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1、肿瘤标志物的检测及临床应用肿瘤标志物的检测及临床应用肿瘤发病率和死亡率肿瘤发病率和死亡率WHOWHO（Cancer,2010,39(10)Cancer,2010,39(10)：1072-1083)1072-1083)每年肿瘤死亡人数约为每年肿瘤死亡人数约为630630万。万。至至20202020年，年，全世界肿瘤患者将达全世界肿瘤患者将达15001500万。万。每每1010个死亡者中就有个死亡者中就有1 1个死于恶性肿瘤。个死于恶性肿瘤。每每6 6秒钟就有一名癌症患者死亡。秒钟就有一名癌症患者死亡。肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生 存率。存率。临
2、床：病史、体症临床：病史、体症物理检查：物理检查：X X光、光、CTCT、磁共振、磁共振、B B超、红外、超、红外、核医学核医学术前：穿刺、刮片、拉网术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片术后：组织切片免疫：肿瘤标志物测定免疫：肿瘤标志物测定分子生物：肿瘤相关基因分析分子生物：肿瘤相关基因分析肿肿瘤瘤诊诊断断辅助辅助病理病理肿瘤诊断学方法肿瘤诊断学方法肿瘤诊断学方法医学影像学方法核医学方法检验诊断学大约大约80-90%80-90%的癌症得到确诊。的癌症得到确诊。1/31/3的癌症患者能在早期发现。的癌症患者能在早期发现。癌症患者如果能早期发现，治愈率可达癌症患者如果能早期发现，治愈率可达8080
3、以上。以上。肿瘤重量肿瘤细胞数肿瘤标志物肿瘤标志物(tumor markers，TM)Herberman在人类肿瘤免疫诊断会上提出在人类肿瘤免疫诊断会上提出（19781978）。肿瘤相伴产生，特异性存在恶性肿瘤细胞。肿瘤相伴产生，特异性存在恶性肿瘤细胞。对肿瘤的刺激反应产生抗原或激素或酶蛋白对肿瘤的刺激反应产生抗原或激素或酶蛋白存在于血液、体液及组织中存在于血液、体液及组织中可定量或定性检测到可定量或定性检测到可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志。展的标志。肿瘤标志物发展的历史肿瘤标志物发展的历史第一阶段，第一阶段，18461846年年19281928年，发现本
4、周蛋白年，发现本周蛋白第二阶段，第二阶段，19291929年年19621962年，年，在这段期间发现了在这段期间发现了与肿瘤相关的标志物，包括激素、同工酶、蛋与肿瘤相关的标志物，包括激素、同工酶、蛋白质。白质。如：促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱如：促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶氢酶第三阶段，第三阶段，19631963年年19751975年，发现了一些胚胎蛋年，发现了一些胚胎蛋白性标记物白性标记物 ，AFPAFP第四阶段，第四阶段，19761976年至今，单克隆抗体技术的建立，年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3CA15-3、CA
5、125 CA125、CA19-9CA19-9等等(NACB,2007)(NACB,2007)已建立的肿瘤标志物已建立的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物的标准理想的肿瘤标志物的标准灵敏度灵敏度100%100%特异性特异性100%100%与肿瘤大小或分期有关，与预后有关与肿瘤大小或分期有关，与预后有关有效治疗后很快下降，较快反应体内肿瘤有效治疗后很快下降，较快反应体内肿瘤的实际情况。的实际情况。存在于体液特别是血液中易于检测。存在于体液特别是血液中易于检测。可靠的预测价值可靠的预测价值 但至今所发现的一百余种肿瘤标志物中，但至今所发现的一百余种肿瘤标志物中，还没有一种能完全满足上述要求还没有一种能完全满
6、足上述要求肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类胚胎性肿瘤标志物胚胎性肿瘤标志物如：如：AFPAFP、CEACEA酶类标志物酶类标志物如：如：PSAPSA、NSENSE糖类抗原标志物糖类抗原标志物如：癌抗原如：癌抗原CA125CA125、CA153CA153、CA199CA199、CA50CA50激素类标志物激素类标志物如：如：-HCG-HCG、PRLPRL其它蛋白质类标志物其它蛋白质类标志物如：如：2-MG2-MG、SFSF癌基因类标志物癌基因类标志物如：如：rasras、mycmyc基因蛋白、基因蛋白、P53P53抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合
7、成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生恶性病变即逐渐消失。成人血清中含量甚微。当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生恶性病变时，时，AFPAFP含量升高含量升高.AFP的检测的检测:正常成人正常成人20 20 ng/mL 成人血清成人血清AFP升高见于：升高见于：1 1、原发性肝癌（原发性肝癌（80-90%80-90%）可在症状出现前）可在症状出现前3-83-8个月作出诊断个月作出诊断.2、急慢性肝炎和肝硬化的鉴别诊断。、急慢性肝炎和肝硬化的鉴别诊断。3、孕妇血清孕妇血清AFP可增高，
