新实验药物合成实验报告.pdf

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1、 新实验药物合成实验报告 The following text is amended on 12 November 2020.实验一 TLC 铺板、干燥、活化、色谱用硅胶柱的填装 1硅胶薄层色谱板的制备、干燥和活化 薄层色谱中的吸附剂是铺在玻璃、塑料或金属片或薄板上的较薄的、均匀的一层细粉状物质，因支持剂的种类、制备方法和选用溶剂的不同，可按吸附、分配或二者结合的方式达到分离化合物的目的。可以通过比较斑点的Rf值，或将未知样品与对照品在同一板上展开至同样高度，对样品进行初步的鉴定。还可通过比较可见斑点的大小进行半定量的判断。还可以通过光密度测量法实现定量测定。TLC 中涂布的物质与柱色谱用的吸

2、附剂非常相似，如硅胶、氧化铝、聚酰胺等，只是它们的颗粒更细一些，一般直径为 540m。有些还含有石膏、淀粉等粘合剂以增强涂层与薄板的粘合力。有时里面还含有荧光指示剂(如硅酸锌等)，在 254 或 365nm 的紫外光下能显示荧光，可借此对分离的斑点进行检测。到目前为止，硅胶是最常用的薄层色谱吸附剂。在涂布吸附剂时，用于排列和放置薄板的排列盘和具有平整表面的薄板是必需的。而涂布器也很常用，当它从玻璃板上移过时，会在板的表面均匀铺上所需厚度的吸附剂涂层。（1）实验目的 掌握硅胶薄层色谱板的制备方法。（2）仪器和试剂 玻璃板(510cm 或 1020cm，洁净且干燥)；薄层色谱用硅胶 G；羧甲基纤维

3、素钠水溶液；（3）实验步骤 把玻璃板在排列盘中依次相邻放好，置涂布器于其中一端。在具塞锥形瓶中把一份硅胶 G 和 23 份 CMC-Na 溶液混合，并用力振摇 30秒。把混好的糊倒入涂布器中，均匀地移动涂布器至排列盘的另一端后，移开涂布器。铺好的板静置 5 分钟，然后把它们面朝上移至一个水平的平面上，阴干。把阴干后的板在 105的烘箱中烘 30 分钟。待板凉至室温后，置干燥器中保存。2色谱用硅胶柱的填装 液相柱色谱可以是液-固色谱或液一液色谱。如果固定相是吸附剂，也称为液相吸附色谱.若为离子交换物质，就称为离子交换色谱；若为非离子的聚合物，如聚苯乙烯或 hadex,则称为凝胶渗透色谱、凝胶过滤

4、色谱或分子排阻色谱。在柱中或纸上的液一液分配色谱可以进一步分为正相分配色谱(极性固定液)和反相分配色谱(固定相非极性)。对于液相吸附色谱来说，固定相是填入柱中的表面活性固体(如氧化铝、硅胶和活性炭等),流动相由一种或几种有机溶剂混合组成。混合物中的不同组分由于与固定相吸附程度的不同而得以分离。被弱吸附的物质移动得快而被强吸附的物质移动受到阻滞。与吸附力相关的分子间作用因表面吸附剂、被吸附物质和溶剂的性质(极性)不同可有多种形式。硅胶和氧化铝是目前为止最常用的液相吸附色谱的吸附剂。吸附剂的吸附能力用活度来衡量。活度可分为五级(表 1)，广泛认为其与吸附剂、被吸附物质和能产生这种吸附的位置的个数有

5、关。一级活度是最高的，对硅胶来说可以在不超过 300的温度下加热数小时达到。向其中加入适量的水可以进一步降低其活度到二级.可以用特定染料的色谱行为来判断吸附剂的活度等级。表 1 硅胶的活度与含水量之间的关系 硅胶的含水量(重量百分比)0 5 15 25 38 活度(依次降低)I V 吸附柱包谱中常用的填充方法有湿法填充和干法填充。（1）实验目的 了解测定硅胶的活度及硅胶减活的方法；掌握硅胶色谱柱的填充方法。（2）仪器和试剂 色谱用玻璃柱 2 3x 105mm 玻璃管 层析用硅胶%005对二甲基偶氮苯 苯（3）实验步骤 测定硅胶的活度：取一个 3mm5mm 玻璃管，用棉花封住一端，从另一端向内加

