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1、 整理为 word 格式 8.生产和过程控制 本章将探讨以下问题：如何确定收率？如何处理偏差？如何满足生产时限的要求？在过程控制中应该注意些什么问题?当中间体或原料药物混批的时候需要注意什么问题?有哪些不同种类的污染?生产（Production）过程是药品制造（Manufacture）全过程中决定药品质量的最关键和 最复杂的环节之一。药品生产过程实际上包含两种同时发生的过程，既是是物料的生产过程，又是文件记录的传递过程。以典型合成药为例，备料（原材料领料，发料，物料暂存），投 料，化学反应，提取（分离），纯化（结晶，干燥），过程控制，包装，待验直至检验合格 后入库，清场。是物料投入，目标产物的
2、生成以及后续处理的过程；文件记录传递过程是指 由生产部门发出生产指令，确定批号和签发发放批生产记录（由质量管理部门或者授权生产 部门来进行），并在生产过程中由操作人员完成各种批生产记录，批包装记录以及其他辅助 记录（设备使用记录，清洁记录等），中间体检验人员完成检验记录，原料药检验人员完成 成品检验记录。该记录经部门负责人或者授权人员审核并归档。质量管理人员对这些记录审 核，作为批放行的一部分。本章节将重点对药品生产质量管理规范2010 修订版中生产 和过程控制部分的要点进行解析，并从人员，设备，物料，操作，环境和记录等方面进行描 述，提供实施指导。8.1 生产操作 药品生产质量管理规范201
3、0 修订版：第九章 生产管理 第一节 原则 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有 相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。第一百八十五条 应建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应能确保同一批次 产品质量和特性的均一性。第一百八十六条 应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一 的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作 开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。第一百八十七条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差 整理
4、为 word 格式 异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。第一百八十八条，第一百八十九条和一百九十条在8.3 章节中讨论。8.生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 174 第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必 要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经企业相关部门批 准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：待验、合 格、不合格或已清洁等）。第一百九十三条 应检查产品从一个区
5、域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连 接正确无误。第一百九十五条 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应按偏差处理操作规程执行。第一百九十六条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。第三节 生产操作 第一百九十九条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件 或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中 间产品正确且符合要求。附录2：原料药 第三十一条 生产操作 1原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目