8、当可增高，当500 00 ng/mL时，时，胎儿可出现异常胎儿可出现异常（羊水中甲胎蛋白的测定已成为开放性神经管畸形的特异诊断方法）（羊水中甲胎蛋白的测定已成为开放性神经管畸形的特异诊断方法）肝癌及甲胎蛋白（肝癌及甲胎蛋白（AFP）习题2011年执业医师考试真题以下血清学肿瘤标志物中，对诊断原发性肝癌最有意义的是：A、CA199B、CEAC、PSAD、AFPE、CA125 广谱肿瘤标志物广谱肿瘤标志物CEA癌胚抗原（癌胚抗原（CEA）19651965年年CEACEA发现于成人结肠癌组织中，主要存在于成人癌组织以及胎儿的发现于成人结肠癌组织中，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚
9、抗原，是一种广谱肿瘤标志物。胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。CEA CEA的检测的检测 参考值参考值55g/mL g/mL （97%97%健康人低于此值）健康人低于此值）吸烟者可达吸烟者可达 5 5 g/mLg/mL 血清血清CEA升高见于：升高见于：消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺癌有不同程度升高。非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺癌有不同程度升高。检测胸、腹水或胃液的检测胸、腹水或胃液的CEACEA含量对鉴别诊断有意义。含量对鉴别诊断有意义。CEACEA与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症
10、的检出率。与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率。前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原(PSA)PSAPSA是前列腺癌最有价值的肿瘤标志物。是前列腺癌最有价值的肿瘤标志物。PSAPSA两种形式两种形式是一种仅由前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白，属于器官特异性抗原，不具备肿瘤是一种仅由前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白，属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性。特异性。各种良性前列腺病变如良性前列腺增生如各种良性前列腺病变如良性前列腺增生如BPHBPH也可表现为也可表现为PSAPSA增高。为了将前增高。为了将前列腺癌和前列腺良性病变区别开来，近年来在此基础上产生了以下指标：列腺癌和前列腺良性病变区别开来，近年
11、来在此基础上产生了以下指标：fPSA/tPSA25%，提示良性病变，提示良性病变 fPSA/tPSA10%，提示，提示恶性肿瘤恶性肿瘤 复合型复合型PSA(t-PSA)PSA(t-PSA)参考值参考值 4.0 4.0 ng/mLng/mL游离型游离型PSA(f-PSA)PSA(f-PSA)参考值参考值 1.0 1.0 ng/mLng/mL前列腺癌及肿瘤标志物（前列腺癌及肿瘤标志物（PSAPSA）PSA测定可使前列腺癌的诊断提前测定可使前列腺癌的诊断提前4年。年。建议超过建议超过50岁的男性，每年检测一次岁的男性，每年检测一次PSA。注意：采集病人的血清标本，常规的直肠指检、前列腺按摩可使PSA
12、假性升高，故血清PSA测定应在前列腺操作前或操作后至少一周才抽血，前列腺活检后则需等待更长的时间。前列腺癌及其肿瘤标志物卵巢癌相关抗原（卵巢癌相关抗原（CA125）CA125CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物。是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物。正常人血清中正常人血清中CA125CA125的临界值为的临界值为35U/ml 35U/ml CA125CA125的半衰期仅的半衰期仅4.84.8天，在血中很快代谢，所测即时结果天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态。能反映肿瘤近期的变化状态。临床上动态观察血清临床上动态观察血清CA125CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价浓度有
13、助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，和治疗控制，经治疗后，CA125CA125含量可明显下降。若有复含量可明显下降。若有复发时，发时，CA125CA125升高先于临床症状之前。升高先于临床症状之前。CA125CA125升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤、胃肠道癌、肝硬化、肝炎宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤、胃肠道癌、肝硬化、肝炎等。等。2023/2/21乳腺癌相关抗原（乳腺癌相关抗原（CA15-3）CA15-3CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。是乳腺癌的最重要的特异性标志物。CA15-3CA15-3通常
14、可用于判断乳腺癌进展与转移通常可用于判断乳腺癌进展与转移30-50%30-50%的乳腺癌患者的乳腺癌患者CA15-3CA15-3明显升高；明显升高；60-80%60-80%进展期乳腺癌病人进展期乳腺癌病人CA15-3CA15-3血清水平高于血清水平高于30U/mL30U/mL；当；当CA15-3CA15-3大于大于100U/ml100U/ml时，可认为有转移性病变。时，可认为有转移性病变。肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3CA15-3也可升高，也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升
