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1、GIST病理诊断常见问题讨论病理诊断常见问题讨论目录GIST的良恶性的良恶性原发GIST切除后的NIH风险分级基因突变不典型GIST恶性潜能肿瘤大小核分裂数高危 任何大小 10/50 HPF10 cm不论多少5 cm5/50 HPF中危5-10 cm5/50 HPF5 cm6-10/50 HPF低危2-5 cm5/50 HPF极低2 cm5/50 HPFGIST恶性潜能的评估HPF=high power fields.Reprinted from Fletcher et al.Hum Pathol.2002;33:459 with permission from Elsevier.然而，即便是
2、恶性潜能低危的肿瘤也可能发生转移GIST：不同恶性潜能组的总生存期研究Kindblom.At:http:/www.asco.org.各风险组00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0估计生存比例0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17确诊后年限正常人群中危高危完全恶性极低危低危GIST 良恶性小结所有的GIST均有转变为恶性的潜能危险性评估基于肿瘤大小和核分裂数目录GIST的良恶性原发GIST切除后的NIH风险分级基因突变不典型GISTGIST病理诊断依据病理诊断依据-原发灶完全切除的局限性原发灶完全切除的局限性GIST危险度评估危险度评估 GI
3、ST危险度的评估应该包括：肿瘤大小、核分裂像、原发肿瘤的部位及肿瘤是否发生破裂。既往应用的NIH危险度分级包括肿瘤的大小(cm)和每50个高倍镜视野下（必需计数核分裂像较集中的50个高倍视野）的核分裂数。多项回顾性研究证实这两项指标与GIST的预后明显相关，然而研究同时发现仅依赖这两项指标预测GIST患者的预后不是足够的。2008年4月，美国国立卫生署（NIH）重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并形成共识。在这个新的分级中，将原发肿瘤部位（原发于胃外的GIST较原发胃GIST的预后差）和肿瘤破裂也作为预后的评估指标。2008年改良的NIH危险度评估危险度分级危险度分级肿瘤大小（肿瘤大小（
4、CM）核分裂数核分裂数/50HPF原发肿瘤部位原发肿瘤部位极低 5胃5.1-10.05胃高任意任意肿瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-10.05非胃目录GIST的良恶性原发GIST切除后的NIH风险分级基因突变基因突变不典型GISTHeinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变细胞膜细胞质外显子 11(67.5%)外显子 9(11%)外显子 13(0.9%)
5、外显子 17(0.5%)外显子 12(0.9%)外显子 18(6.3%)KITPDGFRA总突变率:87.4%外显子 14(0.3%)80%-85%5%-7%GISTs表型-基因型关系GISTs KIT 突变突变 0,0%几乎几乎 100%0,0%0,0%2,5%63,9%29,7%3,9%发生部位不同发生部位不同GISTs PDGFR 突变突变食管食管胃胃小肠小肠大肠大肠食管食管胃胃小肠小肠大肠大肠KIT和PDGFRA突变分类原发突变在使用酪氨酸激酶抑制剂治疗前原发肿瘤所表现的突变继发突变在治疗期间检测到的突变，由于突变导致伊马替尼耐药受体调控结构域的突变细胞外结构域和近膜结构域激酶结构域的
6、突变TK1(ATP结合结构域）和TK2KIT、PDGFRA原发突变特点KIT框架缺失是GISTs最常见的KIT突变，通常发生于外显子11KIT点突变是第二常见的突变方式，大多数也影响外显子11重复串联插入是第三种突变方式，通常发生于外显子9和外显子11 KIT 外显子11突变的GIST通常表现为上皮样细胞型KIT 外显子9,13 和17突变通常为梭形细胞型PDGFRAPDGFRA最常见的突变为点突变Histopathology 2008，1365-2559组织学类型组织学类型外显子11突变（螺旋结构，胞内近膜区）1到几个密码子缺失（60-70%）多位于550-561密码子（557-558的6个
7、碱基丢失可能 临床预后不良）错义突变（20-30%）几乎均涉及557、559、560密码子（胃可能比丢失预后好，小肠未证实）1到二十几个密码子重复串联插入 主要发生在外显子11的下游，常见于胃（可能预后好）c-kit基因11号外显子缺失突变，第557558密码子WK(TrpLys)共6个碱基缺失外显子9突变（胞外区）多为502和503密码子的6个碱基重复插入（小肠GIST多数为恶性）近来也有506、507和508密码子的9个碱基重复插入 发生部位与基因突变类型的关系大多数KIT外显子9复制突变发生于小肠KIT外显子17突变的GISTs发生于小肠的概率是胃的2倍 PDGFRA突变只发生于胃和网膜
8、继发突变的特点原发耐药的患者（伊马替尼使用6月内）在疾病进展之前未发现KIT和PDGFRA的继发突变继发耐药患者（伊马替尼使用超过6个月）中继发突变的发生率(67%)明显高于原发耐药的患者(10%,P0.002)继发KIT突变也同时存在原发的KIT突变野生型GIST未观察到继发KIT或PDGFRA突变外显子9突变的GIST患者，继发KIT突变的比例在原发耐药和继发耐药患者中类似(1 of 7 vs 2 of 3;P=0.18)Cancer Sci 2008,99(4):799-804JCO 2006;24:4764-4774Histopathology 2008,1365-2559继发突变的特