6、入待测活度的硅胶，同时轻敲玻璃管，使管内充满吸附剂。配制%005对二甲基偶氮苯的苯溶液。将上述溶液滴于棉花上，置玻璃管于一小试管中，用苯展开。当溶剂到达管的顶端时取出玻璃管，观察色带位置并计算染料的 Rf值。根据表 2 计算硅胶的活度。表 2 硅胶活度的测定 染料的比移值 硅胶的含水量(重量百分比)0 12 15 活度 I 硅胶的减活：用上法测定所用硅胶的活度。根据硅胶的重和要达到的活度计算减活所需加入水的体积。把水加入到盛有硅胶的三角烧瓶中，密封，不时用力振摇。l 小时后测定减活后的硅胶的活度。色谱用硅胶柱的填装：将一小团玻璃丝或脱脂棉放于柱底部使形成一个较松的垫层。一边轻敲柱子的外侧，一边

7、将硅胶慢慢倒入柱子中。打开活塞，让一种非极性的烃类溶剂流过柱体，直至整个柱床全部润湿。关闭活塞备用。（4）思考题 为何在铺板之前，色谱用的玻璃板要完全洗净并干燥 为何铺好的 TLC 板用前要在烘箱中干燥 实验过程中总是尽量避免使流动相液面低于色谱柱中吸附剂的上端，为什么 实验二 烟酸的制备 1.实验目的 掌握烟酸的制备反应原理及制备的操作方法 2.实验原理 3-甲基嘧啶在水溶液中，甲基可被高锰酸钾氧化形成烟酸钾盐，在酸化制成烟酸。NCH3NCOOKNCOOHKMnO4HCl 3.主要仪器和试药（1）主要仪器 仪器 规格或型号 数量 电热套 500ml 1 只 搅拌机 1 台 三颈瓶 500ml

8、/24mm*3 1 只 球形冷凝管 290mm/24mm*2 1 支 蒸馏弯管 24mm*2 1 只 真空接受管 24mm*2 1 只 圆底瓶 250ml/24 1 只 吸滤瓶 250ml 1 只 布氏漏斗 40mm 1 只 烧杯 500ml 1 只 （2）试药 试药 规格 摩尔数（mol）用量 3-甲基嘧啶 CP 5g 高锰酸钾 CP 21g 浓盐酸 CP 适量 活性炭 CP 适量（粗品重量的1%）4.操作步骤（1）烟酸的制备 在附有电热套、搅拌机、球形冷凝管、温度计的三颈瓶中，加入3-甲基嘧啶 5g，蒸馏水 200ml，电热套加热至 85，分次加入高锰酸钾 21g，控制反应温度在 8590

9、，加毕，继续搅拌反应 60min。停止反应，改成常压蒸馏装置，蒸出水及未反应的 3-甲基嘧啶，至馏出液达不显浑浊时，停止蒸馏，趁热过滤，用 12ml 沸水分三次洗涤滤饼（二氧化锰），弃去滤饼，合并滤液与洗液，得烟酸钾水溶液。将烟酸钾水溶液移至 500ml 烧杯中，以浓盐酸酸化至 pH34，放冷，过滤，抽干，得粗品。（2）精制 将粗品移至 250ml 圆底瓶中，加粗品 5 倍量的蒸馏水，水浴加热，轻轻振摇使溶解。稍冷，加活性炭少许，加热至沸，脱色 510min，稍冷，趁热过滤，滤液放冷，慢慢析出结晶，过滤，滤饼以少量冷水洗涤，抽干，干燥，得纯品，mp，234238。5注释（1）氧化反应若完全，二

10、氧化锰沉淀滤去后，反应液不再显紫红色。如果显紫红色，可加少量乙醇，温热片刻，紫色消失后，重新过滤。（2）精制中加活性炭的量可以由粗品颜色深浅来定，若颜色较深可多加一些。6复习思考（1）氧化后若反应完全，反应液呈什么颜色（2）为什么加乙醇可以除去剩余的高锰酸钾 实验三 美沙拉秦的合成 1.实验目的（1）通过美沙拉秦的合成，了解美沙拉秦药物合成的全部过程。（2）学习硝化反应和还原反应的原理及基本操作。2.实验原理 美沙拉秦（mesalazine）是原瑞士 pharmacia AB 公司开发的抗结肠炎药。化学名是 5-氨基-2-羟基苯甲酸（5-amino-2-hydroxybenzoic acid）

11、。美沙拉秦是一种灰白色结晶或者结晶状粉末。微溶于冷水，乙醇。.280（dec.）。美沙拉秦为抗慢性结肠炎药水杨酸偶氮磺胺吡啶 SASP（salicylazosulfapyridine）的活性成分，疗效与 SASP 相同，适应于因副作用和变态反应而不能使用 SASP 的患者，广泛用于治疗溃疡性结肠炎。化学结构式：COOHOHH2N 以水杨酸为原料的合成路线如下：COOHOHHNO3COOHOHO2NFe/HClCOOHOHH2N 3.药品与仪器：水杨酸，硝酸，浓盐酸，铁粉，氢氧化钠，保险粉，40%的硫酸，活性炭，氨水，冰，pH 试纸，定性中速滤纸，双颈烧瓶，球型冷凝器，滴液漏斗，集热式磁力加热搅

