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1、将将CTD进行到底进行到底shyflyskyshyflyskyshyflyskyshyflyskyshyflyskyshyflysky药业公司药业公司药业公司药业公司药业公司药业公司 201120112011年年年年年年7 7 7月月月月月月初次学习，欢迎指正初次学习，欢迎指正初次学习，欢迎指正初次学习，欢迎指正初次学习，欢迎指正初次学习，欢迎指正转载请注明出处转载请注明出处转载请注明出处转载请注明出处转载请注明出处转载请注明出处 序言序言 还记得许多年前的研发还记得许多年前的研发/那时的我还能收到鲜花那时的我还能收到鲜花/实验室不实验室不先进也不大先进也不大/也没有上亿的重大专项在开发也没有
2、上亿的重大专项在开发/可那时的我是可那时的我是多么快乐多么快乐/虽然挣到口袋里的钱不多虽然挣到口袋里的钱不多/在路上在会上在人群在路上在会上在人群中中/享受着那份难得的尊敬享受着那份难得的尊敬/然而有一天然而有一天/注册风暴来注册风暴来/收到收到一打通知件一打通知件/美好时光已不再美好时光已不再/就是这一天就是这一天/研发人没了笑颜研发人没了笑颜/研发部逐渐边缘化研发部逐渐边缘化/只有发福利的时候才想起她只有发福利的时候才想起她/杯具！杯具！多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我/突然之间熟悉的化药附突然之间熟悉的化药附件二格式竟然被埋没件二格式竟然被埋没/我隐隐约约看见
3、我隐隐约约看见/CTDCTD大戏正在全国上大戏正在全国上演演/可公司没人意识到可公司没人意识到/一场事关审评申报的大变革即将来一场事关审评申报的大变革即将来到到/公司研发人至今未收到重庆和济南的戏票公司研发人至今未收到重庆和济南的戏票/杯具！杯具！!对于对于CTD/CTD/我们不能不学习我们不能不学习/不能去现场不能去现场/只好借助网络的力只好借助网络的力量量/尽管是异常新鲜的东西尽管是异常新鲜的东西/却是未来的趋势却是未来的趋势/因此应将附件因此应将附件二彻底忘记二彻底忘记/将将CTDCTD进行到底！进行到底！目录目录1 1、名词解释名词解释名词解释名词解释2 2、CTDCTD简介简介简介简
4、介3 3、CTDCTD式式式式原料药原料药原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表4 4、CTDCTD式式式式原料药原料药原料药原料药药学申报资料药学申报资料药学申报资料药学申报资料5 5、CTDCTD式式式式制剂制剂制剂制剂主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表6 6、CTDCTD式式式式制剂制剂制剂制剂药学申报资料药学申报资料药学申报资料药学申报资料致谢致谢致谢致谢一、名词解释一、名词解释中试批中试批中试批中试批在在中试车间中试车间模拟工业化生产所用的模拟工业化生产所用的工艺及流工艺及流程程、采用、采用操作原理一
5、致操作原理一致的生产设备的生产设备,且批量至且批量至少为少为工业化生产规模的十分之一工业化生产规模的十分之一的条件下所进的条件下所进行的放大研究批次行的放大研究批次生产现场检查批生产现场检查批生产现场检查批生产现场检查批在产品在产品批准注册前批准注册前,药监部门药监部门对企业在实际生对企业在实际生产线上进行实际生产的产线上进行实际生产的动态检查动态检查时的批次（接时的批次（接近近商业批规模商业批规模）工艺验证批工艺验证批工艺验证批工艺验证批为考察验证工艺的大生产为考察验证工艺的大生产重现性重现性与与可行性可行性,在在生产线上所进行的工艺研究批次生产线上所进行的工艺研究批次注册批注册批注册批注册
6、批在在申报注册前申报注册前连续生产的三批样品（至少相连续生产的三批样品（至少相当于中试批）当于中试批）商业批商业批商业批商业批工业化规模生产工业化规模生产的拟用于的拟用于上市销售上市销售的批次的批次一、名词解释一、名词解释货架期标准货架期标准货架期标准货架期标准产品在产品在有效期有效期内执行的质量标准内执行的质量标准注册标准注册标准多为货架期标准多为货架期标准放行标准放行标准放行标准放行标准药品出厂检验药品出厂检验批准放行批准放行时使用的标准，相当于时使用的标准，相当于企业内控标准企业内控标准一般而言，放行标准的要求一般而言，放行标准的要求严于严于货架期标准货架期标准关键质量特性（关键质量特性
7、（关键质量特性（关键质量特性（CQACQACQACQA）为保证为保证预期的产品质量预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合合理的限度范围理的限度范围内，或呈现内，或呈现特定的分布特定的分布，如，如含量、有关物质含量、有关物质、固体制剂的、固体制剂的溶出度溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、粒度分布、晶型晶型等等关键步骤（关键步骤（关键步骤（关键步骤（Critical StepCritical StepCritical StepCritical Step）工艺过程中有工
