大容量注射剂生产工艺流程图.pdf

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1、1/15文档可自由编辑 题目:大容量注射剂生产工艺规程通则 编号:PP-ZJ-dz*-*起草人:部门审核:QA 审核：批准人:发布日期:日 期:日 期:日 期：日 期:生效日期:分发部门：生产技术部、制剂车间、质量部 取代：目 录 1 大容量注射剂生产区概况 2 需要验证的关键工序及工艺验证 3 工艺流程的实施 4 操作过程及工艺条件 5 技术安全、工艺卫生及劳动保护 6 物料平衡及技经指标 7 设备一览表 8 岗位定员 9 附件（含设备操作、清洁规程）10变更记录 2/15文档可自由编辑 1 大容量注射剂生产区概况 本生产区面积 904，其中 1 万级净化区域 167，10 万级净化区域 1

2、74。大容量注射剂车间采用 10 万级和 1 万级（局部百级）空气净化洁净级别，10 万级区域设置缓冲、更衣、洗涤、洁具、称量、配碳、浓配、洗瓶等，1 万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀配、化验、灌装、加塞、轧盖、洗涤、存放、洁具等功能间，所有隔断采用无粉尘产生的静电喷涂彩钢板，结合处采用圆角处理，不易产生积灰；人员经过三次更衣和二次更鞋后进入洁净区操作，物料进入洁净区均采用传递窗或气闸进行传递，人流、物流的进入相对分开，保证了洁净区空气洁净度要求；生产设备均采用优质不锈钢材料制造，采用洗瓶、灌装、压塞、轧盖联动线生产，其中洗瓶出口、灌装、加塞采用百级层流保护，灭菌器采用水浴式灭菌器。11 大容量

3、注射剂生产工艺流程图（见后页）12 大容量注射剂生产区工艺布局布置图（见后页）13 大容量注射剂生产区工艺设备布置图（见后页）14 大容量注射剂生产区送回风口平面布置图（见后页）2 需要验证的关键工序及工艺验证 项目名称 验证编号 纯化水系统验证 VP-ZJ-gy003 注射用水系统验证 VP-ZJ-gy004 氮气系统验证方案及报告 VP-ZJ-gy005 制剂车间（液体）压缩空气系统验证 VP-ZJ-gy006 大容量注射剂车间空气净化系统验证 VP-ZJ-dz001 大容量注射剂联动机验证 VP-ZJ-dz002 全自动胶塞清洗机验证 VP-ZJ-dz003 大容量注射剂配料罐及管路系统

4、验证 VP-ZJ-dz004 大容量注射剂过滤系统验证 VP-ZJ-dz005 PSMD2000 水浴式灭菌器验证 VP-ZJ-dz006 3/15文档可自由编辑 大容量注射剂生产工艺验证 VP-ZJ-dz007 大容量注射剂在线清洗验证方案 VP-ZJ-dz008 以上项目按验证文件规定，均已在规定周期内进行相关的验证，验证方案及报告见相应文件。4/15文档可自由编辑 大容量注射剂生产工艺流程图 注射用水 纯化水 原辅料 浓配 多效蒸馏 二级反渗透 全项检验合格 检验合格 过滤 稀配 粗滤 精滤 灌装*压塞*轧盖 输液瓶 理瓶 瓶外清洗 超声波洗瓶 丁基 胶塞 自动清洗机 饮用水 过滤 灯检

5、 铝盖 灭菌 贴签 标签 装箱 纸箱 入库待验 成品出厂 过滤 10000级区域 100000 级区域*局部 100 级 5/15文档可自由编辑 3工艺流程的实施 31 批生产指令的签发 311 批生产指令由车间技术负责人根据生产计划表起草，并依据产品工艺规程于生产前一个工作日制定。312 批生产指令应经 QA 质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。32 生产批记录的发放 321 除配制工序和包装工序外，工序相应的生产批记录于生产当日由车间工艺质监员发放给各工序负责人，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。322 配制工序和包装工序的生产批记录于生产前一天由车间工艺质监员随同