6、的相适应 的精度。2如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内 容：(1)物料的名称或代码；(2)接收批号或流水号；(3)分装容器中物料的重量或数量；(4)必要时，标明复验或重新评估日期。3关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用物 料正确无误。4应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实 验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相 关批次产品质量的影响或潜在影响。5需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。原料药GMP 实施指南 8.生
7、产和过程控制 175【背景介绍】原料药生产企业，在生产操作中涉及物料的准备，称量，分装，投料，中间控制，物料 整理为 word 格式 平衡（收率核算），偏差处理，关键操作的复核，状态标识控制等环节，这些都是生产控制 的一部分。【技术要求】生产过程中的关键操作需要第二人复核或类似的控制手段。所有的生产偏差需要报告和处理，包括关键工艺步骤收率的偏差，生产偏差的处理详细 流程参照质量体系GMP 实施指南。【实施指导】典型生产操作流程如下：图8-1 典型生产操作流程 下面将重点讨论生产过程的单元操作，投料（含称量和量取），分装，物料暂存，关键 操作和复核，收率，生产偏差，过程状态标识。8.生产和过程控
8、制 原料药GMP 实施指南 176 A.投料 投料，是物料开始进入到生产的过程，投错料，投料量不对会造成较大的经济损失和质 量风险。物料（固体和液体）的称量或量取应按照操作规程，确保准确投料，并避免交叉污 染。投料过程中需要注意的事项包括但不限于如下事项：指定受控的区域，用于物料的称量或者量取 应记录该区域的使用和清洁情况，有相对应的清洁规程。使用日志通常包括区域名 称，使用日期/时间，称量或者量取的物料的名称，批号，区域的抽风/排风装置的 运行情况（若适用），使用人，复核人。清洁日志通常包括清洁日期/时间，清洁过 程（清洁剂名称，用量，浓度，清洁步骤等)，清洁结论，清洁人，复核人以及清 洁有
9、效期等。使用日志和清洁日志推荐放在同一张表中。有程序确保用于不同工序的物料不会被同时发运或者投料。在暴露的条件下投料，应使用排风系统来控制粉尘或者溶剂的挥发。典型图例如下：图8-2 排风系统示意图 称量或量取装置的量程和精度应合适，确保称量操作的准确性。液体可使用流量计、固体可使用传送带称重进料器，以便于进料或监控连续的生产 过程。关键的称量和量取装置应当适当地校准，并且能够追溯到经过认证的上级标准器。校准应该有记录并且定期进行，根据风险的原则制定合适的校准频率。操作人员应该对天平等称量设备进行日常校准，以确保其能正常准确地使用。日常 校准的记录通常包括校准日期/时间，标准砝码编号，标称重量，
10、实际结果，允许 的范围，校准结论，校准人和复核人。对于某些中间体，将会是湿品或溶液的形式，直接参与下一步反应，每批的重量/体积 都会不同。这种情况下，不容易在批生产指令中规定其他反应物料具体的重量或者体积，可 采用检测中间体的含量，折纯的方式来计算其他物料的使用量，也可以根据上一步反应物料 的投料来计算，投料数量的计算方式应有中小试的数据做支持并具有足够的科学性。投料前的最后检查中，保证物料正确无误，批号与批生产指令一致，这其中也可以包括 对于关键的数量和体积的核实。这些检查应在每一批的操作指导中明确的规定。整理为 word 格式 原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 177 B.物料的
11、分装 物料分装用容器应与物料具有良好的兼容性，不分解或者释放出干扰物质，需要有材质 证明来评估对物料的影响，尤其是用于溶剂分装的容器。这里列举一些适用于固体分装的内 包容器：塑料袋 或者带有硬质衬里的塑料袋 或者大宗固体物料使用的装料斗 用来分装液体物料（比如溶剂）的容器通常有：不锈钢桶，塑料桶，铁桶 高位槽，储罐，计量罐 对于大宗固体原料，比如发酵罐投料用的粮食类物料，通常采用装料斗投料或者人工投 料的方式（比如50Kg 包装），若采取人工投料的方式来进行，称量一般通过多次完成，应 记录每次的称量并累积计算到所要求的重量，应保证投料口的清洁，以及采取适当的措施比 如吸风罩或者防尘罩进行粉尘的
12、控制。对于大宗液体投料，通常采用直接溶剂储罐抽取或者 使用中转桶，可以通过计量泵、流量计、计量罐等实现加量的控制。若多用途的容器盛装分装的物料时（例如，装料斗，中转桶）应当被清晰地识别。此类 设备应当根据规程进行清洗。C.物料暂存 从仓库领到车间的物料，包括投料剩余物料，在车间物料暂存区存放。该区域的物料管 理，包括帐物卡，存储条件，有效期和虫害控制等应同公司仓库一样，遵从相同的GMP 规 范要求。D.关键操作和复核 关键操作是指对质量有较大影响，实施后就无法返回的操作。公司应当以关键工艺参数 为基础，来确定需要复核的关键操作。复核可以通过不同的方式来实现，不一定非要第二人 现场复核。关键的称
