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1、工艺研究中常见问题与对策工艺研究中常见问题与对策北京中医药大学北京中医药大学 中药学院中药学院倪倪健健常见问题分类常见问题分类1 1、资料、资料、资料、资料:实验内容与格式实验内容与格式实验内容与格式实验内容与格式2 2、药材前处理中的问题、药材前处理中的问题、药材前处理中的问题、药材前处理中的问题3 3、提取纯化中的问题、提取纯化中的问题、提取纯化中的问题、提取纯化中的问题4 4、制剂成型中的问题、制剂成型中的问题、制剂成型中的问题、制剂成型中的问题5 5、中试的问题、中试的问题、中试的问题、中试的问题1 1、资料、资料、资料、资料:实验内容与格式实验内容与格式实验内容与格式实验内容与格式资
2、 料 内 容 与 顺 序【处方处方】药物顺序、剂量、脚注、药物名药物顺序、剂量、脚注、药物名称称【制法制法】工艺参数工艺参数【工艺流程工艺流程】关键工艺条件关键工艺条件【工艺研究工艺研究】药材鉴定与前处理、剂型选药材鉴定与前处理、剂型选择、提取工艺研究、成型工艺研究择、提取工艺研究、成型工艺研究【中试研究中试研究】【参考文献参考文献】2 2、药材前处理中的问题、药材前处理中的问题、药材前处理中的问题、药材前处理中的问题药材前处理药材前处理2 2-1 1药材鉴定与检验药材鉴定与检验（1 1）依据）依据（2 2）无法定标准原料）无法定标准原料（3 3）多来源药材的处理）多来源药材的处理（4 4）原
3、料标准过于简单的情况处理）原料标准过于简单的情况处理（5 5）含有特殊管理药物的处理）含有特殊管理药物的处理（6 6）含有濒危物种药材的处理）含有濒危物种药材的处理野生药材保护野生药材保护国家对野生药材实行保护、采猎结合的原国家对野生药材实行保护、采猎结合的原则则野生药材物种分级野生药材物种分级一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态二级：分布区域缩小、资源处于衰竭
4、状态二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态的重要野生药材物种的重要野生药材物种的重要野生药材物种的重要野生药材物种马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、哈马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭柏、血竭野生药材物种分级野生药材物种分级三级：资源严重减少的主要常用野生三级：资源严重减少的主要常用野生三级：资源严重减少的主要常用野生三级：资源严重减少的主要常用野生药材物种药材物种药材物种药材物种川（伊川（伊）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙）贝母、刺五加、
5、黄芩、天冬、猪苓、龙胆草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细胆草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、可子、山茱萸、石辛、紫草、五味子、蔓荆子、可子、山茱萸、石斛、连翘、羌活斛、连翘、羌活禁止采猎一级禁止采猎一级采猎二、三级：采药证、不得在禁止采猎区、采采猎二、三级：采药证、不得在禁止采猎区、采猎期及禁用工具采猎。猎期及禁用工具采猎。药材前处理药材前处理2 2-2 2药材的炮制与加工药材的炮制与加工（1 1）方法与目的）方法与目的（2 2）标准）标准（3 3）无法定标准的处理：阐明科学性和可）无法定标准的处理：阐明科学性和可行性。行性。3 3、提取纯化中的问题、提取
6、纯化中的问题、提取纯化中的问题、提取纯化中的问题影响浸提的因素影响浸提的因素影响浸提的因素影响浸提的因素1 1药材粒度药材粒度6 6浓度梯度浓度梯度2 2药材成分药材成分7 7溶剂用量溶剂用量3 3药材浸润药材浸润8 8溶剂溶剂pHpH4 4浸提温度浸提温度9 9浸提压力浸提压力5 5浸提时间浸提时间1010新技术应用新技术应用中药提取纯化过程中存在的主要问题中药提取纯化过程中存在的主要问题工艺的随意性工艺的随意性生产设备落后与各环节的配套性生产设备落后与各环节的配套性各环节质量控制技术与方法各环节质量控制技术与方法整个生产过程的优化与集成整个生产过程的优化与集成自动化程度自动化程度造成结果造
7、成结果:中成药质量与疗效不稳定、重复性差。中成药质量与疗效不稳定、重复性差。中药提取各环节存在的问题中药提取各环节存在的问题-1 1药材投料问题：药材投料问题：不考虑不同批次药材不考虑不同批次药材之间的差别。之间的差别。解决方法：解决方法：1 1、GAPGAP保障药材保障药材2 2、GMPGMP保障药材的炮保障药材的炮制制3 3、试用混配技术、试用混配技术中药提取各环节存在的问题中药提取各环节存在的问题-2 2提取问题：提取问题：1 1、加热时间长，提取温、加热时间长，提取温度和时间终点不能很好控度和时间终点不能很好控制制2 2、提取效率低、提取效率低3 3、质量不稳、质量不稳4 4、提取率差
