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1、无菌药品要求严格控制潜在的污染，这些污染可能以微粒、微生物或内毒素的形式存在，因此需要使用无菌工艺。无菌工艺的最终目标是去除产品潜在的污染源，所以在生产工艺操作的产品配制、灌封、内包材及容器具的清洗灭菌区域，对工艺操作过程中产品和容器及内包装密封的保护至关重要，这就需要控制人员的活动并建立安全的物流体系。无菌工艺最主要的目标是使洁净/无菌操作和肮脏操作有效隔离。为此，冻干工艺设计时必须对各种操作工艺的具体特征加以考虑并做出恰当的处理。本文力求按质量源于设计（QbD）的理念、使用可验证的冻干制剂无菌制造设计技术，将无菌药品质量风险隐患解决在设计过程中，确保设计出的生产方式能控制潜在风险。1冻干粉
2、针生产线的总体设计要求1.1工艺要求冻干制剂的工艺流程如图1所示。生产工艺过程概述如下：（1）原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。（2）配制液经粗滤去除杂质，而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装，滤液贮存的周边环境为B级。（3）内包材（玻璃瓶）在灌装机内局部A级环境保护下灌装药液和半上胶塞。（4）灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带RABS系统的轨道小车（AGV）自动输送到冻干机干燥箱内，冻干和干燥完毕后全压塞。（5）已干燥完毕并封塞的半成品用AGV输送小车运送到轧盖工序轧盖密封（轧盖工序设置在轧盖的B级区域，在分瓶装置的RABS下与AGV接口对接），通过传送带传输到轧盖机轧
3、盖密封。干燥后的半成品也可由人工出箱，用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为B级的条件下，局部A级环境下进行轧盖。（6）轧盖后的半成品通过气锁室和气帘后，进行检冻干粉针关键工艺及风险控制的设计贺燕娜（浙江震元制药有限公司，浙江 绍兴312000）摘要：基于风险控制，从冻干粉针的可验证设计角度，分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻干制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。关键词：冻干粉针；风险控制；可验证；设计；配制；过滤；器皿；胶塞；半成品图1冻干制剂工艺流程Zongshu综述1漏、灯检、包装。1.2项目设计适用的法规标准按照最新的GMP要求进行设计
4、、制造、运输、包装、安装、运行操作、维护或验证，应同时符合如下的标准和法规：（1）中国新版的 药品生产质量管理规范总则及无菌药品附录；（2）（FDA）21CFR Part 211，成品药的现行生产质量管理规范；（3）（EMEA）欧盟药品法规第4卷，药品生产质量管理规范（GMP）；（4）欧盟GMP 的附录15，验证和确认；（5）ISPE Baseline 指南第15 卷；（6）GB 504572008医药工业洁净厂房设计规范；（7）ISO-14644-1 洁净室标准。2配制工艺的设计要求2.1配料和称量对灌装前可除菌过滤的冻干产品称量、配制、过滤一般设置在C级背景环境生产，应仔细考虑称量室内物料
5、的潜在交叉污染问题。如单个产品车间，需要防止残留物料从一批转到另一批污染的风险；而对多产品车间，更应考虑避免不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残留物料转到另一批物料中产生的交叉污染的风险。考虑粉尘在重力作用下往地面沉降，利用气流控制设置通风系统，防止传统的捕尘罩因管道上有残留前粉尘，开机时会导致粉尘二次飞扬，造成游尘埃交叉污染。而图2设置的称量台产生的粉尘是在单向流的气流下，通过有孔工作台使粉尘从上到下至回风口排除，由除尘机捕集，避免人员吸入粉尘；垂直单向气流保护产品不受人员及空气中游尘埃的污染，但在设置时应确定产尘 源操 作 人 员位置和气流，确保人员不阻碍气流方向，回风与排风阀自动互锁