15、高。2023/2/21胰腺胃肠癌相关抗原（胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9）CA19-9CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。是胰腺、胃和肠癌的标记物。大量研究证明大量研究证明CA19-9CA19-9浓度与这些肿瘤大小有关，是至今报道的对胰腺癌敏感浓度与这些肿瘤大小有关，是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。性最高的标志物。正常人群血清正常人群血清CA19-9CA19-9阳性的临界值为阳性的临界值为 37U/ml2023/2/21胰腺胃肠癌相关抗原（胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9）临床上临床上CA19-9CA19-9测定主要用于以下领域：测定主要用于以下领域：（一）消化道恶性肿瘤：（一）消
16、化道恶性肿瘤：胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌的胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌的CA19-9CA19-9水平分别是水平分别是 正正 常均值的常均值的683683、535535、279279、115115倍。倍。（二）胰腺癌诊断中的应用：（二）胰腺癌诊断中的应用：阳性率以胰腺癌为最高，故阳性率以胰腺癌为最高，故CA19-9CA19-9是胰腺癌较好的标志物是胰腺癌较好的标志物2023/2/21人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（HCGHCG）是由胎盘的滋养层细）是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素。胞分泌的一种糖蛋白激素。v有有 和和 两个亚基两个亚基:亚基与亚基与 LH,TSH LH,TSH
17、和和 FSHFSH相同。相同。v检测选择检测选择-HCG-HCG。主要具有刺激黄体发育的功能，从而维持妊娠的继续。主要具有刺激黄体发育的功能，从而维持妊娠的继续。HCGHCG的检测除了可诊断正常妊娠外，还可对异位妊娠、绒毛的检测除了可诊断正常妊娠外，还可对异位妊娠、绒毛膜癌、滋养层肿瘤等进行诊断，并可用于正确指导人工流产。膜癌、滋养层肿瘤等进行诊断，并可用于正确指导人工流产。人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（hCG）肿瘤标志物检测图谱肿瘤标志物检测图谱（结论）（结论）(NACB,2007)(NACB,2007)已建立的肿瘤标志物已建立的肿瘤标志物结论结论1 1大部分标志物是多种组织产生，
18、但良性组织也有合成。大部分标志物是多种组织产生，但良性组织也有合成。因此，特异性皆不高，没有一锤定音的因此，特异性皆不高，没有一锤定音的“王牌王牌”标志物标志物。结论结论2 2用肿瘤标志物作为诊断，对绝大部分患者皆为参考或重要参考，用肿瘤标志物作为诊断，对绝大部分患者皆为参考或重要参考，并无诊断某肿瘤的并无诊断某肿瘤的“金指标金指标”但由于在肿瘤恶性增殖时，其相应肿瘤标志物含量确实有消长关但由于在肿瘤恶性增殖时，其相应肿瘤标志物含量确实有消长关系。因此，动态检查是解决特异性不强的最好办法。系。因此，动态检查是解决特异性不强的最好办法。结论结论3 3各标志物用于治疗观察和预测复发，不失为有用的指
19、标，如放化各标志物用于治疗观察和预测复发，不失为有用的指标，如放化疗、手术及免疫生物治疗前后的对比检测极为有用。疗、手术及免疫生物治疗前后的对比检测极为有用。大部分指标动态观察也可用于肿瘤的复发预测。大部分指标动态观察也可用于肿瘤的复发预测。2023/2/21肿瘤标志物的相关肿瘤肿瘤标志物的相关肿瘤肿瘤标志物肿瘤标志物主诊主诊所预示肿瘤所预示肿瘤AFP 肝脏肝细胞癌,睾丸癌CEA广谱结肠直肠癌，乳腺癌PSA前列腺前列腺癌CA125 卵巢卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌CA15-3乳腺乳腺癌CA19-9消化道胰腺癌，胆管癌，胃癌，肠癌 HCG子宫胚胎细胞癌，滋养层肿瘤CA50广谱胰腺癌，肝癌，卵巢癌
20、，肠癌，胃癌，肺癌CA72-4胃胃癌，卵巢癌NSE肺小细胞肺癌，神经内分泌系统肿瘤SCC鳞癌鳞状细胞癌（肺、食道、宫颈、皮肤）CYFRA 21-1肺非小细胞肺癌结论结论4 4由于各标志物在同一肿瘤同时出现，或者说同一标志物在多种肿由于各标志物在同一肿瘤同时出现，或者说同一标志物在多种肿瘤皆会升高，因此提出了多种标志物联合监测的必要性。瘤皆会升高，因此提出了多种标志物联合监测的必要性。2023/2/21肿瘤标志物的联合应用肿瘤标志物的联合应用肿瘤类型肿瘤类型 阳性顺序阳性顺序肝肝AFPCEA结、直肠、胆道结、直肠、胆道CEACA199CA50胰胰CEACA199CA242CA50胃胃CEACA724CA199食道食道CEA SCC肺肺NSECYFRA 21-1 CEA+CA50CA199/SCC乳腺乳腺CA153 CEA CA125卵巢卵巢 CA125-HCG AFPCEA CA724宫颈宫颈CEA CA724子宫子宫CEA SCCSF-HCG肾肾CEA-MG前列腺前列腺FPSA/TPSAPAP甲状腺甲状腺CEA CA199 TBG T3,T4,FT3,FT4,TSH鼻咽鼻咽CEA SCC EBV