8、异大、提取率差异大5 5、原料和能量消耗大、原料和能量消耗大解决方法：解决方法：1 1、采用或改进设备。综、采用或改进设备。综合控制药材的投料、溶剂合控制药材的投料、溶剂的加入量和保持量、提取的加入量和保持量、提取时间与温度、提取状态时间与温度、提取状态等。等。2 2、试行提取过程的自动、试行提取过程的自动控制和在线检测；建立每控制和在线检测；建立每个品种的提取工艺模式。个品种的提取工艺模式。中药纯化各环节存在的问题中药纯化各环节存在的问题-3 3问题；问题；忽略步骤的合理性、忽略步骤的合理性、成分保留率、可行成分保留率、可行性、可靠性、安全性性、可靠性、安全性1 1、纯化方法的评价、纯化方法
9、的评价2 2、纯化的针对性、纯化的针对性3 3、各环节的连续性、各环节的连续性解决方法解决方法:1 1、综合评价指标、综合评价指标2 2、在线检测、在线检测3 3、过程的综合控制与、过程的综合控制与集成集成提取纯化过程中的质量控制举例提取纯化过程中的质量控制举例提取过程中试行跟踪提取过程中试行跟踪检测检测:工艺参数检测系统工艺参数检测系统质量参数检测系统。质量参数检测系统。工艺参数主要有：工艺参数主要有：水分、密度、粘度、水分、密度、粘度、pHpH、醇量、重量、温、醇量、重量、温度、时间、压力、液度、时间、压力、液位、流量位、流量质量参数主要有：质量参数主要有：成分含量成分含量质量参数测定方法
10、：质量参数测定方法：干燥的影响干燥的影响 1 1干燥过程干燥过程水分内部扩散和表面气化过程水分内部扩散和表面气化过程水分内部扩散和表面气化过程水分内部扩散和表面气化过程等速阶段和降速阶段等速阶段和降速阶段等速阶段和降速阶段等速阶段和降速阶段温度温度干燥的影响干燥的影响 2 2温度较高的方法温度较高的方法烘干法、鼓式干燥法、烘干法、鼓式干燥法、烘干法、鼓式干燥法、烘干法、鼓式干燥法、红红外外干燥法、干燥法、微波微波干燥法干燥法红红外外干燥法、干燥法、微波微波干燥法干燥法喷雾喷雾干燥法、干燥法、沸腾沸腾干燥法干燥法喷雾喷雾干燥法、干燥法、沸腾沸腾干燥法干燥法常温干燥法常温干燥法吸湿吸湿干燥法干燥法
11、吸湿吸湿干燥法干燥法温度较温度较低低的干燥法的干燥法减减压压干燥法干燥法减减压压干燥法干燥法冷冻冷冻干燥法干燥法冷冻冷冻干燥法干燥法温度对药物灭菌的影响温度对药物灭菌的影响温度对药物灭菌的影响温度对药物灭菌的影响高温灭高温灭菌菌法法干干热热灭灭菌菌法法（火焰（火焰、干、干热空热空气气）干干热热灭灭菌菌法法（火焰（火焰、干、干热空热空气气）较高温灭较高温灭菌菌法法常温灭常温灭菌菌法法湿热湿热灭灭菌菌法法（热压（热压、湿热湿热灭灭菌菌法法（热压（热压、流通蒸流通蒸气、气、煮沸煮沸、低低温温流通蒸流通蒸气、气、煮沸煮沸、低低温温间歇）间歇）、微波微波灭灭菌菌法法间歇）间歇）、微波微波灭灭菌菌法法紫外
12、线紫外线灭灭菌菌法、法、紫外线紫外线灭灭菌菌法、法、辐射辐射灭灭菌菌法、化法、化学学灭灭菌菌法法辐射辐射灭灭菌菌法、化法、化学学灭灭菌菌法法温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 1 1根据根据V V antant经验规则：温度每升经验规则：温度每升高高1010，反应速度增加约，反应速度增加约2424倍。倍。温度影响药物成分的途径：温度影响药物成分的途径：水解：水解：氧化：氧化：变旋：变旋：变性：变性：挥发：挥发：温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 2 2温度对药物变旋的影响：温度对药物变旋的影响：药典药典P628P628：颠茄流浸膏的制备：颠茄
13、流浸膏的制备取颠茄草粗粉取颠茄草粗粉1000g1000g，用，用85%85%乙醇作溶剂，乙醇作溶剂，浸渍浸渍4848小时，以每分钟小时，以每分钟13ml13ml的速度缓缓渗的速度缓缓渗漉，收集初漉液漉，收集初漉液3000ml3000ml，另器保存。继续渗，另器保存。继续渗漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉的溶剂用。的溶剂用。将初漉液在将初漉液在将初漉液在将初漉液在6060减压回收乙醇，减压回收乙醇，减压回收乙醇，减压回收乙醇，放冷至室温，分离除去叶绿素，放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在漉液在漉液在漉液在60 60 70 70 蒸发至稠膏状。蒸发至稠膏
14、状。蒸发至稠膏状。蒸发至稠膏状。温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 98.598.577.677.677.477.4100100黄芩甙黄芩甙黄芩黄芩94.5/93.794.5/93.737.5/12.037.5/12.034.5/6.334.5/6.3100100小檗碱小檗碱/黄连黄连碱碱黄连黄连96.896.851.651.641.441.4100100大黄素大黄素葡萄糖葡萄糖甙甙大黄大黄逆流提取逆流提取逆流提取逆流提取喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥减压浓减压浓减压浓减压浓缩干燥缩干燥缩干燥缩干燥常压浓常压浓常压浓常压浓缩干燥缩干燥缩干燥缩干燥原液原液原液原液（）（）（）（）测定测定