8、艺过程中有重大影响重大影响的步骤，比如原料药的的步骤，比如原料药的精制、纯化精制、纯化，固体制剂的，固体制剂的混合、制粒混合、制粒等等关键工艺参数（关键工艺参数（关键工艺参数（关键工艺参数（Critical Process ParameterCritical Process ParameterCritical Process ParameterCritical Process Parameter，CPPCPPCPPCPP）参数的变异影响到产品的参数的变异影响到产品的关键质量属性关键质量属性，工艺过程中应当被，工艺过程中应当被严格监测或严格监测或控制控制，进而保证生产出合格的产品，如，进而保证生
9、产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度温度、湿度、压力、搅拌速度等等一、名词解释一、名词解释工艺验证（工艺验证（工艺验证（工艺验证（Process ValidationProcess Validation，PVPV）系统论证药品的系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素等因素保证生产工艺能够达到保证生产工艺能够达到预定的结果预定的结果保持药品生产的保持药品生产的一致性和连续性一致性和连续性所进行的研究过程所进行的研究过程返工（返工（返工（返工（ReprocessReprocess）工艺过程中对工艺过程中对不符合质量标准不符合质量标准/内控标
10、准内控标准的中间体的中间体/终产物采用终产物采用相同的相同的工艺工艺进行的进行的重复操作重复操作适用于适用于中间体中间体/终产品终产品杂质谱（杂质谱（杂质谱（杂质谱（Ipurity ProfileIpurity Profile）存在于药品中的存在于药品中的已知杂质及未知杂质已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括分布情况的描述，包括工艺杂质、工艺杂质、降解杂质降解杂质等等空白批记录空白批记录空白批记录空白批记录企业在前期工艺研究的基础上企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的制定的各单元操作的生产用记录生产用记录模版模版,其中的具体数据栏目暂为其中的具体数据栏目暂为空白空白,须根据须根据实
11、际操作结果实际操作结果进行填写进行填写工艺验证工艺验证中需要，记录中应有中需要，记录中应有仪器设备、投料量仪器设备、投料量等等二、二、CTD简介简介CTD（Common Technical Document）人用药品注册技术要求国际协调会（人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件）的通用技术文件2003年年7月月1日起首先在欧洲强制实行日起首先在欧洲强制实行目的目的规范注册申请，规范注册申请，统一技术格式统一技术格式要求，减少不必要的浪费要求，减少不必要的浪费CTD文件组成文件组成CTD文件由文件由五个模块五个模块组成，模块组成，模块1是地区特异性是地区特异性的，模块的，模块2、
12、3、4和和5在各地区是统一的在各地区是统一的模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息模块模块2：CTD文件概述文件概述 模块模块3：质量部分质量部分模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 模块模块5：临床研究报告：临床研究报告二、二、CTD简介简介国产国产CTD 现状现状意义意义提高提高审评效率审评效率提升研发水平提升研发水平刺激国产制剂刺激国产制剂登陆欧美市场登陆欧美市场国食药监注国食药监注2010387号号 以以仿制药仿制药（化（化3亦可视为仿制）为试点，以亦可视为仿制）为试点，以药学资料药学资料为抓手为抓手化化3化化6报产资料药学部分报产资料药学部分，按，按CTD格式格式申
13、报，同时提交申报，同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求，但其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对绝不反对相当于模块相当于模块2中的中的质量综述（质量综述（QOS）+模块模块3质量模块质量模块单独按序单独按序审评，逐步审评，逐步埋葬附件二埋葬附件二格式格式三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息（基本信息（基本信息（基本信息（以一类新药以一类新药以一类新药以一类新药头孢和稀泥头孢和稀泥头孢和稀泥头孢和稀泥为例，下同为例，下同为例，下同为例，下同）2.3.S.1.1 2.3.S
14、.1.1 药品名称药品名称药品名称药品名称中文通用名：头孢和稀泥中文通用名：头孢和稀泥中文通用名：头孢和稀泥中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：英文通用名：英文通用名：英文通用名：CefohociniCefohocini化学名化学名化学名化学名：(6R,7R)-7-(R)-(6R,7R)-7-(R)-羟基对甲苯乙酰胺羟基对甲苯乙酰胺羟基对甲苯乙酰胺羟基对甲苯乙酰胺-8-8-氧代氧代氧代氧代-3-1-3-1-磺酸甲基磺酸甲基磺酸甲基磺酸甲基-1H-1H-四唑四唑四唑四唑-5-5-基基基基 硫代硫代硫代硫代 甲基甲基甲基甲基-5-5-硫杂硫杂硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环4.2.