9、点继发突变仅发生于KIT-TK1（ATP连接结构域）、TK2(外显子13,14,17)和激酶插入区(外显子15和16)；PDGFRA-TK2(外显子18)继发突变均发生于原发突变所在的等位基因继发突变可同时表现为多个位点突变，同一个患者的继发突变病灶可表现为不同的基因型应用RNAi技术已证实，伊马替尼耐药的GIST仍旧依赖KIT 激酶的活性继发突变是继发耐药最重要的病因之一，而KIT基因扩增的作用较轻微KIT（-）GIST7.9%GIST表现为KIT染色（-）KIT（-）GIST多来源于网膜或腹膜，表现为上皮样细胞型，危险分级多为高危肿瘤 KIT（-）GISTs的5年生存率为68.7%，低于K
10、IT（+）GISTs(5年生存率79.9%)(P=0.042)KIT（-）是GIST独立的预后因素30%KIT（-）GISTs存在PDGFRA 外显子 18突变J Clin Pathol 2008;61:722-729散发性GIST无C-KIT突变发生率：20-25%其中1/3PDGFRA突变，主要发生于为，80%以上为18外显子的错义突变，D842V（天冬氨酸缬氨酸，对格列卫耐药）KIT(+)、KIT(-)GIST的无病生存期和总生存期J Clin Pathol 2008;61:722-729GIST:KIT 和 PDGFRA 突变与总生存关系Heinrich et al.J Clin On
11、col.2003;21:4342.01002003004005006007008000102030405060708090100DaysOverall survival(%)KIT 外显子外显子 11(n=85)KIT 外显子外显子 9(n=23)No kinase mutation(n=9)不同GIST突变状态的患者经伊马替尼治疗后的PFS和OS(Kaplan-Meier分析)EORTC 3期试验期试验经过许可，图片摘自经过许可，图片摘自Debiec-Rychter M.Eur J Cancer.2006;42:1093-1103.无疾病进展生存期无疾病进展生存期总生存期总生存期野生型野生型
12、KITKIT外显子外显子9 9KITKIT外显子外显子1111野生型野生型KITKIT外显子外显子9 9KITKIT外显子外显子1111P P0.0001 KIT0.0001 KIT外显子外显子11 vs.KIT11 vs.KIT外显子外显子9 9或无突变或无突变P P0.001 KIT 0.001 KIT 外显子外显子11 vs.KIT11 vs.KIT外显子外显子9 9 P P=0.028 KIT=0.028 KIT 外显子外显子11 vs.11 vs.无突变无突变年年年年KIT外显子9突变的GIST患者的剂量与PFSACOSOG Z9001ACOSOG Z9001研究研究-2010-20
13、10年数据更新：年数据更新：不同基因突变类型对不同基因突变类型对RFSRFS的影响的影响Corless C,et al.2010,J Clin Oncol 28:15s(suppl;abstr 10006).外显子11：显著降低疾病复发风险PDGFRA：显著降低疾病复发风险，D842V突变除外各野生型基因组间，RFS无显著差异外显子9：1年RFS：80%vs.100%（安慰剂 vs.伊马替尼）；2年RFS无显著差异KIT外显外显子子11安慰剂伊马替尼2年年RFSGIST的病理诊断依据-基因检测l基因检测应该在有资质的实验室进行l基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗l应优先检测最常见的突变位点
14、 KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18l 推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增-直接测序的方法Chinese Clinical Oncology.2011;16:836-844基因突变分析提示预后、指导治疗外显子11突变（除DEL557/558）和野生型的预后优于外显子9突变在甲磺酸伊马替尼的治疗中，外显子11突变的患者疗效高达93%，优于外显子9突变患者的疗效（74%）外显子9突变的患者，初始伊马替尼治疗应给予较高剂量（800mg/日），在中国，考虑到患者的耐受性，推荐剂量为600mg/天PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼治疗原发耐药目录GIST的良恶性原发GIST
15、切除后的NIH风险分级基因突变不典型GISTGIST的影像学表现腹膜GIST增强横轴位CT显示65岁男性腹膜GIST患者多个腹膜肿块增强影（箭头所示）Indian J Radiol Imaging.2011 Jul-Sep;21(3):176181有淋巴结病变的GISTIndian J Radiol Imaging.2011 Jul-Sep;21(3):176181增强横轴位CT显示52岁男性的囊性坏死性团块（小箭头）胰腺浸润伴淋巴结病变（大箭头）GIST的影像学表现GIST的影像学表现囊性GISTIndian J Radiol Imaging.2011 Jul-Sep;21(3):17618141岁 男 性 囊 性GIST患者的腹部纵 向 USG扫 描（A）显示左季肋显著分隔囊性病变。增强横轴位CT扫描（B）显示外周增强的胰尾部囊性肿块（箭头）