15、测定测定成分成分成分成分药材药材药材药材温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 4 41.261.260.400.40煎煮（煎煮（100100，0.5%0.5%的硫的硫酸）酸）4.154.150.1100.1106060渗漉（渗漉（6060，0.5%0.5%的硫酸）的硫酸）3.553.550.0820.082常温渗漉（常温渗漉（2525，0.5%0.5%的硫酸）的硫酸）黄柏提取液中小檗碱含量黄柏提取液中小檗碱含量黄柏提取液中小檗碱含量黄柏提取液中小檗碱含量提取方法提取方法提取方法提取方法温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 5 5烘干温度烘干温度对元香止对元香止痛丸中成痛丸中成分的影响分
16、的影响0.7860.7860.8270.8271.1511.151挥发油总挥发油总量量6.2156.21512.4112.4130.4530.454 4茴香醚茴香醚3.023.023.423.423.463.46延胡索乙延胡索乙素素8080烘干烘干烘干烘干（4h4h）6060烘干烘干烘干烘干（6h6h）药粉药粉药粉药粉指标指标指标指标温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 6 6药典复方丹参片的制备：药典复方丹参片的制备：取丹参提取取丹参提取3 3次，次，第一次加乙醇回流第一次加乙醇回流第第一一次加乙醇回流次加乙醇回流1.51.5小时，滤小时，滤小小时，滤时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密
17、度过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度过过，滤液回收乙醇，浓，滤液回收乙醇，浓缩缩至相对密至相对密度度1.301.30（55605560）；）；）；）；第二次加第二次加50%50%乙醇回流乙醇回流1.51.5小时，小时，滤过；第三次加水回流滤过；第三次加水回流2 2小时，滤过，合并第二、小时，滤过，合并第二、第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40 1.40（55605560），再与上述第一次的浓缩液合并，），再与上述第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度混匀，制成相对密度1.351.391.351.39的丹参浸膏的丹参浸膏（55605560）。将三七粉碎成
18、细粉，与丹参浸膏）。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混拌匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成匀，压制成10001000片，片，或包糖衣或包糖衣，即得。，即得。实验设计方法中的问题实验设计方法中的问题实验中经常采用单因素实验设计法、多因素实验实验中经常采用单因素实验设计法、多因素实验设计法（正交设计法、均匀设计法、球面对称设设计法（正交设计法、均匀设计法、球面对称设计法）计法）问题：问题：（1 1）因素水平选择不当）因素水平选择不当（2 2）样本量不符合要求）样本量不符合要求（3 3）指标选择不合理）指标选择不合理（4 4）评价方法不妥当）评价方
19、法不妥当（5 5）重复和放大实验）重复和放大实验4 4、制剂成型中的问题、制剂成型中的问题、制剂成型中的问题、制剂成型中的问题剂型选择中的合理性剂型选择中的合理性合合理理性性问问题题在尊重传统组方、用药理论与经验的在尊重传统组方、用药理论与经验的基础上，以满足临床医疗需要为宗旨，基础上，以满足临床医疗需要为宗旨，通过对药物理化性质、剂型特点、通过对药物理化性质、剂型特点、生物特性等方面综合分析进行选择生物特性等方面综合分析进行选择全面考虑与药品安全性、有效性、全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素质量可控性等相关的各种因素剂型选择中的其他问题剂型选择中的其他问题（1 1）制剂
20、处方前期研究：文献或实验数据）制剂处方前期研究：文献或实验数据（2 2）新技术与新方法的使用）新技术与新方法的使用（3 3）传统用药经验中应用很少的注射剂等）传统用药经验中应用很少的注射剂等剂型剂型（4 4）剂型改变中的新旧剂型的对比）剂型改变中的新旧剂型的对比药物成型中的问题药物成型中的问题（1 1）辅料选择的盲目性）辅料选择的盲目性依据、目的、辅料性质、种类、规格、用量、与依据、目的、辅料性质、种类、规格、用量、与药物之间的作用等。药物之间的作用等。（2 2）辅料的标准）辅料的标准（3 3）剂型制备的评价指标与评价方法）剂型制备的评价指标与评价方法（4 4）剂型制备中的设备、工艺参数）剂型制备中的设备、工艺参数（5 5）批间质量差异）批间质量差异（6 6）剂型稳定性）剂型稳定性（7 7）药物与内包装材料的相溶性）药物与内包装材料的相溶性（8 8）实验室与中试和生产的衔接）实验室与中试和生产的衔接5 5、中试的问题、中试的问题、中试的问题、中试的问题中试的问题中试的问题中试的问题中试的问题（1 1）规模）规模（2 2）批次）批次（3 3）样品质量）样品质量（4 4）场地）场地（5 5）设备、环境等条件）设备、环境等条件