12、拌器，800ml 烧杯，玻璃棒，抽滤瓶，布氏漏斗。4.实验操作（1）5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成 在装有球型冷凝器的 250ml 双颈烧瓶中，加入水杨酸 69g（），水 70ml，搅拌升温至 70，用滴液漏斗加入 70%的硝酸（）,滴加完毕，在 70继续搅拌 1h。反应完毕，搅拌下，将反映混和物倒入 700ml 冰水中，搅拌 1h，抽滤。残渣用 60ml 水分成三次洗涤，得 5-硝基-2-羟基-苯甲酸粗产品。将上述所得到的粗产品用 650ml 的水加热重结晶，冷却得到淡黄色晶体，抽滤、干燥、称重并计算产率并测定熔点。（纯品 mp227230）（2）美沙拉秦的合成 合成：在装有冷凝器的 500

13、ml 双颈烧瓶中，加入 250ml 水，升温至 70后，加入 17ml 的浓盐酸，14g（）的铁粉，加热回流后，交替加入铁粉 38g（）和 41g（）的 5-硝基-2-羟基-苯甲酸，加毕，继续回流搅拌 1h。反应完毕，冷却后，搅拌下用 40%的氢氧化钠溶液调至碱性，抽滤，残渣用水洗，合并滤液和洗液，向其中加入保险粉 5.6g，搅拌反应 20min 后，抽滤，滤液在搅拌下用 40%的硫酸溶液调至 pH=23，析出灰色固体，过滤，干燥得 5-氨基-2-羟基-苯甲酸粗产品，称重，计算产率。精制：向上述所得到的粗产品中加入 410ml 的水，的浓盐酸和 1g 的活性炭，加热回流数分钟后趁热过滤，冷却，

14、滤液用 15%氨水调 pH23，析出灰白色的固体，冷却过滤，水洗，干燥后得到美沙拉秦精品。计算产率并测定熔点（纯品。280，dec.）。5.结构指认（1）红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。（2）核磁共振光谱法。6.思考题（1）硝化反应时，为何要慢慢滴加，而不能一次性加入 （2）铁粉还原过程中，交替加入铁粉的目的是什么（3）铁酸还原反应的机理是什么 实验四 苯佐卡因（Benzocaine）的制备 1.实验目的（1）通过苯佐卡因的合成，学习酯化、还原等反应。（2）掌握利用酸碱性、有机溶剂重结晶等精致固体物质的方法。2.实验原理 苯佐卡因（Benzocaine）化学名为对氨基苯甲酸乙酯（Eth

15、yl T-aminobenzoate），化学结构式为：COOC2H5H2N 本品作为局麻药，用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。苯佐卡因的国内合成路线有两条：第一条以对硝基苯甲酸为原料，经酯化、还原制得；第二条是对硝基苯甲酸先还原，再酯化得目的物，见下图。本实验以第一条路线合成苯佐卡因。COOC2H5NH2NO2COOHNO2COOC2H5NH2COOHCH3OHNaS,HClFe,NH4ClC2H5OHH2SO4 3.实验方法（1）对硝基苯甲酸乙酯的合成 1.原料与试剂 对硝基苯甲酸 10.2g 乙酸 23ml 浓硫酸 1.5g 2.实验步骤 在搅拌冷却下，将硫酸慢慢滴加到乙醇中（附注 a），升温

16、，加对硝基苯甲酸，加完后，加热回流 5h(附注 b)。反应液回收 1/2 量乙醇后，倒入冰水中，析出晶体，冷却至 3-5，抽滤。滤饼加 5 倍量水搅匀，用碳酸钠水溶液（附注 c）中和至 -，搅拌，复测 PH 应为-，抽滤，的对硝基苯甲酸乙酯。熔点为 56-58。3.附注 a.加浓硫酸一定要缓慢，以防乙醇被碳化；b.在回流过程中，反应液逐渐澄明，澄明后要继续回流一段时间，使反应趋于完全；c.、Na2CO3 溶液的浓度为 40%。（2）苯佐卡因的合成 1.原料与试剂（附注 a）对硝基苯甲酸乙酯（自制）铁粉%氯化铵溶液 CHCl3 5%盐酸 2.实验步骤 将氯化铵溶液升温至 95，搅拌下加入铁粉，保