13、量，量取或分装操作，这些过程应经第二人现场复核或遵照类似的控制手段。如果没有类似控制手段，需要第二人现场复核，而不单单是事后针对记录复核。非关键的称 量或量取不需要被复核。第二人复核的典型图例如下：8.生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 178 图8-3 典型的第二人复核图示 原料药生产过程中，很多时候是在控制面板上进行处理或是控制的（比如发酵自控系 统）。操作者坐在控制间按着按钮来向反应罐中添加物料，可以想象，如果操作者必须跑到 反应罐边去确认物料是否真的加到反应罐中去了，是多么的不方便。所以在这里提到类似控 制。类似的控制可能是通过打印出来的记录来显示，例如加了多少量的物料。在原料药生
14、产 整理为 word 格式 中，很多工艺是在密闭的系统中进行，很多时候很难有第二个人去复核一个特殊的操作，然 后在批记录上签名。这也是本版GMP 规范允许有类似方法控制的一个原因，Q7 指南中有 类似的说法。对于第二人复核替代的问题，可以参考FDA 有关CFR211 修改时的解释来获 得更多的解释，解释中明确说明只有替代用的自动化设备满足 211.68 中的要求，方可用 来替代第二人审核。企业应决定除了称量和配料以外的哪些操作是关键的，这些操作应被复核或者采取等效 的控制手段。如：关键物料的投料 关键参数比如温度，压力，时间的控制 多晶型原料药的结晶点控制 关键中间体的检验 E.预期收率和实际
15、收率 收率上的变化可能表示工艺没有按照预期进行。所以，对规定的工艺步骤的收率波动 的调查不仅是控制生产的波动，而且要提高工艺的重现性，保证产品质量的一致性。预期收率的来源包括产品开发数据，工艺验证结果，产品年度回顾数据等。预期收率并 不是一成不变的，应通过每年产品年度回顾对预期收率进行评估。改变预期收率范围，需要 通过内部的变更控制程序来实现。干燥品的预期收率的计算要容易一些，但如果是湿品或液体，通常的做法是在检测并确 定产品含量后再计算收率。在一些情况下，由于一定数量的产品残留在封闭的设备里，如过滤器或干燥设备中，会 造成批与批之间的收率发生变化，比如在阶段性生产（campaign）的第一批
16、产品生产和最后 一批产品生产的时候，可能会由于物料滞留，收率较低。在这种情况下，收率的制定应把第 原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 179 一批和最后一批单独评价，对于中间批次，监控收率的趋势，采用某一范围内的多批的平均 值可能会更合适。值得强调的是，公司应评估收率的预期和变动性，并决定预期收率是多少以及对质量潜 在的影响。另外，对关键工艺步骤的确定，可以保证对于收率的调查能集中在那些可能影响 产品质量的步骤上。F.生产偏差的记录和调查 本指南要求在生产记录中应记录所有偏离规定的工艺步骤的偏差。可在生产记录中设计 偏差记录的附页纸，便于记录意外事项或偏离标准的偏差。负责审阅记录的人（
17、生产部门）来决定哪些偏差是关键的并需要进行调查，质量部门应 该审核这些偏差记录并保证关键的偏差得到调查。关键偏差是指相对于之前规定的关键参数的变化或对于标准操作的重大偏离，这些偏差 整理为 word 格式 可能会影响中间体或原料药的质量。关键偏差一定要进行调查并确定整改措施。当偏差反复出现时，应该考虑再验证设备、再培训操作人员、重新定义工艺参数或采取 其他适当的行动。这种审核可以作为产品质量回顾的一部分。值得注意的是，反复出现的 偏差有很大一部分的原因是管理人员和/或质量部门未尽职责，比如没有关注培训效果，没 有在文件/记录审核中发现，没有在日常现场巡视中发现，复核人未起到复核的职责等。此 问
18、题往往被企业主动或被动的忽视，在偏差的评估以及采取纠正和预防措施时应考虑此类的 因素。偏差的例子有：投错原料，投料不准确 温度，压力，真空参数超出规定的限度 未遵守操作规程正确操作 工艺设备或公用设施故障 设备未经校准或者校准过期 生产记录不完整，未记录一些关键参数，比如升温和降温过程中的转折点 对规定的生产指导临时变更 没有达到中控指标 临时通知使用替代设备 原料药和中间体受到外来污染 其它非计划事件 G.过程状态标识 对工艺中的设备，物料的正确标识，可以防止差错和混淆。确定设备的过程状态是为了 有助于操作人员和管理者能够正确地控制操作过程，并避免设备的错用。以下几点应该很好 地控制：批号和