6、批生产指令或批包装指令一同发放，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。323 所有生产工序必须按批生产（包装）指令执行。33 工艺用水的管理使用 331 纯化水、注射用水系统由工程设备科管理，制水工序制备而得。332 按照 SMP-ZL-qa024，纯化水每周生产第一个工作日由QA 质监员取样送 QC 检验，注射用水在生产期间每天下午三点由 QA质监员取样送 QC 检验，QC 检验合格后出具报告单由 QA 质监员交至车间工艺质监员。333 车间配料岗位投料前，确认所用注射用水经检验符合规定，记录使用注射用水的批号检验报告单附批生产记录中。334 车间在没有收到工艺用水检验报告单的情

7、况下，不得进行生产操作。34 各工序取（留）样一览 工 序 取样数 取样人 参照文件 接收部门 配 制 200ml QA 质监员 中间体检验 QC 灭 菌 12 支/柜 无菌检查 包 装 45 瓶（盒）检验、留样 QC、QA 35 批包装指令的签发 6/15文档可自由编辑 351 车间技术负责人在灭菌工序完成后对半成品数量、质量等方面进行审核并对照生产工艺检查已完成的工作是否按工艺执行。352 车间技术负责人计算理论成品率和预计成品率后根据SMP-JS-016 判定生产是否异常，如有异常按 SMP-JS-012 调查分析原因。353 批审查通过后车间技术负责人依据产品工艺规程于包装前一个工作日

8、签发批包装指令。批包装指令应经 QA 质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。36 批生产记录在交由车间工艺质监员汇总后，车间技术负责人审核并签名，要求在包装完成的两个工作日内送质监科。4操作过程及工艺条件 41 工艺用水 411 操作过程 4111 原水为符合国家饮用水的标准自来水。4112 纯化水由原水经机械过滤活性炭过滤精滤（保安）一级反渗透二级反渗透脱气塔进入贮罐紫外灯灭菌膜过滤各使用点。4113 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。412 工艺条件 4121 原水应符合国家饮用水标准。4122 原水的预处理的进水流量应8.6m3h。4123 纯化水的电导率应2uscm，离

9、子检查符合 中国药典 2000 版二部“纯化水”的标准。注射用水的电导率2uscm，离子检查符合 中国药典 2000 版二部“注射用水”的标准。42 配制工序 421 操作过程 4211 按批生产指令，开领料单由车间主任签字后，凭领料单领取原辅料。7/15文档可自由编辑 4212 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程及数量核对，并分别称（量）取所需原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。4213 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应在原始记录上签名。4 2 14 过滤前及本批生产结束，滤芯均需要做气泡点测试，应符合 SOP-ZJ-dz022

10、规定。4215 配料过程中，凡接触药液的配制容器、管道、用具等均需做特别处理。4216 称量时使用经计量检定合格，标有在有效期内的合格证的衡器，每次使用前应检查核对。422 工艺条件 4221 配制用注射用水应符合 中国药典 2000 年版二部“注射用水标准”。4222 其余工艺条件按“工艺规程各论”执行。4223 药液从稀配到灌装结束应不超过 4 小时（特殊品种另定）。43 理瓶外洗工序 431 操作过程 按批生产指令领取输液瓶并除去外包装，在理瓶间经理瓶转盘送入外洗机，瓶身外表面清洗干净后进入洁净区，具体操作见SOP-ZJ-dz002。432 工艺条件 4321 外洗机采用纯化水进行清洗，

11、毛刷无断裂、脱毛。44 洗瓶工序 441 操作过程 输送带将外洗好的输液瓶送至超声波洗瓶机内进行清洗，具体操作见 SOP-ZJ-dz006。442 工艺条件 4421 纯化水应符合 中国药典 2000 年版二部标准 8/15文档可自由编辑 注射用水应符合 中国药典 2000 年版二部标准 4422 超声波槽水温应控制在 4050；检查超声波强度2kw2 组（折合电流约 9A/组），大于额定电流的 80%属正常，在线操作须每小时记录一次。4423 注射用水压力 0.150.20Mpa，流量 4m3/h。喷射管路压力，表压为 0.100.15Mpa。4424 超声波洗瓶出口处取洁净输液瓶用过滤注射

12、用水荡洗后进行不溶性微粒监测，要求 10m 以上的微粒不得过 20 粒/ml，25m 以上的微粒不得过 2 粒/ml。45 胶塞清洗工序 451 操作过程 将已脱包的胶塞通过全自动胶塞清洗机吸料装置送入清洗机内腔，设定清程序后开始清洗、硅化、灭菌及干燥。出料在百级层流罩下进行。452 工艺条件 4521 注射用水应符合 中国药典 2000 年版二部标准。终端使用 0.22m 的聚醚砜滤芯过滤。4522 对硅化前最后冲洗水和清洁胶塞分别进行不溶性微粒监测，要求 10m 以上的微粒不得过 20 粒/ml，25m 以上的微粒不得过 2 粒/ml。46 灌装、压塞工序 461 操作过程 4611 将已