17、持 95-98，活化20min(附注 b)后，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯，反应。反应毕，升温至 50，用碳酸钠溶液调节至 PH 7-8，加入 3/4 量氯仿搅匀。抽滤，滤饼用 1/4 量氯仿洗涤，洗涤液合并，静置分层，氯仿层用 5%盐酸萃取 4 次。静置分层。分取水层，加入固体碳酸钠中和至（附注 C），析出结晶。抽滤，水洗，得苯佐卡因粗品。粗品用乙醇加热溶解，加活性炭脱色（附注 d），抽滤，滤液冷却，加 3倍量蒸馏水冷至室温，析出结晶。抽滤，水洗，干燥，得苯佐卡因精品，熔点为 88-91。3.附注 a.对硝基苯甲酸乙酯为上步“（1）”中自制的，其他原料用量根据制得的对硝基苯甲酸乙酯量来决定，参考

18、配料比（质量数）：对硝基苯甲酸乙酯：铁粉：%氯化铵溶液：氯仿：5%盐酸=1：20；b.铁粉一定要活化，否则，还原效果不佳；c.用固体碳酸钠中和时，应慢慢加入碳酸钠，以防生成大量泡沫而溢出；d.脱色-重结晶原料参考配比（质量数）：粗品：乙醇：活性炭=1：2：。4.复习思考(1)酯化反应为可逆反应，为打破平衡使反应向生成物方向移动，你认为可来取那些措施(2)苯佐卡因制备中可能带进哪些杂质，如何除去 实验五 巴比妥的合成 1.实验目的（1）通过巴比妥的合成了解丙二酰脲缩环合成的一般方法。（2）掌握无水操作技术。2.实验原理 巴比妥类药物（barbiturates）为丙二酰脲的衍生物，由丙二酸二乙酯同

19、尿素缩合而成，为长时间作用的催眠药，主要用于神经过度兴奋，狂躁或忧虑引起的失眠。巴比妥化学名为 5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：ONHOC2H5C2H5NHO 巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。-192。难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、三氯甲烷及丙酮。合成路线如下：+C2H5BrC2H5ONaOOC2H5C2H5H2NCONH2C2H5ONaOOC2H5C2H5NHNHONaHClONHOC2H5C2H5NHOOOOOOO 3.药品与仪器 无水乙醇、金属钠、邻苯二甲酸二乙酯、氯化钙、硫酸铜，丙二酸二乙酯，氢氧化钠，溴乙烷，乙醚，无水硫酸钠，尿素，稀盐酸，活性炭，定性中速滤

20、纸，圆底烧瓶，三颈烧瓶，球形冷凝器，滴液漏斗，烧杯，玻璃棒，干燥管，抽滤瓶，布氏漏斗，分液漏斗，沙浴，锥形瓶，空气冷凝管。4.实验操作（1）二乙基丙二酸二乙酯的合成 在装有搅拌器，滴液漏斗及球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管）的250ml 三颈烧瓶中，加入制备的绝对无水乙醇 75ml，分次加入金属钠 6g，待反应缓慢时，开始搅拌，用油浴加热（油浴温度不超过90），金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯 18ml，10-15min 内加完，然后回流 15min，当油浴温度降到 50以下时，慢慢滴加溴乙烷 20ml，约 15min 加完，然后继续回流。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去乙醇（但不要蒸干）

21、，放冷，药渣用40-45ml 水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层以乙醚提取3 次（每次用乙醚20ml），合并酯与醚提取液，再用 20ml 水洗涤依次，醚液倾入 125ml 锥形瓶内，加无水硫酸钠 5g，放置。将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液用装有空气冷凝管的蒸馏装置于沙浴上蒸馏，收集218-222馏分（用预先称量的 50ml 锥形瓶接受），称重，计算收率，密封贮存。（2）巴比妥的合成 在装有搅拌，球形冷凝器（顶端附有氯化钙的干燥管），及温度计的250ml，三颈烧瓶中加入绝对无水乙醇 50ml，分次加入金属钠 2.6g，待反应缓慢时，开始搅拌，金属钠消失

22、后，加入二乙基丙二酸二乙酯10g，尿素 4.4g，加完后，随即使反应器内温度升至 80-82.停止搅拌，保温反应 80min（反应正常时，停止搅拌 5-10min 后，料液中有小气泡逸出，并逐渐呈微沸状态，有时较激烈）。反应毕，将回流装置改为蒸馏装置。在搅拌下慢慢蒸去乙醇，至常压不易蒸出时，再减压蒸馏尽。残渣用 80ml 水溶解，倾入盛有 18ml 稀盐酸（V盐酸：V水=1：1）的 250ml 烧杯中，调 pH3-4 之间，析出结晶，抽滤，得粗品。粗品称重，置于 150ml 锥形瓶中，用水（16ml/g）加热使溶，加入活性炭少许，脱色 15min 趁热抽滤，滤液冷至室温，析出白色结晶，抽滤，水