19、进行中的操作状态 8.生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 180 设备的清洁状态 状态标识卡：设备维护中、超期或超出校准期限 对于需要返工或重新加工的物料可以使用相应的有颜色和编码的标签标识。质量部门应 该明确规定哪些物料可以重处理或重加工，并确保有对应的经批准的规程。需要返工或重新加工的物料可以通过隔离、电脑控制、专门的标签、封存设备或其他适 当的手段控制。关于物料返工和重新加工物料的进一步讨论参见14 拒收和物料再利用。【实例分析】案例一 企业在批生产记录中存在的常见问题有如下几点：批生产记录的特定步骤缺少操作人员的签名，操作时间以及第二人复核。批生产记录中在一些操作阶段缺少实际收率和
20、理论收率。主批生产记录没有被合适的部门批准，没有包含完整的生产和控制步骤。批生产记录中没有包括操作指导，此外，生产记录是由生产部门签发的，签发前，质量部门未检查其准确性和完整性。以上几点是审计中常见缺陷项。应通过修订主空白记录，确保记录格式覆盖每步操作，整理为 word 格式 对于关键步骤，加入理论收率值和实际收率填写处，对于关键操作，需要设计第二人复核签 名栏，该空白应经QA 批准。空白批记录的发放应受控，由QA 或者QA 授权生产部门发放。在实际操作过程中，及时记录每一步的操作，对于关键步骤，由第二人复核并签名。对于实 际收率，应同理论收率进行比较。如果超出理论收率范围，应作为偏差处理。案
21、例二 某产品最后一步纯化步骤中，结晶温度被定义为关键工艺参数，在某批次的生产中，结 晶温度偏离既定范围约半个小时，未进行记录和调查，跟生产人员讨论得到的答复是批生产 记录中没有地方可以记录这个偏差。这是非常典型的生产偏差。生产人员要经过偏差处理程序的培训，任何偏差都需要记录 和调查。生产人员应在批生产记录中描述所发生的情况和或采取应急措施（经主管批准），批生产记录应设计有偏差记录页或者用于记录偏差的地方。生产人员应填写偏差报告表，主 管批准采取应急措施，查找影响结晶温度的根本原因，以及评估该温度超偏带来的影响（一 般通过历史性的数据和研发数据），采取纠正预防措施，比如人员培训，维修保温装置，对
22、 结晶体进行额外的测试等。【要点备忘】投料的控制 关键称量，分装操作的控制以及第二人复核。生产偏差的处理。理论收率和实际收率的比较。原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 181 批记录的完整性。物料平衡的检查，包括原料，包装材料，回收物料。8.2 时限 附录2 原料药：第三十一条 生产操作 6.应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH 调节、氢化、干燥 至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定 的。7需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确
23、保其适用性。【背景介绍】时限一般包括两个方面：完成工艺步骤所需要的时间；物料在规定存放条件下的允许的 存放时间。这个时间应该在工艺规程中具体规定。对于新的工艺，如果缺少足够的历史数据 整理为 word 格式 支持，可以建议一个暂时的物料存放时间，随着研究数据的增多，可以延长这个存放期。研 究所使用的方法应能够指示物料的降解或者潜在变化。【技术要求】只有当加工至某一目标值的时候，依赖中间控制的取样和检验来确认反应终点和加工步 骤是否完成的时候，时限控制才不使用，其他情况下，关于时限的偏离都作为偏差来处理。中间体或者过程物料的暂存需要规定合适的存放条件和存放期。【实施指导】时限是反映产品质量的指标
24、之一，关于时限的偏差需要评估。可能存在于生产各步骤 中的时限的偏差如：由于设备的缺陷导致蒸馏或干燥时间的延长并超过了规定时间。外部事件导致的正常生产的中断，比如停电停水。原料或中间体的使用超过了标明的存放时间。应该指定适当的区域来存放用于下一步生产的中间体。存储区域应该能防止外部污染或 物料之间的交叉污染，以及防止高温和潮湿。有效期，贮存期(Holding time)和复验期 定义存在差别。对于原料药和需要销售的中间 体，要求给予有效期，对于内部使用的中间体或者中间产品，使用贮存期的概念。Q7 指南 中对非无菌的原料药一般采用复验期的说法。贮存期一般依据下列确定：8.生产和过程控制 原料药GM
25、P 实施指南 182 文献 生产商提供的信息 根据公司在某一复检产品存储过一段时间后所取得的经验 在规定存放条件下放置的物料的分析检测结果(不需要满足ICH Q1A)要特别注意湿品中间体的存放，要评估降解的可能性。【实例分析】未对中间体，中间溶液建立合适的储存条件和贮存期。这个是企业常见的问题。一般来说，应在研发或者中试阶段建立中间体或者中间溶液的 储存期和储存条件。若缺少这些历史数据，则需要在商业批中，取出少量中间溶液或者中间 体样进行研究，存放一段时间后检测，观察有无质量变化。需要注意的是，如果研究表明中 间溶液或者中间体极易降解，则需要对以前生产的批次进行影响评估，会引入GMP 符合性
