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1、羟基磷灰石复合骨替代材料的研究现状与发展趋势羟基磷灰石复合骨替代材料的研究现状与发展趋势 朱武 朱东波 周科朝 李志友(中南大学粉末冶金国家重点实验室,长沙,410083)摘要：摘要：本文从制备工艺、力学性能、生物相容性和临床应用等几个方面介绍了各类羟基磷灰石(HAP)复合骨替代材料的研究现状，分析了他们的特点和在实际应用中存在的主要问题，并对其未来的发展趋势进行了展望。关键词：关键词：羟基磷灰石；骨替代材料；生物相容性；力学相容性；趋势 中国图书分类号：中国图书分类号：O613.23；R687.3 文献标识码：文献标识码：A Hydroxyapatite bone replacement c
2、omposites:current status and future directions ZHU Wu,ZHU Dongbo,ZHOU Kechao,LI Zhiyou (State Key Laboratory for Powder Metallurgy,Central South University,Changsha,410083)Abstract:In this paper,various hydroxyapatite bone replacement composites are reviewed in terms of fabrication,mechanical proper
3、ties,biocompatibility and clinical performance，and analyzes their characteristics as well as main problems in their practical applications,the developing trend are also looked forward.Key words:hydroxyapatite;bone replacement materials;biocompatibility;mechanic compatibility;trends 1 引言 1 引言 随着现代医学技
4、术与材料科学的发展，具有生物相容性、力学相容性以及生物活性的人工替代材料被广泛地用于人体软硬组织与器官的修复中。在硬组织修复中，骨替代材料的研究与制备已成为当今国际生物材料研究中的前沿性课题。生物活性陶瓷羟基磷灰石（HAP）是构成人体硬组织的主要无机成分，占人骨无机成分的 77%，齿骨中更高达 97%1。合成HAP在组成成分和结构上与自然骨组织的钙盐一致；在生物学特性方面，它具有良好的生物相容性和骨传导性（osteoconductive），与骨组织能形成直接的骨性结合2。但是纯羟基磷灰石的力学性能较差，其断裂韧性值（KIC）不超过1.0MPam1/2（天然骨为 212MPam1/2）3；另外，
5、在液体环境中其韦伯模量很低（n=512）说明羟基磷灰石种植体的可靠性较差。到目前为止，羟基磷灰石陶瓷仍难以用于承重部位（如人造牙齿和人工骨）的移植体，其在医学上的应用仅限于非承重部位、低承重部位移植体和粉末及涂层材料2，3。为此，人们采用不同工艺方法，开发了多种羟基磷灰石复合材料4-6。本文将重点从材料制备工艺、力学性能、生物相容性等几个方面来介绍羟基磷灰石复合骨替代材料的研究现状。另外结合国内外近年来生物材料的研究状况综述了各类羟基磷灰石复合材料在实际应用中存在的主要问题，并提出了未来羟基磷灰石复合骨替代材料的发展趋势。2.2.HAP 复合骨替代材料的研究现状HAP 复合骨替代材料的研究现状
6、 2.1 HAP 基陶瓷复合材料 2.1 HAP 基陶瓷复合材料 基金资助:863 基金(2003AA302210),湖南省自然科学基金(04JJ3083),中南大学创新工程基金(030615)作者简介：朱武（1980-），男，内蒙古莫旗人，硕士，主要从事生物复合材料研究 E-mail:zhuwu_ http:/ 羟基磷灰石粉末制备和陶瓷成型技术研究的大量进展，使通过控制微观结构和化学组成可以很容易得到致密/多孔的羟基磷灰石陶瓷。目前对于羟基磷灰石基复合陶瓷的研究主要集中在两个方面：一是提高材料的力学性能；二是制备生物性能（生物活性、生物相容性等）可控的复合材料。近几年来，许多方法已经用于HA