6、。2.2配制容器的设置GMP要求药液配制工序应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间，建立各产品规定贮存条件下时限控制标准。通常有如表1所示的几种配液容器的组成方式可供选择。从上述配制方式可以看出，第3种配制容器的设置方式更适合现在的法规对非最终灭菌无菌药品生产的要求。这种方式从配制至无菌过滤工艺的时间短，可避免边过滤边灌装时，由于灌装时间的长短，使过滤前药液的微生物负荷存在不确定性，滤液的无菌性难以保证，同时滤液接受设置在B级无菌区域内，使过滤后的图2称量台和粉尘的控制表1药液配制系统的组成方式综述Zongshu2物料不再经过非无菌区而受到污染。冻干药液的输配按滤液贮罐的使用
7、方式分为两种，即固定罐与管道系统和移动罐与管道系统。2.3配制工艺的要求（1）温度调控（工艺用水温度、冷却水温度、药液温度等）；（2）溶解过程调控（药液的溶解状态、pH、反应气体的物理和微生物状态、搅拌力等）；（3）药液输送（压力、流量），药液过滤（过滤差压、流量、流速）和pH调控（pH值、测量药液温度等）；（4）浓配罐、稀配罐设有称重系统，所有和罐连接的管道为软连接；（5）配制装置的清洗和灭菌，以及对灭菌后系统保压。贮罐的排污，连接的空气隔断。3过滤工艺的设计要求3.1过滤器的选择过滤广泛应用在冻干无菌药品生产中，如工艺用水的预过滤、灭菌设备和储罐的空气过滤、工艺用气的无菌过滤、药液和消毒剂
8、的无菌过滤等。根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水性、过滤的不同工艺阶段3大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积等。通常，根据过滤对象将过滤分成反渗透、超滤、粒子过滤、无菌过滤4大类。疏水型的适合于气体的过滤，亲水型的则更适宜液体的过滤。过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤3个阶段，滤膜的孔径则按过滤开始阶段为最大的过滤容量、过滤终端按最大的过滤截留率设计，以使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低，达到过滤后产品溶液的无菌性要求。3.2过滤器影响因素（1）产品的配方、性状、pH值、自然生物负荷、密度的确认；（2）过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺
9、的滤器组合形式；（3）所需产品的容量生物负荷测试、过滤器析出物、过滤器兼容性；（4）过滤器消毒或灭菌及更换的周期；（5）过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合格标准、过滤前后的完整性试验。过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差。3.3过滤器的完整性测试当除菌过滤器与管道同时进行CIP和SIP后，需要在线对滤器进行使用前后的完整性测试。为湿润过滤器和洗掉过滤器灭菌或过滤后可能带的可溶性杂质，完整性测试前需用注射用水对过滤器进行冲洗，其冲洗水量应大于验证过的最低水量。过滤器在线完整性测试示意如图3遥4配制系统的清洗和灭菌设计配制系统的清洗分成清洗、消毒、干燥和存放4个阶段，以去除产品、清
10、洗剂和微生物的残留，防止可能发生的污染和交叉污染。4.1固定式贮罐配制系统的CIP渊在线清洗冤设计CIP（在线清洗）系统一般由溶液罐和注入到溶液罐的化学物品、再循环/CIP 溶液输送泵、热交换器、清洗溶液分散系统（单喷淋球或多喷淋球）、清洗溶图3过滤器在线完整性测试示意图完整性测试示意图测试仪器Zongshu综述3液返回泵及助动残留物排尽和干燥的压缩空气供、排气系统组成。设计时需考虑待清洗残留物或被清洗的污染物的性质，使用的清洗化学物品的反应性、有效性与设备的相容性，预清洁的程度，清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力等因素。典型的配制设备CIP系统如图4所示。4.2固定式贮罐配制系