23、洗，烘干，测熔点，计算收率。5.结构指认（1）标准物 TLC 对照法。（2）红外吸收光谱法。（3）核磁共振光谱法。6.注意事项（1）绝对无水乙醇的制备：在装有球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管）的250ml 圆底烧瓶中加入无水乙醇 180ml，金属钠 2g，加几粒沸石，加热回流30min，加入邻苯二甲酸二乙酯 6ml，再回流 10min，将回流装置改为蒸馏装置，蒸去前馏分，用干燥圆底烧瓶作为接收器，蒸馏至几乎无液滴流出为止。量其体积，计算回收率，密封贮存。检验乙醇是否有水分，常用的方法：取一支干燥试管，加入制得的绝对无水乙醇 1ml，随即加入少量无水硫酸铜粉末。如乙醇中含水分，则无水硫酸铜变为蓝

24、色硫酸铜。（2）制备绝对无水乙醇所用的无水乙醇，水分不能超过%，否则反应相当困难。（3）本试验中所用仪器均需彻底干燥，由于无水乙醇有很强的吸水性，故操作及存放时，必须防止分水侵入。（4）取用金属钠需用镊子，先用滤纸吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化层，再切成小条。切下来的钠屑应放回原瓶中，切勿与滤纸一起投入废物缸内，并严禁金属钠与水接触，以免引起引起燃烧爆炸事故。（5）加入邻苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氢氧化钠进行如下反应：COOC2H5COOC2H5+2 NaOHCOONaCOONa+2C2H5OH 因此避免了乙醇和氢氧化钠生成的乙醇钠再和水作用，这样制得的乙醇可达到极高的纯度。（6）溴

25、乙烷的用量，也要随室温而变，当室温 30左右时，应加 28ml 溴乙烷，滴加溴乙烷的时间应适当延长，若室温在 30以下，可按本实验投料。（7）等到反应器内的温度降到 50以下，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的挥发及生成乙醚的副反应。C2H5ONa+C2H5BrC2H5OC2H5+NaBr（8）沙浴传热慢，因此沙要铺得薄，也可用减压蒸馏的方法。（9）尿素需在 60干燥 4h。（10）蒸乙醇不宜快，至少要用 80min，反应才能顺利进行。7.复习思考（1）制备无水试剂时应注意什么问题为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接收器支管上要装置氯化钙干燥管（2）固体产物常用何种方法精制，液体产物又如何精

26、制（3）本实验用水洗涤提取液的目的是什么 实验六 亚胺-154 的合成 一、目的要求 掌握缩合、环合反应基本的操作和反应原理。二、实验原理 亚胺-154 为抗肿瘤药物，对胃癌、肺癌等有一定的缓解作用，对肝癌、网状细胞肉瘤也有缓解作用，也用于银屑病的治疗。亚胺-154 化学名为 1，2-双（3，5-二氧哌-1 嗪）乙烷，化学结构式为：NHNOONHNOOCH2CH2 亚胺-154 为白色针状结晶。难溶于水及乙醇，碱中不稳定，292（分解）。合成路线如下：ClCH2COOHNaOHClCH2COONaH2NCH2CH2NH2NaOH+NaOOC CH2NaOOC CH2CH2COONaCH2COO

27、NaN CH2CH2NN CH2CH2NCH2COOHCH2COOHHOOC CH2HOOC CH2H+HCONH2NHNOONHNOOCH2CH2 三、实验方法（一）乙二胺四乙酸的制备 在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的 250 mL 三颈瓶中，投入氯乙酸 22.5 g，加 45 mL 水溶解。另将氢氧化钠 22 g 溶于 60 mL 水中，再加入乙二胺盐酸盐 6.6 g，混匀后，置于滴液漏斗中，在搅拌下滴加到氯乙酸溶液中（约 12 min）。加料完毕后，温度上升至 102106，pH 约为 9。将滴液漏斗换成冷凝器，搅拌保温 2 h。于前半小时内，分次测定反应液的 pH 值。当 pH 低于

28、9时，补加少量 30%氢氧化钠，使 pH 维持 9 左右。2 h 后，加入活性碳脱色，抽滤。滤液用盐酸酸化至 pH 1，放置，析出结晶，抽滤，结晶用水洗涤至氯离子呈阴性反应。干燥，得乙二胺四乙酸。熔点 210（分解）。（二）乙二胺四乙酰亚胺的制备 将乙二胺四乙酸 14.6 g，甲酰胺 26 g 置于装有搅拌器、温度计和直型冷凝器（除水用）的三颈瓶中。加热至 140左右，保温反应 90 min，再升温至1601，保温反应 4 h。反应过程中逸出的气体的 pH 由 3 逐渐上升，当升至89 时，即为反应终点，趁热将反应液倒入冷水中，析出结晶，抽滤。结晶分别用水、乙醇洗涤，烘干，得乙二胺四乙酰亚胺白