7、P陶瓷增韧补强，例如，层状结构7、金属间化合物颗粒8、金属颗粒、纳米颗粒、晶须、长纤维、部分稳定氧化锆增强等等9。表 110列出了一些HAP基生物陶瓷复合材料的性能。表 1 HAP 基陶瓷复合材料的性能 表 1 HAP 基陶瓷复合材料的性能 材料 相对密度(%)抗弯强度(MPa)KIC(MPam1/2)相组成 纯 HAP-100 1.0 HAP HAP+20%Al2O3+5%Ni3Al particles-160 2.3 HAP,Al2O3,Ni3Al HAP+10-30vol%long metal fiber 94-100 96-224 3.7-7.4 HAP HAP+5-30%Al2O p
8、articles 96-99.7 90-250 1.4-2.5 HAP,-TCP,Al2O3HAP+10-50vol%(3Y)ZrO293-99.5 160-310 1.0-3.0 HAP,-TCP,-TCP,ZrO2HAP/C-85-HAP.C 采用金属纤维增韧可以获得很高的KIC值，但由于磨损、磨蚀及负面的组织作用，HAP/金属移植体存在很多问题。最关键的是致密的纤维组织几乎将所有的移植体包围，妨碍了应力的正常分布并导致移植体疏松，因此，HAP/金属移植体的生物相容性远低于纯HAP陶瓷。陶瓷作为增强体的主要优势在于其良好的耐磨和耐蚀性，且其生物相容性也比HAP/金属移植体好，但是其韧性差，
9、且弹性模量过高。据报道晶须对HAP的韧性影响最大，但很多工业用晶须达不到所谓的Stanton-Pott标准，并含有潜在的致癌物质。另外，人体内的HAP年磨损量为 1530m。因此，作为增强相的晶须可能从基体HAP中进入人体并导致各种病变。综上所述，复合材料的优点是提高了材料的韧性和强度，但是第二相的引入往往会降低基体生物相容性，并有可能促使HAP向TCP分解。TCP的存在将提高HAP的生物降解性11，降低裂纹生长的敏感性12。另外，新相的形成和水汽的蒸发，分解过程本身可能对致密化有负面影响，从而导致强度降低。增强体对基体另外一个不良的影响是使基体的弹性模量增加，从而导致移植体与骨之间的弹性模量
10、错配度变大13。2.2 HAP 涂层材料 2.2 HAP 涂层材料 HAP在临床上最重要的应用之一是作为金属表面涂层用于髋关节修复。这种方法将金属良好的力学性能与HAP优越的生物相容性和生物活性相结合。没有涂层的金属移植体不能与骨结合，并且由于其是生物惰性材料，被致密纤维包裹造成应力分布不均，可能导致移植体疏松，而涂覆HAP之后，即使是在早期功能性承重时骨组织也可与移植体完全结合。HAP涂层有多种功能，首先它为骨提供了稳定的修复，并提供了生物相容性环境，将不利反应降至最低。另外，HAP涂层减少了金属粒子向人体的释放，并使金属表面免受人体内液体的腐蚀14。在多孔金属植入人体中，HAP涂层提高了骨
11、组织向孔内生长的能力15。等离子喷涂法16是制备HAP涂层最成功，也是最广泛使用的方法，并且被投入了商业应用。等离子喷涂是利用等离子枪产生的直流电弧，将HAP粉料高温加热熔融后高速喷涂至基体表面形成涂层，其优点是喷涂过程中衬底可以保持相对较低的温度(通常低于 300)，不会破坏基体材料的力学性能。但也有明显缺陷，因为等离子喷涂是一个线性工艺，当粗糙表面喷涂层厚度不均匀时，因HAP与基体的热膨胀系数不同，在喷涂过程中HAP涂层会产生开裂。因等离子喷涂涉及高温过程，易使HAP发生分解，导致原材料必须是高纯度的HAP粉末，从而增加了成本17。另外，长期的临床观察发现，等离子喷涂技术制作的单纯HAP与
12、金属的结合强度低，植入后短期内就会分解，且在高温制作过程中HAP的组分和结构会发生改变，其化学性能、物理性能及生物活性会降低17。为了提高HAP与金属表面的结合力，将HAP与不同材http:/ 料复合，形成复合金属涂层，已成为近年的研究热点。除等离子喷涂法外，其它方法如热等静压、氧化燃料燃烧喷涂、磁控管溅射、搪烧、离子束增强沉积、水热化学分解、电化学沉积、金属-有机物化学气相沉积、溶胶-凝胶、脉冲激光沉积或电泳都是可行的。涂层不仅用于诸如Ti合金、不锈钢、Ca-Cr-Mo合金等金属基体，还用于碳质移植体、陶瓷烧结体（如ZrO2、Al2O3等），甚至高聚物表面。2.3 HAP 与天然生物材料的复
13、合 2.3 HAP 与天然生物材料的复合 天然生物材料主要是指一些从动物结缔组织（如骨、肌腱）或皮肤中提取的，经特殊化学处理，具有某些生物活性或特殊性能的蛋白质物质，如胶原、骨形成蛋白（bone morphogenetic protein,BMP）、纤维蛋白粘合剂、细胞因子、自体红骨髓、脱矿化骨、明胶等18。HAP 与天然生物材料的复合，一类是将胶原等物质与 HAP 形成两相复合材料，以增强材料的强度和生物活性；另一类是依据一些生物活性物质（如 BMP、成骨因子、成骨细胞等）在人体能促进骨生长的原理，将这些生物活性物作为骨诱导物质嵌入到多孔 HAP 陶瓷中。2.3.1 HAP 与胶原的复合 胶