26、的风险。所以，为了避免这种情况，需要在早期就进行此类研究，防止实际生产中质量风险 以及GMP 符合性的风险。【要点备忘】中间体或者过程物料存放时间（贮存期）反应超时的处理措施 8.3 工序取样和控制 整理为 word 格式 附录2 原料药：第三十二条 生产过程中的取样和控制 1应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素 来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工序（如 分离和纯化）中间控制可越严格。2中间控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生 产过程进行必要的调整。3应制定操作规程，详细阐述中
27、间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作 来制定取样计划和取样操作规程。4应按操作规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制定操作规程保 证取样后样品密封完好。5中间控制的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通 常不需要进行调查。GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第三节 生产操作 第二百条 应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 183【背景介绍】中间控制也称过程控制，指为了确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或者设备控制视作
28、中间控制的一部分。对于生产过程控制中需要做的一些监测，许多企业认为没有最终放行检验重要，检测结 果不一定要非常准确，这种认识有悖于全面质量保证的理念。由于中间检验结果不准确或者 缺少中间监控造成最终产品不合格的例子比比皆是。及早的通过过程监控发现问题，解决问 题，可以节省资源，避免GMP 风险。【技术要求】GMP 要求随着工艺的进行逐渐增加，过程控制中的控制标准，检验项目和检验频率也 是如此，是基于实验室，中试和验证批的数据来制定，是基于风险的角度来建立。中间控制过程中的取样应遵从原料和原料药的模式来进行。详细可参考7.3 章节 进厂 物料的取样和测试。只有工艺调整过程中的中间控制检验结果超标
29、不需要调查，如结果用于判定中间体是否 放行到下一步操作，应对不合格结果进行调查。【实施指导】A.过程控制（中间控制）为了尽快的得到检验结果，缩短生产等待的时间，许多企业设立隶属于生产部门的中间 体化验室，来进行中间体检验。中间体化验室（IPC）应实施同QC 实验室相同的GMP 规 范要求。常见的中间过程控制情况如pH 控制，反应终点检查，中间体检验，结晶过程检查，还 有干燥过程检查。这些情况下，中控数据往往用来监控过程。控制项目除非与产品质量有直 接关系，才需要设定标准。整理为 word 格式 批准工艺规程时，应包括对关键中控的批准。所有的关键中控，如果偏离之前已设定标 准，应该由质量管理部调
30、查并审核。B.中间体取样 过程样品的检验在某种意义上来讲，比成品检验更重要，因为该检测结果是用来确定下 一步如何处理正在加工的物料。样品的完整性预先决定了检测的完整性。所以，取样过程是 极为重要的一环。过程样品的取样应遵循与成品取样同样的规则。只不过有时候过程样品取 样的复杂程度和困难程度要高。取样需要遵循以下几个原则：由经受取样操作培训的，有资质的人员来完成；取样量要适当，比如指定的关键检测需要OOS 调查，那么样品至少足够用来完成 检验以及可能的调查。取样方法要适当：应该能够证明所取样品在整批中具有代表性。取样程序：应有充分的管理制度来保证取得真正具有代表性的样品。应包括对取样 8.生产和
31、过程控制 原料药GMP 实施指南 184 设备的要求以及清洁等细节，还应确保取样设备不会对物料带来污染。关于取样的进一步细节，请参考第11.2 实验室控制下的取样章节。当某批存在不均一的风险的时候，比如原料药用盘式干燥时，应该考虑使用混和步骤来 改善均一性。需要考虑几种特殊情况下的取样：发酵液取样做无杂菌试验，应使用经验证的方法比如 火焰法，密闭方式取样，蒸汽吹扫法对取样口进行灭菌处理；回收溶剂的取样，应收集最有 代表性部位的样品。常用的取样规则为SQR n+1，但并不是业内唯一可以使用的准则，其他一些方法也是合 适的，比如如用于质量检验的取样规程ISO 2859，就是一个可以替代的方法。应有