11、统的SIP渊在线灭菌冤设计清洗结束后，往系统中通入无菌空气或氮气以置换出系统内空气及残水，在有效的SIP（在线灭菌）系统中，蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限，并在储罐、管道和过滤器的最低点装有疏水装置，使蒸汽凝水能及时顺利排放出去，防止系统内不凝性气体残留在腔体内，影响灭菌作用蒸汽的穿透力，从而削弱灭菌的效果。并根据储罐、管道和过滤器的最低点的温度显示和电子式压力传感装置来控制系统蒸气压力，压力传感器同PLC控制系统连接，保持预期的灭菌温度，持续维持灭菌条件，对灭菌后配料过滤系统送入一定的无菌压缩空气或氮气，排出系统内不凝结的气体，使其对外界处于正压状态，避免外界
12、空气污染。4.3移动式无菌药液贮罐系统的设计（1）移动式无菌药液贮罐系统需要先使用切管封口器将软管切口融封后灭菌，使用时将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道用切管焊接器无菌连接。（2）配液罐和贮罐均应采用封闭系统和CIP、SIP设计，移动贮罐可在一个集中的CIP和SIP工作站进行清洗和灭菌。（3）在移动式无菌药液贮罐系统中，中间品的取样、无菌移动罐和管道的连接等采取可验证的无菌焊接（无菌软管焊接器）方法。图5为无菌软管封口器和无菌软管焊接器及其流程示意。CIP清洗机综述ZongshuCIP（在线清洗）系统示意图图4CIP清洗机及在线清洗（CIP）示意图45器具清洗和灭菌方式的选择与设计5.1
13、器具清洗设计器具清洗的关键是应具有“可重复性”，为得到可重现的和一致的结果及清洗结果可方便列入文件，GMP要求在生产过程中所有接触药品的部件，如玻璃器皿、容器、桶、管道等，都必须采用“可重复”、“能被记录”的清洗方式来去除残留杂质。人工清洗无法验证和重复，所有直接或间接接触药液的容器具均采用CIP或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗。根据溶剂移动到表面的扩散与对流、溶剂和尘垢“反应”、反应产物通过扩散与对流进行远离表面的移动的清洗原理，在线清洗系统工艺的清洁要求需满足在线清洗溶液与所有被污染的表面接触并持续补充溶液。关键变量：在线清洗溶液的浓度、温度、时间、压力、流量等自动控制。经过初步
14、手工清洗后，放入器具清洗机进行清洗，之后在单向流的保护下进行装配或包扎，用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当包装，再根据工艺对器皿要求进入湿热或干热灭菌柜灭菌。自动清洗设备与流程如图6所示，典型CIP工作程序如表2所示。5.2器具灭菌工艺的选择5.2.1灭菌工艺的选择无菌操作用器具主要使用干热灭菌和湿热灭菌两种灭菌方式。干热灭菌主要使用在能耐受较高温度，但不易被蒸汽穿透的物品灭菌。因为干热灭菌过程的最终目的是除热原，所以需要极高的温度和较长的暴露时间，一般用于能够耐高温的金属、玻璃制品器皿、工器皿的灭菌与除热原。在冻干生产工艺中使用的干热灭菌设备主要有隧道式连续灭菌和热风循环式
15、烘箱间隙灭菌两类设备。湿热灭菌即高压蒸汽灭菌，主要用于无菌分装过程中使用的辅助工具的灭菌，如配料罐、过滤器、工器具、内包装材料、无菌工作服等。它应用饱和蒸汽或过热蒸汽作为灭菌介质，将蒸汽与空气混合物、饱和蒸汽或过热蒸汽作用在产品上。一部分不能够耐受蒸汽高温的器皿只有采用气体灭菌，如臭氧或气化过氧化氢或过氧乙酸等。图5无菌软管封口器和无菌软管焊接器流程图切管封口程序封口器和焊接器切管焊接程序Zongshu综述5表2典型CIP工作程序项目装载预洗80碱洗冲洗中和纯化水冲洗注射用水冲洗干燥干燥和冷却时间/min满载683866210图6自动清洗流程与设备图自动清洗流程示意图自动清洗设备5.2.2灭菌
16、工艺的验证根据灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）确定灭菌条件。而装载条件是灭菌过程中，每种装载容器、装载方式、装载物放置位置、装载物品种、数量的确认。通过设备温度分布、热穿透、微生物挑战研究、腔体泄漏试验、空气过滤器完整性、干热灭菌柜的A级下的风速、洁净度的验证等来评估设备性能和灭菌的效果。5.2.3灭菌后的设备、器具转运（1）D、C级非无菌区域使用的工器具灭菌后在D级或C级非无菌区域出箱，在有效保存期内待用。（2）B级无菌区域使用的器具在B级无菌区打开灭菌设备门出箱，无包扎的器具在层流的保护下，放入带层流小车，穿越B级工艺区域后，在A级区