29、色结晶。300（分解）。（三）结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2.核磁共振光谱法。思考题：1.在乙二胺和氯乙酸钠缩合反应中，为何 pH 控制在 9 左右。2.在乙二胺四乙酸与甲酰胺环合反应中，最初逸出的气体为何 pH 约为3，而当结束时 pH 变为 89 实验七 磺胺的制备 磺胺（对氨基苯磺酰胺）为淡黄色或淡棕色结晶颗粒或粉末，分子式C6H8O2N2S，分子量：，熔点166.5，密度(20)，无臭，味初苦，而后微甜，遇光色渐变深。本品在沸水、稀盐酸、氢氧化钠溶液中易溶，在冷水、乙醇中微溶，在乙醚、氯仿、苯中不溶。本品是磺胺类药物的主要中间体，可以用于合成磺胺类药物，如磺胺

30、脒、磺胺甲氧嗪、磺胺甲基嘧啶等。也用来制取结晶磺胺，供外用消炎。1目的要求（1）掌握苯胺乙酰化反应、由乙酰苯胺经氯磺化，氨解和水解等多步反应制备磺胺药物的原理、方法和意义。（2）掌握酰氯的氨解和乙酰氨基衍生物的水解。（3）掌握分馏柱的分馏原理及使用方法。（4）掌握气体捕集器的使用。（5）巩固固体有机物的回流、脱色、重结晶提纯、减压抽滤和热过滤等基本实验操作。2基本原理（1）乙酰苯胺可通过苯胺与冰醋酸、醋酸酐或乙酰氯等乙酰化试剂作用制得。本实验用冰醋酸作乙酰化试剂，价格便宜，操作简便。NH2+CH3COOHNHCOCH3+H2O（2）乙酰苯胺经过氯磺化、氨解与水解等反应转变为对氨基苯磺酰胺（磺胺

31、）。C6H5NHCOCH3 +2HOSO2ClP-CH3CONHC6H4SO2Cl +H2SO4 +HClP-CH3CONHC6H4SO2Cl +NH3P-CH3CONHC6H4SO2NH2+HClP-CH3CONHC6H4SO2NH2+H2OH+P-H2NC6H4SO2NH2 +CH3COOH 3仪器设备与药品 50mL 圆底烧瓶、短刺形分馏柱（带支管）、封闭电炉或电热套、温度计（0-300）、石棉网、玻璃棒、500mL 烧杯、布氏漏斗、抽滤瓶；100mL 锥形瓶（干燥）、25mL 量筒、250mL 烧杯、100mL 圆底烧瓶、10mL 量筒。广泛 pH 试纸，三角漏斗，黄色橡皮管，滤纸，橡

32、皮手套。苯胺、冰醋酸、锌粉、活性炭、氯磺酸、浓氨水、浓 HCl、沸石、固体碳酸钠、氢氧化钠。4实验操作（1）乙酰苯胺的制备 主要原料规格及用量配比 名 称 分子量 性状 折光率 比重 熔点 沸点 用量 摩尔数 摩尔比 苯胺 liq 6 184 10mL(10.2g)1 冰醋酸 liq 15mL(15.7g，)实验装置（见下）实验操作 10mL(10.2g，新蒸馏过的苯胺和15mL(15.7g，冰醋酸和少许锌粉置于50mL圆底烧瓶中，装上一短的刺形分馏柱，其上端安装温度计，支管可以通过支管接受瓶相连，接受瓶外部用冷水浴冷却。石棉网上小火缓缓加热至微沸并保持约 15 分钟，然后逐渐升高温度至回流，

33、保持温度计读数于105约，反应生成的水及少量醋酸被蒸出。当温度下降时，表明反应完成，停止加热。趁热，在不断搅拌下用倾泻法将反应液以细流倒入盛有200mL 冷水的烧杯中，粗乙酰苯胺呈细粒状析出，抽滤，用1020mL冷水洗涤。粗品放入200mL 热水中，加热至沸，若溶液中有未溶的油珠，则补加热水至油珠完全溶解。冷却片刻后加入0.5g 活性炭，煮沸35 分钟脱色。趁热抽滤（或热过滤），乙酰苯胺呈无色片状晶体析出。充分冷却后抽滤，晶体晾干后红外灯下烘干。称重，计算产率。（产量约 68g，自己妥善保存，留作合成磺胺的原料）。测熔点：纯乙酰苯胺为无色片状晶体，.114.3。注释 a.久置的苯胺色深有杂质，