32、清洁规程来控制取样工具，在不使用的时候应该存放好以免受污染。在生产过程中取样时应把外部污染的风险降至最低，比如在取最终的原料药时应考虑使 用在线的取样探头，或该区域如有敞口设备，应加盖保护。取样点附近应该被很好地维护，保持无油漆碎屑、锈斑，灰尘或其他可能的污染源。中控样品的取样容器应应保持清洁，如果需要，应有清晰标识标明产品名称或代码、日 期、时间、批号、步骤号，操作者姓名。应明确需要进行OOS 调查的中控检测，这些检测应该是比较关键的，调查是为了发现 根本原因，避免再次发生。【实例分析】某原料药水分结果超标，调查结果找到直接生产偏差-干燥箱真空度有一段时间不 符合要求。在这种情况下，应在偏差
33、发现时就采取应急措施，比如通过延长干燥时间，增加中间控 制（比如水分测定）来防止最终的OOS 结果。而不是在偏差发现时不采取措施，等OOS 结 果确定后再进行返工，浪费大量的时间和资源花在OOS 调查上。而增加的中间控制产生的 结果仅用于调查目的。某产品粗品总杂质达不到接受标准的要求，从粗品到成品只有一步纯化过程和干燥 过程，该纯化过程只能去除特定杂质。整理为 word 格式 对于粗品，属于关键中间体。该不合格需要引发OOS 调查。调查的思路都应分析不合 格的原因，判断来源于实验室差错，取样还是生产。然后进行影响分析，采取纠正和预防措 施，防止再次发生。【要点备忘】中间控制建立的接受标准是否合
34、适，是否能够确保控制工艺 中间体的取样方法 对不符合接受标准的中间体结果应如何调查 原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 185 8.4 中间体或原料药的混合批次 附录2 原料药：第三十四条 原料药或中间产品的混合 1本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工 艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分，不视为混 合。2不得将不合格批次与其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的 每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量
35、标准。3认可的混合操作包括（不限于此）：(1)将数个小批混合以增大批次量；(2)将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。4混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。5混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。6如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合 工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。7如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。8混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来
36、确定。【背景介绍】生产企业为了增加批量，经常会增加混合操作步骤，将会带来一系列的工作，如工艺变 更（通过变更控制程序），混合工艺验证，混合工艺的申报，对混合批稳定性进行研究等。【技术要求】只有合格的单批才能用于混批。混合记录应完整，可追溯。任何混合过程都需要验证，但可根据物料用途选择合适的评估项目。应采用单批差别较 大的项目来评估混合是否均匀。【实施指导】这里所指的混合，对于化学和物理性质方面的规格都适用。旨在表明每一个独立的批次 都应确保符合其化学和物理性质方面的规格。整理为 word 格式 8.生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 186 应该注意，如果下一个工艺步骤是作为工艺流程的一部
37、分，如：重结晶，粉碎或者微粒 化，它们将使产品符合最终的规格，这时就不要在中间体步骤或原料药步骤中加入不必要的 规格限制。需要注意的是，拟混合的单批规定需要单独检验并符合相应的质量标准，这里检验是指 合适的项目，对于一些低风险的，不易变化的项目，比如重金属，灼烧残渣，若工艺有充足 的能力来保证，或者对于有些项目比如干燥失重，其工艺能力以及历史数据表明，实际结果 远低于既定标准，是不需要每批进行检验的。可以采用定期抽检的方式来进行。验证项目通常选择单批结果差异性较大，检验误差小的关键特性，比如残留溶剂，杂质，水分，粒径分布，松密度和堆密度等。有些企业还会选择含量项目。一般来说，含量项目不 是表征