17、域或RABS下开启包装后使用。在清洗后对工器具进行双层无菌密封包装的，灭菌设备出口不需要层流保护。无菌器具穿越B级工艺区域后，在A级灌装缓冲区域内去除外层包装，在A级区域或RABS下开启内包装后使用，以避免在A级区域至分装区域空间的交叉污染。（3）少量待使用的灭菌物品可暂存在B级区域内层流保护下的器具暂存区域内，在经过验证的有效期内待用。（4）D、C级和B级区域的物品、器具、洁具、工衣必须分锅灭菌。6胶塞的清洗灭菌与转移方式的设计GMP要求：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。在可能与药品接触的工艺与高风险区域，周围环境和人的操作对暴露在操作
18、区域中的胶塞存在潜在污染，为了避免引发这些污染的不必要作业发生，要在优化人员与物料的路线、减少关键工艺风险产生的设计基础上，对不同生产条件使用不同的特殊处理来控制和密闭胶塞暴露的关键区，通常应对关键区建立独立而隔离的工艺操作。以下是几种有效控制胶塞被污染风险的工艺设计。6.1呼吸袋转移法呼吸袋转移法是对胶塞分别洗涤、呼吸袋包装灭菌与转移。袋装灭菌胶塞转移和加塞如图7所示。综述Zongshu6（1）在胶塞清洗设备内用清洗剂例如CIP100、PW和WFI等对胶塞进行清洗和硅化处理，再用WFI漂洗去除颗粒，之后用无菌压缩空气吹干；（2）在A级区域或RABS内的胶塞清洗机出口处，对清洗吹干后的胶塞用适
19、用于蒸汽灭菌的呼吸材料进行双层包装（亦可是自带双层包装的免洗胶塞），对分装好的胶塞进行121、30 min纯蒸汽灭菌和真空干燥处理至水分标准；（3）湿热灭菌后直接进入B级无菌生产区。将双层呼吸袋包装好的已灭菌胶塞用普通不锈钢小车运输至分装机的RABS旁，在分装机的RABS胶塞缓冲区内除去第一层外包装后进入RABS，在RABS内开第二层内包装；（4）通过物料口用手套管操作，把胶塞倒入分装机的加塞器上。6.2洗涤灭菌干燥一体处理洗涤灭菌干燥一体处理，无菌转移如图8所示。（1）胶塞清洗、硅化和灭菌干燥：在同一设备内用清洗剂例如CIP100、PW和WFI等对胶塞进行清洗和硅化处理，并经过121、30
20、min纯蒸汽灭菌和真空干燥至水分标准；（2）用专用的带有RTP无菌连接阀门胶塞容器，在层流或RABS内先快接胶塞清洗机，可上下转动的RTP无菌连接出料，装完料后进行快接密封口，人工转移至分装机的加塞器旁，由提升机提升至灌装机胶塞进口高度，然后旋转180 后与灌装机RABS下的RTP进口无菌对接。6.3同一容器洗涤灭菌无菌转移同一容器洗涤灭菌无菌转移如图9所示。（1）胶塞清洗、硅化和灭菌在专用胶塞清洗机（贮罐同时作为洗塞容器）与在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）装置连接，用清洗剂例如CIP100、PW和WFI对胶塞进行清洗和硅化处理，并经过121、30 min纯蒸汽灭菌和真空干燥至水分标准后
21、，输送到分装机；（2）将无菌胶塞贮罐（清洗灭菌容器）移至分装机的加塞器旁RABS下，由提升机提升至灌装机胶塞进口高度，然后旋转180 后与灌装机RTP进口无菌对接。7半成品无菌操作和转移的保护设计人是无菌灌装最大的污染风险源。控制灌装区域的污染风险应从无菌灌装环境、人员与高风险区域隔离、尽量避免人对无菌产品造成污染3个方面考虑，首先必须限制无菌室人员的进出，特别是对关键控制区缓冲区内除去第一层外包装胶塞倒入分装机加塞器图7袋装灭菌胶塞转移和加塞图8洗涤灭菌干燥一体处理，无菌转移Zongshu综述7开式RABS（仅保护产品）闭式cRABS（同时保护产品和人）图11RABS或cRABS对产品无菌保
22、护形式域的限制尤为重要。使用隔离装置可使关键控制区域内的人流、物料移动频率最少化，大大减少污染。目前灌装无菌保护常用开放式层流罩、人工干预受限制的隔离装置（RABS：Restrictive Access Barrier System）、隔离器（Isolator）3种形式，其中后2种的系统密闭性增加，无菌可靠性也随之提高。7.1开放式层流罩渊LAF冤保护控制污染风险开放式层流罩（LAF）无菌保护形式如图10所示。（1）B级/IS07区域为操作人员进入的关键环境，关键A级/IS05区域无菌工艺核心处于B/IS07级区域中。（2）操作人员在A级环境下打开设备进行工艺操作和干预，操作人员通过聚碳酸酯门