13、处理的灌装机、阀门等安装好，用 0.22 m 滤芯过滤的新鲜注射用水清洗，调试灌装机，并校正装量，并抽干注射用水。4612 接通药液管道，将开始打出的适量药液回入配制，重新过滤，并检查澄明度合格后，开始灌装；灌装时每半小时抽检装量一次，灌装容量可通过灌装机上的药液调节阀进行流量调节达到要求装量，并填写在原始记录上。4613 将清洁无菌的胶塞倒入理塞斗，开振荡器调节旋钮9/15文档可自由编辑 使胶塞充满送塞轨道。462 工艺条件 4621 量筒检测装量，100ml 产品理论装量为 102.0ml，在线控制在 100.0103.0ml。4622 灌装压塞间内的风速，换气次数，尘埃粒子，菌落数，温度

14、湿度按百级层流洁净环境监控制度执行。4623 从传送带上取已轧盖产品，进行澄明度检查（20 瓶/次）和不容性微粒（1 瓶/次）监测，要求 10m 以上的微粒不得过20 粒/ml，25m 以上的微粒不得过 2 粒/ml。4624 已灌装的半成品，应在 6 小时内灭菌。47 轧盖工序 471 操作过程 筛选好盖子装入理盖斗内。检查瓶口瓶盖高度与轧盖位置。开理盖振荡器调节旋钮至所需要的量充满送盖轨道。运行中应时刻注意绞龙与拨轮及轧头轧刀运转情况。每半小时抽查一次轧盖是否完好。472 工艺条件 每半小时检查轧盖质量，用三指拧法检查轧盖严密性，不能有歪盖、松盖及皱纹。48 灭菌工序 481 操作过程 4

15、811 按批生产记录，设定好温度、时间等数据。4812 将轧盖后的输液产品根据产品流转卡，核对品名、规格、批号、数量正确后，送入灭菌柜中进行灭菌，具体操作见SOP-ZJ-dz034。4813 同一批号需要多个灭菌柜次灭菌时，需由车间技术负责人编制亚批号，灭菌负责人填写产品流转卡对灭菌产品和未灭菌产品以及不同亚批号产品加以区分，并严格控制操作间的人员进入。482 工艺条件 4821 按产品“工艺规程各论”执行。49 灯检 10/15文档可自由编辑 491 操作过程 产品由卸瓶机输送至工作台面，并由转盘将产品送上输送带，上灯检台灯检。按卫生部澄明度检查细则和判断标准进行灯检，并灯检合格产品由输送带

16、送到下道工序。不同亚批号要分别灯检，不得混淆。具体操作见 SOP-ZJ-dz036。492 工艺条件 4921 按产品“工艺规程各论”执行。410 贴签、装箱工序 4101 操作过程 41011 由灯检输送带输出的成品进入到贴签工段。并由质监员检查该产品名称、规格以及批号有效期的瓶贴，放置其设备上。再由气缸用正负压缩空气将瓶贴贴在输液瓶上。41012 根据批包装指令领取包装材料，由质监员核对装箱单、拼箱单等内容。在无误的情况下进行封箱入库。41013 不同亚批号要分别贴签和包装，拼箱要有拼箱单。4102 工艺条件 41021 按产品“工艺规程各论”执行。5技术安全、工艺卫生及劳动保护 51 技

17、术安全 511 操作人员操作时应按规定穿戴好劳保用品，并严格按设备操作规程进行操作，做到人离、关机、关水、关电。512 灌装应严格控制氮气的压力，操作完及时关闭氮气开关及一切电源开关。513 包装材料严格防火措施。514 相关岗位应防酸、碱等化学试剂损伤。52 工艺卫生 521 洗瓶、浓配、稀配、灌装压塞区域的风速、换气次数、尘埃粒子、菌落数、温湿度按“洁净环境监控制度”执行。522 各工序执行厂房、设备的清洁规程和清场管理制度。11/15文档可自由编辑 523 操作人员按规定穿戴好工作衣、帽，一万级、局部百级区域需戴好口罩。53 劳动保护 531 产生粉尘的房间（如称量间）在操作过程中，应开