38、混粉是否均匀的指标。比如某原料药含量要求98-102%，而投料用的单批结果都约为 99%，混粉后的波动很可能是检测方法本身带来的，而不是样品未被混匀。另外，混粉验证 时，需要根据不同形状的混粉设备选择多个不同的取样点，取样点应考虑到最坏情况（即最 难混合的部位）。【实例分析】为了满足规格，XX API 的OOS 批与其他批次混合在一起。有4 批的API 与其他 批次混合在一起后销售。该案例是典型的违背GMP 的做法。公司被发现类似问题后，需要采取的措施如下：按照偏差流程进行调查，调查发生的原因（为什么不合格批会参与混批），影响分 析，采取纠正和预防措施。审核混批的管理程序，若必要，需要修订；审
39、核不合格品控制程序，若必要，需要修订；启动召回程序或者退货处理程序，通知客户，主动要求客户将货物退回；（如果客 户已经加工成制剂，已在市场销售，涉及到客户的召回）将退回的货物销毁或者按照返工工艺进行处理；请第三方的审计机构来现场审计，出具独立的质量系统评价报告 某产品发货较急，单批生产结束后，未检验就马上混批，单批和混批同时检验，检 验结果都通过，所以放行。在这种情况下，企业要承担风险，比如任何的单批检验不合格，整个混批都将被认定为 不合格。另外，企业必须要有书面的说明，来论证这种做法的可行性和潜在风险。为了交货 时间，而冒着被审计挑战的风险，以及承担整个混批不合格的风险，是不被推荐的。【要点
40、备忘】混合前是否已完成单批的检验，是否存在不合格批和合格批混合的情况。混合工艺是否经过验证，若不需要验证，是否有足够的理由来书面说明。混合后批次是否进行了稳定性留样，若不需要留样，是否有足够的理由来书面说明。原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 187 整理为 word 格式 8.5 污染控制 附录2 原料药：第三十六条 污染的控制 1如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的 残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。2生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。3原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。GMP 2010 版
41、 正文 第九章 生产管理 第一节 原则 第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没 有发生混淆或交叉污染的可能。第一百八十九条 在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其他污染。第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过 程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空
42、气洁净度级别不同的区域应有压差控制；（四）应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应对与 物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止 因筛网断裂而造成污染的措施；第一百九十四条 每次生产结束后应进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有 关的物料、产品和文件。下次生产
43、开始前，应对前次清场情况进行确认。第一百九十八条 应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、8.生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 188 清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。【背景介绍】生产操作中的可能的污染主要有以下几个途径：人员，设备，环境，物料。污染可以是 交叉污染或灰尘污染或微生物污染，对于许多外来物质的污染，无法通过最终检验来识别，带来巨大的质量风险。生产管理人员要时刻考虑可能的污染和交