14、原一般通过酸溶法或酶解法来获得，目前在骨替代材料中应用较多的是类胶原。基于天然骨是一种蛋白质-羟基磷灰石复合物，有关HA与胶原的复合物的研究很多。但是成形大致上可以分为两种方式：颗粒状HAP与胶原在混合后压制成型和在胶原上生长HAP晶体19，20。其中应用前景更广阔的是通过在胶原上生长HAP晶体形成的复合物，HAP-胶原复合物系统可作为注射骨替代材料，动物实验表明，与两种单一材料相比，复合材料有较高的成骨速度，但成骨的数量仍然偏小。对HAP-胶原复合物的动物实验及临床实验表明，复合物比起单一的HAP或胶原来具有更高的骨引导性19。2.3.2 HAP 与骨形成蛋白、红骨骨髓的复合 骨形成蛋白（B
15、MP）是一种存在于骨基质中的小分子量酸性多肽类物质，具有很强的无排斥反应和诱导成骨作用。自 1974 年Urist21首先从兔骨中提取出BMP以来，由于BMP具有跨物种诱导成骨作用，对BMP复合骨替代材料的研究发展很快22。BMP和红骨髓细胞本身均不能单独制成骨的形状，需要有支撑材料作为载体。多孔HAP烧结体或珊瑚羟基磷灰石具有理想的孔隙结构，是一种良好的载体，植入人体后，其孔隙结构既容许骨细胞的长入又避免了宿主在体内被很快吸收而降低其作用。这些复合材料一般通过多孔HAP在BMP的盐酸胍溶液或红骨髓细胞培养液中浸泡完成吸附过程形成的。川村守男23曾撰文指出，在HAP-BMP复合材料中，BMP呈
16、网状分布在HAP的孔隙壁上，当孔隙直径为 90200m时，复合材料的诱导成骨作用最好。BMP植入体内后，往往会被很快吸收24，HAP多孔体则能作为药物缓释体延长BMP的作用时间，从而加强了成骨的效果。有关于HAP-BMP复合材料的临床实验也曾有报道25。2.3.3 HAP 与其它蛋白质材料的复合 随着对粘性蛋白研究的发展，不断开发出高粘结强度的粘性蛋白，关于纤维蛋白粘合剂-HAP颗粒复合物的研究也在进行。杨勤26等人把纤维蛋白粘合剂与致密微晶羟基磷灰石颗粒混合在一起，使用凝血酶来调节成形时间，将HA加于纤维蛋白多聚网上，形成复合物。通过改变混合体积比，可以获得由软而有韧性到坚硬的不同形态。在
17、1:1 的体积混合比下，复合材料粘结强度最大。该类复合物因为可以即时成形，强度形成的时间又很短，是一种新型的骨水泥材料，具有良好的临床应用前景。2.4 HAP 与高分子材料的复合 2.4 HAP 与高分子材料的复合 这类复合材料，主要是将 HAP 引入高分子生物材料中，利用 HAP 的高弹性模量增加复合材料的刚性及赋予材料生物活性，并作为强度增强因素存在。在这类材料中，目前研究开展较多的是 HAP 与聚乙烯（PE）及 HAP-聚乳酸（PLA）复合材料。2.4.1 HAP 与 PE 的复合 http:/ 在HAP-PE复合材料中，由于聚乙烯是一种生物惰性材料，因此主要依靠弥散分布的HAP颗粒与组
18、织之间产生骨性结合。这一类材料的复合过程一般包括以下几个步骤：两相颗粒掺混，混合物的研磨，在一定的温度、压力条件下熔融混合，再经压制或挤出成形。目前，已有主要适用于低负荷骨的替代与重建的，以HAPEXTM为商品名称的HAP-PE复合材料面市(Smith&Nephew,Richards,USA)。同其它骨替代材料相比，HAP-PE复合材料目前发展得比较完善。HAP与PE间主要是物理作用力，因此HAP粒子对PE增强效果不明显，如果PE分子能形成定向分布的纤维状结构则材料的力学性能可得到大幅的提高。它的扬氏模量在 18GPa范围内，与人体皮质骨(218GPa)大致相当；其韧性断裂强度也与人体皮质骨很
19、接近，在机械性能上均优于其它材料。现在发展得较为完善的PE分子定向技术主要有如下三种：拉丝法、压模成丝法、液压挤出法。M.Wang等人30把被挤压过的HAP-PE坯料经造粒后在离心磨中研磨形成的HAP-PE混合粉末通过热压过程制成HAP-HDPE复合材料。这种方法制备的复合材料强度和模量较模压法制备的复合材料有大幅的提升。此外，从提高两相间的作用力着眼，利用硅烷处理后的HAP颗粒与接枝或非接枝的PE复合，发现硅烷的存在提高了聚合物与HA陶瓷颗粒之间的化学粘合作用和渗透性能，从而改善了复合材料的机械性能。这表明，硅烷的交联作用对复合材料的性能有显著的影响31。但是 PE 是生物惰性材料，复合材料
