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1、第 1 页 质量保证部工艺验证指南 1 目的 用于证明生产一个产品所需的人员、材料、机器、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合可以生产出符合质量要求的成品，为产品质量提供可靠的保证。2 范围 2.1 新工艺：所有新工艺必须经过验证方可交付常规生产。2.2 现行工艺：除有特殊原因说明需要进展正式验证外，一般可通过对历史资料的回忆总结来实现。3 职责 R&D：确定新产品的验证工艺包括清洁验证工艺条件、标准、限度及检验方法，起草新工艺的验证方案，指导验证。生产技术管理部：负责验证方案的制定、实施，同时培训、考核人员，起草相关规程，收集验证资料，会签验证报告，同时负责供给符合标准的物料。质量保证部
2、：制订验证方案、参与起草验证方案，制定取样方案，参与验证的实施与部门之间的协调，进展环境监测与取样，对供给商确实认、整理验证报告、验证结果评价以及验证文件的存档保管。质量控制室：负责提供检验、环境检测报告等。4 定义 无 5 平安考前须知 无 第 2 页 6 规程 6.1 验证程序：验证要求：.1 生产工艺验证应在完成厂房与设施、设备的验证与质量控制以及计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件进展验证。.2 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑到可能遇到的条件，可以采用最差状况的条件或挑战性试验。.3 工艺验证至少应连续进展三次以证明其可靠性与重现性
3、。最差条件：指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。挑战性试验：指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验。6.1.3 验证方案内容：凡能对产品质量产生差异与影响的关键生产工艺都应进展验证。内容包括验证目的、范围、方法、最差状况与可承受标准，同时，应制订常规生产所需的全部标准操作程序SOP，至少应有这些程序的草案。.1 片剂工艺条件验证例如 验证工艺 验证工程 评估工程 粉碎 速度，型号，筛目，条件 堆密度，时间，休止角 预混合 转速，混合时间 水分，含量 制粒 搅拌条件及时间，枯燥温度及时间，粘合剂浓度及用量 水分，筛目分析，堆密度 总混 时间及不同取样点
4、 含量均匀度，水分，粒度分布，第 3 页 堆密度，色泽均匀度 压片 转速，压力，压片时间，每 15min取样一次共 5h 外观，片重差异，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度 包衣 锅速，温度，喷射速率，喷雾粒度、直径，包衣液浓度及用量，手工加料量加料间隔 片面，片重差异，溶出度 铝塑包装 转速，时间，温度，湿度，热合温度 外观，装量差异，含量，溶出度或崩解时限.2 颗粒剂工艺条件验证例如 验证工艺 验证工程 评估工程 粉碎 速度，型号，筛目，条件 堆密度，时间，休止角 预混合 转速，混合时间 水分，含量 制粒 搅拌条件及时间，枯燥温度及时间，粘合剂浓度及用量 水分，筛目分析，堆密度 总混 时间及
5、不同取样点 含量均匀度，水分，粒度分布，堆密度，色泽均匀度 颗粒包装 速度，压力，热合温度，温度，湿度，每 15min 取样一次共 5h 外观，装量，装量差异，含量，溶化性 .3 胶囊剂工艺条件验证例如 验证工艺 验证工程 评估工程 粉碎 速度，型号，筛目，条件 堆密度，时间，休止角 第 4 页 预混合 转速，混合时间 水分，含量 制粒 搅拌条件及时间，枯燥温度及时间，粘合剂浓度及用量 水分，筛目分析，堆密度 总混 时间及不同取样点 含量均匀度，水分，粒度分布，堆密度，色泽均匀度 胶囊填充 速度，每 15min 取样一次共 5h 外观，装量，装量差异，溶出度，含量 铝塑包装 转速，时间，温度，
6、湿度，热合温度 外观，装量差异，含量，溶出度或崩解时限.4 冻干粉针剂工艺条件验证例如 验证工艺 验证工程 评估工程 洗瓶 洗瓶水的澄明度 压缩空气微粒、润滑油 隧道烘箱 西林瓶 微粒检查符合注射用水要求 微粒数、微生物符合 100 级干净级别要求，压力，无油性，按设备验证要求 澄明度、微粒、无菌检查染菌率0.1 配液及 过滤 药液 过滤器 灭菌过滤前药液不能灭菌产品 管道清洗液 澄明度，PH 值，含量浸出性无异物浸出 起泡点试验孔径、完整性，微生物挑战实验 带菌量根据产品自定，细菌内毒素 0.251EU/mi 第 5 页 澄明度 灌装 灌装半成品 无菌灌装培养基灌装实验 不同灌装速度下的装量
7、，澄明度、半压塞质量 污染率0.1 冻干 冻干后制品 产品外观、理化指标及稳定性到达标准 轧盖 轧盖后西林瓶 轧盖质量外观、铝盖松紧度、西林瓶密封性 灭菌 湿热灭菌柜 湿热灭菌挑战性试验 干热灭菌 干热灭菌挑战性试验 热分布试验最冷点与平均温度差，无菌保证值大于 6 生物指示剂试验 热分布试验最冷点与平均温度差15,无菌保证值大于 6 灭菌灭热原要求细菌内毒素下降3个对数单位.4 原料工艺条件验证例如 验证工艺 验证工程 评估工程 提取 投料量，溶剂浓度，参加量，时间，温度，搅拌速度 药液数量与性状，提取物浓度 过滤 常压、加压、减压 过滤时间、压力或真空度 药液数量、澄清度、性状 离心 转速
8、、进料量、离心时间 第 6 页 浓缩 真空浓缩 真空度、蒸汽压力、温度、进料速度、时间 浓度、数量、PH 值、性状 重结晶 转溶溶剂浓度、用量，静置时间、温度 药液含量 枯燥 烘箱 温度、时间、装量、循环热风的尘埃粒子 性状、水分、定量 履带式 温度、时间、传运速度、进料速度 喷雾枯燥 进出口温度、喷液速度，雾化温度、压力 冷冻枯燥 温度、真空度、时间 灭菌 蒸汽灭菌 灭菌温度、时间、蒸汽压力、装量、枯燥温度、时间 性状、水分、微生物数、定性、定量 干热灭菌 灭菌温度、时间、装量、循环热风的干净度 微波灭菌 装量、时间、微波输出功率 实施：由验证小组按验证方案实施，包括以下内容：所有的检测仪器应当校验；所有的验证试验中获得的原始数据都应当记录；验证方案中原那么性的修订，应由验证领导批准；验证报告：包括验证方案，试验中获得的数据与观察到的结果、有关检查检验报告以及有关工艺有效性的结论，结果分析、评价与验证保证期，验证结论审核批准 6.2 再验证：以下情况，一般需要进展再验证。第 7 页 药品监视管理部门要求；产品配方、生产步骤或批量有改变；工艺设备有较大的变更；采用了新的设备或设备大修；质量控制方法较大的变更；中间控制及质量控制的结果说明有必要；再验证的范围取决于变更的性质及意义。只有在特殊的情况下，才必须进展系统性的验证，通常对某一步工艺作一些特殊的试验。