34、会影响乙酰苯胺质量，最好用新蒸的苯胺。b.加入锌粉的目的是防止苯胺在反应过程中被氧化，生成有色杂质。.c.苯胺有毒，醋酸有刺激性，不要接触皮肤，及时盖紧试剂瓶。d.反应回流时，必须强热，蒸气高度应超过 2/3 冷凝管的高度，若加热强度不够时，则可能产生苯胺乙酸盐，而难以产生乙酰苯胺。e.收集的液体总体积约。f.本实验用水作为溶剂重结晶，若天气冷，且保温措施不到位，则相当一部分产品损失在滤纸上，水的用量过量 10mL（即比饱和量多 1520%）左右更利于减少损失。g.在溶解过程中会出现油状物，此油状物不是杂质。乙酰苯胺的熔点为114，但当乙酰苯胺用水重结晶时，往往于 83就熔化成液体，这时在水层

35、有溶解的乙酰苯胺，在熔化的乙酰苯胺层中含有水，故油状物为未溶于水而已熔化的乙酰苯胺，所以应继续加入溶剂，直至完全溶解。h.加入活性炭时，一定要将溶液冷却至沸点以下，以免产生暴沸而溢出烧杯造成损失。i.趁热过滤时，热溶液入扇形滤纸速度要快，并且基本充满。活性炭理论用量为产品重的 15%。（2）对氨基苯磺酰胺的制备 主要原料规格及用量配比 名 称 分子量 性状 比重 熔点 沸点 用量 摩尔数 摩尔比 乙酰苯胺 Sol 305 7.5g 氯磺酸 liq -80 6064/24mm Hg 15mL （26.4g）浓氨水 liq 26mL 操作 a.乙酰氨基苯磺酰氯的制备 干燥的 100mL 锥形瓶中加

36、入7.5g 干燥的乙酰苯胺，石棉网上小火加热熔化。水浴中充分冷却后，冷却使熔化物凝结成块。一次加入15mL 氯磺酸（通风橱中），立即装好反应装置。待固体全部溶解后，温水浴中加热10 分钟至不再有 HCl 产生为止。冰水冷却，通风橱中，强烈搅拌下以细流慢慢倒入盛有120g碎冰的大烧杯中。少量冷水洗涤反应瓶，洗涤液也倒入烧杯中。搅拌，并尽量将大固体粉碎。抽滤得白色固体，少量冷水洗涤，所得乙酰氨基苯磺酰氯粗产品直接立即用于下步制备。b.对乙酰氨基苯磺酰胺的制备 上述粗产物放入烧杯，搅拌下慢慢加入 26mL 浓氨水，继续搅拌 15min，然后加入 20mL水，石棉网上小火加热 10 分钟以除去多余的氨

37、。冷却，抽滤，冷水洗涤，得粗产品，直接用于下步水解。c.对氨基苯磺酰胺（磺胺）的制备 100mL 圆底烧瓶中加入上述粗品和 5mL 浓 HCl，投入沸石，石棉网上小火回流，至全部产品溶解后冷却至室温，得一几乎澄清的溶液。（若有固体析出，应继续加热使反应完全。若溶液呈现黄色并有极少量固体存在时，需加入少量活性炭，煮沸 10 分钟，过滤）。转移到大烧杯中，搅拌下加固体碳酸钠（约 6g）中和至 PH=78，冷却，抽滤，洗涤。粗品用水重结晶（每克产物约需 12mL 水），产量约 45g。纯对氨基苯磺酰胺为白色叶片状晶体，熔点：165166。注释 a.氯磺酸对皮肤和衣服腐蚀性强，暴露在空气中会冒出大量氯

38、化氢气体，遇水会发生猛烈的放热反应，甚至爆炸，因此取用时要小心。所有仪器必须干燥，含有氯磺酸的废液不能倒入废液缸。使用前应纯化，蒸馏收集 148-150馏分。b.乙酰苯胺与氯磺酸反应十分剧烈，凝结成块状后反应较缓和。若反应仍然十分剧烈，应该适当冷却。c.瓶壁上若有少量水气凝结，应用干净滤纸吸去。d.磺化过程中放出大量氯化氢气体。装置应该严密，导气管末端应该与吸收器内水面接近。但不能插入水中，否则可能倒吸引发严重事故。e.加入速度必须慢，并充分搅拌，以免局部过热而使得对乙酰氨基苯磺酰氯水解。这是实验成功的关键。f.尽量洗去固体夹杂和吸附的盐酸，否者产物在酸性介质中放置过久，会立即水解。因此洗涤后