20、不能生物降解，并且 PE 的存在降低了 HAP 跟骨结合的能力，延长了骨愈合的时间。2.4.2 HAP 与 PLA 的复合 可降解材料作为不负重部位骨固定材料在临床上应用日益普遍32，其植入后不需要再次手术取出，不像金属材料那样因阻断多用而造成局部骨质疏松，在这种场合应用的材料需要足够的力学性能、可控的降解速度、一定的生物活性，以保证骨折愈合过程中的相对稳定性。为了适应临床需要，将HAP与这类材料制作成复合材料，能显著提高材料的弹性模量，即材料的硬度增加，而材料的拉伸强度和抗弯强度则有不同程度的下降。利用固相反应技术制备纤维状HAP，并将其与二氯甲烷溶解的PLA混合，在 40MPa压力、180
21、温度下加热，在逐渐冷却至室温，制成HA/PLA复合材料。加入 20%HAP就可以是复合物的弹性模量提高，HAP含量超过75%时，弹性模量可接近人骨，HAP含量低于60%就可使复合材料的平均强度在5060MPa之间，接近人体骨强度的 1/2。但是，复合材料的降解速度也会因此发生改变，而材料的降解速度对骨折愈合有重要影响。因此，仍有待进一步研究开发新的制备工艺，制备更加理想的新型复合可降解骨固定材料。2.5 HAP 与其他材料复合 2.5 HAP 与其他材料复合 HAP还可以与氧化铝、粘连剂、TCP等多种材料复合应用，能有效的改善HAP的力学性能、生物相容性，扩大其在临床的应用范围。碳素纤维作为承
22、重复合材料置入物的增强部分日益引起人们的关注。Agrillo等34利用碳素纤维包裹HAP通过颈前融合手术治疗 45 例颈椎间盘突出患者，取得了明显的治疗效果。3.HAP 复合骨替代材料在实际应用中存在的主要问题 3.HAP 复合骨替代材料在实际应用中存在的主要问题 目前有关 HAP 复合骨替代材料的研究已经取得了很大的进步，但是能在实际中应用的很少，可以说现在所有的 HAP 复合骨替代材料都或多或少的存在一些缺陷，还没有一种 HAP复合骨替代材料同时具有良好的力学相容性、生物相容性、骨传导性、骨诱导性。纤维增强、晶须增强、颗粒增强等增强手段虽然可以有效的改善HAP复合材料某一方面的力学性能，但
23、是并不能全面改善HAP复合材料的力学性能，而且这些物质的加入降低了HAP陶瓷的生物相容性。HAP涂层材料仍面临一些有待解决的问题，如涂层的结晶度低35，弹性模量过高、结合强度低。而且，涂层材料在植入人体一段时间后，由于HAP粉末与金属基体的物理性能（如热膨胀系数、弹性模量）相差较大，会使涂层内部产生较大的热应力，再加http:/ 上生物液体的侵蚀作用，涂层会从基体表面剥落、溶解和侵蚀，导致基体和植入体之间的结合强度急剧降低，严重影响病人的康复。有机-HAP复合骨替代材料拥有众多的优点，但是它本身也存在一些问题，最突出的缺点是有机-HAP复合材料的力学性能难以满足骨替代材料的要求，特别是在承重骨
24、的替代方面。4.HAP 复合骨替代材料的发展趋势4.HAP 复合骨替代材料的发展趋势 理想的骨替代材料，应该具有良好的生物相容性、生物活性及与天然骨相当的力学性能。金属和陶瓷基骨替代材料都存在弹性模量过高的内在缺点，要从根本上改善这一不足几乎是不可能的。从材料学和仿生学的角度来看，HAP-高聚物复合骨替代材料的研究具有重要的价值，也应该是未来骨替代材料研究的主要方向。要制备性能优异的 HAP/高聚物复合骨替代材料，以下几个方面工作具有非常重大的意义：（1）通过改变 HAP 晶体在复合材料中的规则取向和有序排列来提高 HAP/高聚物生物复合材料的力学性能；（2）利用高分子表面枝接氨基酸序列，来提
25、高高聚物的生物活性和调节 HAP 晶体取向生长的能力；（3）HAP/有机界面结合的研究，包括结合机理、结合强度及其与材料种类、复合工艺、表面改性之间的关系；（4）运用梯度功能材料的设计思想，将材料设计为含有生物活性层、梯度过渡层、生物惰性层 3 个叠层的材料，使材料具有良好的表面生物活性、适当的强度、合适的弹性模量。http:/ 1.李世普.生物陶瓷M.武汉：武汉工业大学出版社，1989 2.Kokubo T,Kim HM,Kawashita M.Novel bioactive materials with different mechanical properties J.Biomateri
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