15、04.2.0辛辛辛辛-2-2-烯烯烯烯-2-2-羧酸羧酸羧酸羧酸2.3.S.1.2 2.3.S.1.2 结构结构结构结构结构式：结构式：结构式：结构式：分子式：分子式：分子式：分子式：C C1919HH2020N N6 6OO8 8S S3 3 分子量：分子量：分子量：分子量：556.13556.13三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化性质理化性质理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品为白色结晶性粉末，无臭
16、，味苦本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶不溶不溶不溶熔点为熔点为熔点为熔点为134139134139（分解）（分解）（分解）（分解）比旋度为比旋度为比旋度为比旋度为 +38.5-43.5(10%38.5-43.5(10%水溶液水溶液水溶液水溶液)-沸点沸点/溶液溶液pH/分配系数分配系数/解离系数解离系数/用于制剂生产的物理形态（如用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）多晶型、溶剂化物或水
17、合物）/生物学活性，如有必要，也应列出生物学活性，如有必要，也应列出三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2 2.3.S.2 生产信息生产信息生产信息生产信息2.3.S.2.1 2.3.S.2.1 生产商生产商生产商生产商生产商名称：生产商名称：生产商名称：生产商名称：shyflyskyshyflysky药业有限公司药业有限公司药业有限公司药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区地址：东东市东东镇经济开发区地址：东东市东东镇经济开发区地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经
18、济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区-生产商信息应与生产许可证、药品生产商信息应与生产许可证、药品生产商信息应与生产许可证、药品生产商信息应与生产许可证、药品GMPGMP证书等证明性文件证书等证明性文件证书等证明性文件证书等证明性文件载明的信息一致载明的信息一致载明的信息一致载明的信息一致三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1 1）工艺流程图：参见申报资料）工艺流程图：参见申报资
19、料）工艺流程图：参见申报资料）工艺流程图：参见申报资料3.2.3.2.S.2.2S.2.2（Page XXPage XX）（2 2）工艺描述：工艺描述：工艺描述：工艺描述：以以以以I I和和和和IIII为起始原料，为起始原料，为起始原料，为起始原料，A A为催化剂，低温（为催化剂，低温（为催化剂，低温（为催化剂，低温（0 0左右）条件下，在乙腈左右）条件下，在乙腈左右）条件下，在乙腈左右）条件下，在乙腈中进行取代反应得中进行取代反应得中进行取代反应得中进行取代反应得IIIIII，将，将，将，将IIIIII溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入溶于碳
20、酸氢钠溶液中，缓慢加入IVIV，酰，酰，酰，酰化反应化反应化反应化反应8h8h，得，得，得，得V V，用盐酸调节，用盐酸调节，用盐酸调节，用盐酸调节pHpH至至至至5.55.5，加入丙酮析晶即得目标产物，加入丙酮析晶即得目标产物，加入丙酮析晶即得目标产物，加入丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥头孢和稀泥头孢和稀泥头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥头孢和稀泥头孢和稀泥头孢和稀泥精制品。精制品。精制品。精制品。详细内容参见申报资料详细内容参见申报资料详细内容
21、参见申报资料详细内容参见申报资料3.2.3.2.S.2.2S.2.2（Page XXPage XX）（3 3）生产设备：参见申报资料）生产设备：参见申报资料）生产设备：参见申报资料）生产设备：参见申报资料3.2.3.2.S.2.2S.2.2（Page XXPage XX）（4 4）大生产的拟定批量：）大生产的拟定批量：）大生产的拟定批量：）大生产的拟定批量：1010kg50kg/kg50kg/批批批批三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2.3 2.3.S.2.3 物料控制物料控制物料控制物料控制生产用物料控制信息见
22、表生产用物料控制信息见表生产用物料控制信息见表生产用物料控制信息见表2-12-1，详细内容参见申报资料。，详细内容参见申报资料。，详细内容参见申报资料。，详细内容参见申报资料。3.2.3.2.S.2.3S.2.3（page 66page 66）表表表表2-1 2-1 物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表品名类别来源质量标准I起始物料东东市宇宙化工厂企业标准II起始物料东东市宇宙化工厂企业标准IV反应试剂东东市宇宙化工厂企业标准A催化剂东东市宇宙化工厂企业标准碳酸氢钠反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准盐酸反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准乙腈溶剂西西市化学试剂厂工业用标准丙酮