18、启除尘罩。532 使用注射用水、烘箱时要注意安全，以防烫伤。533 除国家有关劳保规定外，本生产线无特殊劳保要求。6物料平衡及技经指标 参 数 单位 技经指标 a 计划配制量 b 上批回收药液量 c 理论装量 d 输液瓶实耗数 e 理瓶破损瓶数 f 灭菌半成品数 g 灭菌取样数 h 灯检剔除品数 i 成品入库数 j 留样量 k 本批剩余药液 ml ml ml 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 ml 1 灌轧半成品收率=cf/（a+b-k）100%2 灯检合格率=（i+j）/（h+i+j）100%3 输液瓶利用率=（i+h）/（d+e）100%4 总平衡率=（g+h+i+j）c+k/（a+b）100%

19、5 成品率=ic/（a+b-k）100%7设备一览表 序号 设备名称 规格型号 生产能力 数量 生产厂家 1 纯化水制备系二级 RO 6.0 吨/h 1 太仓华辰净化设备有限公12/15文档可自由编辑 统 司 2 多效蒸馏水机 NLD2000-5 2.0 吨/h 1 淄博华周制药设备有限公司 3 搪玻璃浓配料系统 500L 1 苏州法德尔搪瓷玻璃设备有限公司 4 不锈钢稀配料系统 2000L 1 常熟市科慧生物制药设备厂 5 搪玻璃稀配料系统 2000L 1 苏州法德尔搪瓷玻璃设备有限公司 6 大输液联动机组 BSY50/100-120A 20-120 瓶/min 1 湖南千山制药机械股份有限

20、公司 7 自动上瓶机 SP30/100 60-120 瓶/min 1 湖南千山制药机械股份有限公司 8 水浴式灭菌器 PSMD2000 6500 瓶(100ml)2 山东新华医疗器械股份有限公司 9 自动卸瓶机 XP30/100 60-120 瓶/min 1 湖南千山制药机械股份有限公司 10 全自动胶塞清洗机 JQT-150 1 万只/3212 1 连云港千樱医疗设备有限公司 11 直线式贴标签机 TNZ120 9000 瓶/h 1 湖南千山制药机械股份有限公司 12 热风循环烘箱 RXH-7-C-f 2 江阴干燥设备有限公司 8岗位定员 岗位 管理 工艺员 理瓶 洗瓶 灌装 压塞 总计 人

21、数 1 1 1 1 2 1 32 岗位 配料 轧盖 灭菌 卸瓶 灯检 贴签 装箱 人数 3 1 2 1 6 2 10 9附件 91 附件目录 13/15文档可自由编辑 文 件 名 称 文件编号 理瓶工序岗位操作规程 SOP-ZJ-dz002 理瓶外洗工序清洁规程 SOP-ZJ-dz003 胶塞清洗岗位操作规程 SOP-ZJ-dz004 胶塞清洗工序清洁规程 SOP-ZJ-dz005 洗瓶工序岗位操作规程 SOP-ZJ-dz006 洗瓶工序清洁规程 SOP-ZJ-dz007 配制工序岗位操作规程 SOP-ZJ-dz008 配制工序清洁规程 SOP-ZJ-dz009 灌装工序岗位操作规程 SOP-

22、ZJ-dz027 压塞岗位操作规程 SOP-ZJ-dz029 灌装（压塞）工序清洁规程 SOP-ZJ-dz030 轧盖岗位操作规程 SOP-ZJ-dz031 轧盖工序清洁规程 SOP-ZJ-dz032 上瓶(卸瓶)操作规程 SOP-ZJ-dz033 灭菌工序岗位操作规程 SOP-ZJ-dz034 灭菌工序清洁规程 SOP-ZJ-dz035 灯检工序岗位操作规程 SOP-ZJ-dz036 灯检工序清洁规程 SOP-ZJ-dz037 贴签岗位操作规程 SOP-ZJ-dz038 包装管理规程 SOP-ZJ-dz040 包装工序清洁规程 SOP-ZJ-dz041 14/15文档可自由编辑 10变更记录 名 称：规 格：编号：变 更 内 容 变更的依据 变更实施时间 变更批准人 备注 15/15文档可自由编辑 （学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）