44、叉污染的风险，并通过控制 避免之，尤其在最后的生产步骤。整理为 word 格式【技术要求】应从人，设备，环境，物料，生产计划安排，状态标示管理的角度来采取措施，避免污 染和交叉污染。对污染和交叉污染的措施应定期评估。【实施指导】设备和设施（厂房，设备，管道等)的设计和预防性维护非常重要，可以排除隐患，防 止污染或交叉污染的发生。当批与批之间有大量的残留物时，特别是过滤或干燥器的底部，应有研究数据能证明没 有不可接受的杂质的积累或者确定不存在微生物的污染（若适用的话）。这也有助于确定那 些专用设备的清洗的频率。专用设备指的是长期用于生产一种产品。A.交叉污染的风险评估 本着使交叉污染最小化的控制
45、要求，推荐公司对目前的设施和设备进行审核，对离最终 的原料药生产越近的工序，越需要显著加强交叉污染的控制。应该被评估的一些风险如下：多个产品在一个生产区域或车间同时进行的情况下，应当采取严格的规程避免在生产操 作中原料和中间体的误用。通常这些投料区域应是清洁、整齐的。邻近投料区的辅助管线不应有如油漆碎屑、锈斑或滴水等。如果中间体的提取是在开放区域中进行，应当与其他工序的设备保持充足的距离。比如过滤器和干燥器之间。机械件的磨损带来的污染，比如打粉机，金属筛网等。可以通过周期性检查，或者 添置在线的金属探测器来控制。机械密封带来的污染。比如轴承漏油，冷冻盐水渗入等。人员卫生方面的污染。比如人员带入
46、的颗粒，微生物，工衣上的线头 抹布，清洁工具等带来的污染。原料药GMP 实施指南 8.生产和过程控制 189 B.避免污染的一些关键点 关于避免污染，以下几条对原料药的生产商有很大的潜在影响。在原料药生产的最后步骤中，固体和液体物料的投料，应加以控制来避免交叉污染。可以不用打开反应器，避免与环境接触的固体加料系统，比较适合用于原料药的最 后步骤的生产。用于最终原料药产品的隔离区，应考虑使用受控的人员进入通道来与外界隔离。当原料药暴露在外部环境中的时候（如在最终反应混合物中取样，从干燥或过滤器 中卸载物料时），应当建立程序以避免外部污染的风险。除非原料药有微生物检测的要求，用于生产口服的原料药的
47、设备和隔离区没有要求 进行微生物监控。关键的要求是要建立控制和规程来避免原料药在精制以后的任何步骤中的污染。对于如何从设施的角度评价交叉污染的风险，请参考ISPE BPC 指南卷1 第3 章。C.清场和清洁 进行清场的目的是防止发生混淆。所谓清场是将与本批生产无关的物料和文件清理出现 场的活动。可以将清场看作是生产过程中的一道特殊的工序。清场在每道工序的开始和结束。整理为 word 格式 应有专门的操作规程规定清场的每个细节，以及实施清场的人员和复核人员的资格。清场的 每一步作业都必须记录并签名。越是容易发生混淆的工序，清场的要求越严格。执行严格的 清场，可以防止混淆和交叉污染的产生。清洁（清
48、洗）分两种，一种是对于专用设备的清洗，不一定需要批批进行，可根据实验 结果确定合适的清洗频率。另一种是更换生产品种时需要转产清洗。清洗是防止交叉污染的 有效手段。清洁一般指对设备和药品接触表明进行的清洗，一般有拆洗和在线清洗两种手段。无论哪种方式，都需要书面的经过验证的清洗规程（对于专用设备的清洗程序，不强制要求 需要清洗验证），详细规定清洗的方法，清洗液的成分，浓度，温度，清洗时间，流量等参 数。每次清洗都必须有相应的记录和签名，以证明按照预定的方法进行了有关的清洁。【实例分析】在生产某API 时，未对生产设备中观察到的异物展开调查和记录，导致40 批由于 异物污染被召回。采取的措施应为：按
49、照偏差流程进行补充调查，调查发生的原因（异物的来源，必须要 根源调查），影响分析（评估该原因对其他批次的影响），采取纠正和预防措施（CAPA）。调查报告还应解释没有及时展开调查的原因。某API 使用专用设备生产。规程中规定每10 批清洗一次。但缺少研究资料来表明 残留物是否会降解或者产生微生物污染的风险。采取的措施应为：一般按照偏差流程来调查。进行研究实验，来评估残留物带来的降解 或者微生物污染的风险。并根据研究实验的结果来评估对以前放行批次的影响以及清洗周期 制定的合理性。8.生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 190 摘译自2002 年美国FDA、PDA 关于ICH Q7A 讲座答疑
50、1.Q.Do you need a second signature for all weighing operations?问：所有称重操作都需要第二个人签名吗？No.What Q7A says is critical weighing,measuring or subdividing operations should be witnessed or subjected to an equivalent control.The printouts from balances or printouts from mass flow meters or electronic records c