39、应该尽量压干，并在 12 小时内将其转化为磺胺。g.对乙酰氨基苯磺酰氯粗品久置容易分解，甚至干燥后也不可避免。若要得到纯品，可将粗品溶解于温热氯仿，然后迅速转移到事先温热好的分液漏斗中，分出氯仿层，冰浴冷却，抽滤，干燥即可得到结晶。纯品熔点为 149。h.这一步产品可不必分出，若要得到产品，可在冰浴中冷却，抽滤，冰水洗涤，干燥即可得到结晶。粗品用水重结晶，纯品熔点为 219-220。i.对乙酰氨基苯磺酰胺在稀酸中水解为磺胺，后者又与过量的盐酸形成可溶性的盐酸盐，所以水解完成后，反应液冷却时应无晶体析出。由于水解前后溶液中氨的含量不同，加 5mL 浓 HCl 有时不够，因此，在回流至固体完全消失

40、前，应检测溶液 PH 值，若酸性不够，应该补加盐酸继续回流一段时间。j.加固体碳酸钠中和滤液中的盐酸后，有二氧化碳伴生，故应控制加入速度并不断搅拌使其逸出。对氨基苯磺酰胺是两性化合物，在过量的碱中容易变成为盐类而溶解。故中和操作必须仔细，以免降低产量。4.思考题（1）为什么苯胺要先乙酰化在氯磺化直接氯磺化行吗（2）如何理解对氨基苯磺酰胺是两性化合物，试用反应式表示它与稀酸和稀碱的作用。实验八 磺胺醋酰钠的合成(Synthesis Sulfacetamide Sodium)磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。化学名为 N-(4 一氨基苯基)-磺酰基-乙酰胺钠-水合物，N-(4-Amin

41、ophenyl)-sulfonylacetamide sodium salf monohydrate 化学结构式：本品为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。一、目的要求 1.通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制 pH、温度等反应条件纯化产品的方法。2.加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。二、实验原理 1.乙酰化反应（磺胺醋酰的制备）NH2SOONNaCOCH3 H2OH+pH=4-5NH2SOONNaCOCH3 NH2SOONH2+(CH3CO)2ONaOHpH=12-13NH2SOONHCOCH3 2.成盐反应（磺胺醋酰钠的制备）三、实验方法 (一)磺胺醋酰（SA）的制备

42、1.主要原料规格及用量配比 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 磺胺 CP 17.2g 1 醋酐 CP 氢氧化钠溶液 22ml 氢氧化钠溶液%2.操作 在装有搅拌子及温度计的 100mL 三颈瓶中，加入磺胺 17.2g，氢氧化钠 22mL，开动搅拌，并加热至 50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐 mL，氢氧化钠 mL(首先，加入醋酐 mL，氢氧化钠 mL；随后，每次问隔 5min，将剩余的氢氧化钠和醋酐分 5 次交替加入，每次各 2ml,因为放热，加醋酐时用滴加法，2mlNaOH 可一次加入)1。加料期间反应温度维持在 5055；加料完毕继续保持此温度反成 30min。反应完毕，停止搅拌，将

43、反应液倾人 250mL 烧杯中，加水 20mL 稀释，于冷水浴中用 36盐酸凋至 pH7，放置 30min，并不时搅拌析出固体，抽滤除去固体。滤液用36盐酸调至 pH45，2抽滤，得白色粉末。用 3 倍量(3mLg)10盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，放置30min 尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳NH2SOONNaCOCH3 H2ONH2SOONHCOCH3 NaOHpH=7-8室温脱色 10min，抽滤。滤液用氢氧化钠调至 pH5，析出磺胺醋酰，抽滤，干燥，测熔点184)。若产品不合格，可用热水(1:15)重结晶。(二)磺胺醋酰钠的制备 1.主要原料规格及用量配

44、比 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 磺胺醋酰 自制 上步得量 氢氧化钠溶液 适量 2.操作 将磺胺醋酰置于 50mL 烧杯中，加 35 滴蒸馏水，于水浴上加热至90滴加氢氧化钠3至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤(用丙酮转移)，压干，干燥，计算收率。注释 1.在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH 值(PH 1213)。2.按实验步骤严格控制每步反应的PH 值，以利于除去杂质。3.将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制NaOH 溶液的用量。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若 NaOH 的量多，则损失很大。必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出。四、预习 1.预习磺胺类药物的结构特点及理化性质。2.在反应中，控制 pH 值的目的是什麽试写出在不同pH 值时分离产物的流程图。五、思考题 1.酰化液处理的过程中，pH 7 时析出的固体是什么 pH 5 时析出的固体是什么 10盐酸中的不溶物是什么 为什么 2.反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么