23、、屏风或垂帘接触与无菌核心隔离，高度依赖于操作人员洁净服的洁净程度和操作的规范化。（3）开放式层流罩生物去污染能力弱，只有局部消毒，如胶塞料斗、进料器等无灭菌操作，只有在一定情况下做房间内化学熏蒸。7.2人员干预受限制的隔离系统渊RABS冤保护控制污染风险RABS或cRABS对产品无菌保护形式如图11所示。（1）B级/IS07区域为操作人员进入的关键环境，关键A级/IS05区域无菌工艺核心处于B级区域中，形成一个半密闭的正压区域，增加局部单向流面积，具有一道由操作间正压控制的气流屏障，有效阻挡外部污染。（2）操作人员通过带有手套箱的部件传递口的聚碳酸酯门或屏风与A级/IS05区域无菌核心工艺实
24、体隔离，进出口严格控制，限制人为干预局部以避免灌注时人员进入。（3）关闭RABS相关阀门后可实施充气、熏蒸、表面消毒以消除微生物的污染。（4）干预极少，且在干预后需及时清除污染。门要上锁，减少开门操作，降低干扰风险。7.3隔离器渊Isolator冤保护控制污染风险隔离器（Isolator）无菌保护形式如图12所示。（1）隔离器具有封闭空间小的特点，操作人员只在停产期间能打开设备，人通过手套箱密闭进行工艺操作和干预；（2）关键A级/IS05级无菌工艺核心可处于C级/IS08级或D级/IS08级区域；（3）隔离器内部表面可局部消毒，可经常实施充气、过氧化氢气化熏蒸以消除微生物的污染；（4）操作人员
25、通过隔离罩、窗、手套箱、灭菌的更换配件和部件传递口与无菌核心工艺相隔离。相对于最终灭菌的产品而言，非最终灭菌冻干产品的无菌操作工艺存在更大的变数，每一个操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染。一些手动或机械的操作在无菌操作过程中存在很大的污染风险。图10开放式层流罩（LAF）无菌保护形式综述Zongshu图9同一容器洗涤灭菌无菌转移8为了保护产品和保护操作人员的需要，GMP建议：采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。7.4冻干半成品的转移方法7.4.1传统的人工进料传统工艺中，操作人员手工将装有西林瓶的托盘放进冻干机或将盘子加入到小车
26、上，然后将托盘逐个加到冻干机的搁板上面，冻干机的门打开的角度很大，将干燥箱暴露在外界环境中。在瓶子搬运中，操作人员非常接近西林瓶，而人是无菌制品最大的污染源，无菌保护的可验证性较差。在冻干制剂生产过程中，这种灌装半成品的转移方法已逐步被带RABS系统的自动或半自动转移方法所替代。7.4.2自动装载进、卸料方式自动进卸料方式按半成品转移工具划分为固定式和移动式两种。（1）固定式（Row by Row）半成品转移方法：带有传送带设备直接安装在冻干机前，通过一个进料站与灌装线相连，一个出料站与轧盖机相连，逐排等高地进出料。适用于1台或最多2台冻干机，单边进出料。固定式半成品转移方法中的无菌保护，可使
27、用LAF、RABS、cRABS、ISOLATOR 等洁净空气保护系统。（2）移动式（AGV）半成品转移方法：轨道上移动的半成品搬运小车（AGV）与进料站对接，分别等高输送灌装制品到多台冻干机的每块板层上面冷冻干燥。冻干结束后再通过AGV小车与出料站对接，从冻干机干燥箱体内取出并输送冻干半成品到轧盖机，一层板层一次完成进出料，适合于2台或2台以上设备，单边进出料或一边进料一边出料，移动式半成品转移方法中的无菌保护，通常使用LAF、RABS等洁净空气保护系统。8结语冻干药品生产对无菌要求越来越高，为了将操作人员和中间核心制造区域隔离开来，最大程度地消除因人的因素存在的不确定性，使用在线清洗灭菌技术
28、，采用封闭储罐和管道系统设计，串联方式进行最终药液的除菌过滤，使用隔离系统（RABS、Isolator）将操作人员和灌装系统隔离开来，减少无菌区人的数量，提高制造效率，确保药品生产质量的可靠、安全。参考文献1 GB 504572008医药工业洁净厂房设计规范2 钱应璞.冷冻干燥制药工程与技术.北京：化学工业出版社，20073 钱应璞.无菌冻干粉针剂制造核心区域的工程集成.制药机械，2009收稿日期：2010-05-17作者简介：贺燕娜（1964-），女，工程师，研究方向：无菌注射剂工艺与管理。隔离技术对灌装产品的无菌保护图12隔离器（Isolator）无菌保护形式无菌灌装隔离器Zongshu综述9