23、溶剂西西市化学试剂厂工业用标准三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2.4 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制关键步骤及其工艺参数控制范围见表关键步骤及其工艺参数控制范围见表关键步骤及其工艺参数控制范围见表关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-22-2表表表表2 2-2-2 物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表关键步骤确定依据参见申报资料关键步骤确定依据参见申报资料关键步骤确定依据参见申报资料关键步骤确定依据参见申报资料（Pa
24、ge XXPage XX）。）。）。）。中间体的质量控制参见申报资料中间体的质量控制参见申报资料中间体的质量控制参见申报资料中间体的质量控制参见申报资料3.2.3.2.S.2.4S.2.4（Page XXPage XX）。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4+4，搅拌3050rpm，反应时间45h酰化反应温度1525，搅拌3050rpm，反应时间79h精制过程温度2030，搅拌3050rpm，加料速率50ml/min三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2.5 2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价工艺
25、验证和评价工艺验证和评价工艺验证方案（工艺验证方案（工艺验证方案（工艺验证方案（编号：编号：编号：编号：SHPVXXXXSHPVXXXX，版本号：，版本号：，版本号：，版本号：SHPXXXXSHPXXXX）和验证）和验证）和验证）和验证报告（报告（报告（报告（编号：编号：编号：编号：SHVRXXXXSHVRXXXX，版本号：，版本号：，版本号：，版本号：SHRXXXXSHRXXXX）参见申报资料）参见申报资料）参见申报资料）参见申报资料（Page XXPage XX）。）。）。）。-值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择
26、，但在此强烈建议值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议向无菌原料药看齐向无菌原料药看齐向无菌原料药看齐向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习，向无菌原料药学习，向无菌原料药学习，向无菌原料药学习貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的
27、开发生产工艺的开发生产工艺的开发（a a）工艺路线的选择依据）工艺路线的选择依据）工艺路线的选择依据）工艺路线的选择依据头孢和稀泥是全新的化合物，专利头孢和稀泥是全新的化合物，专利头孢和稀泥是全新的化合物，专利头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN201166666.6CN201166666.6给出了一种合成方给出了一种合成方给出了一种合成方给出了一种合成方法即以化合物法即以化合物法即以化合物法即以化合物I I和和和和IIII为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀
28、泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。也正是专利中公开的路线。也正是专利中公开的路线。也正是专利中公开的路线。（b b）开发过程中生产工艺的主要变化）开发过程中生产工艺的主要变化）开发过程中生产工艺的主要变化）开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中，小试批规模约工艺开发过程中，小试批规模约工艺开发过程中，小试批规模约工艺开发过程中，小试批规模约500g500g，反应主要在，反应主要
29、在，反应主要在，反应主要在20L20L的圆底烧瓶中的圆底烧瓶中的圆底烧瓶中的圆底烧瓶中进行；中试批规模约进行；中试批规模约进行；中试批规模约进行；中试批规模约5kg5kg，主要设备为，主要设备为，主要设备为，主要设备为500L500L的反应釜；工艺验证批规的反应釜；工艺验证批规的反应釜；工艺验证批规的反应釜；工艺验证批规模约模约模约模约10kg10kg，主要设备为，主要设备为，主要设备为，主要设备为1000L1000L的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没
30、有改变。速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.2.6 3.2.S.2.6（Page XXPage XX）。）。）。）。三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发生产工艺的开发生产工艺的开发（c c）工艺研究数据汇总表见表工艺研究数据汇总表见表工艺研究数据汇总表见表工
31、艺研究数据汇总表见表2-32-3。表表表表2 2-3 -3 工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量有关物质性状10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、97.9%0.80%白色结晶性粉末10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、加速/长期试验97.6%0
32、.80%白色结晶性粉末100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料
33、药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表2.3.S.3 2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定特性鉴定特性鉴定2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质结构和理化性质结构和理化性质（1 1）结构确证）结构确证）结构确证）结构确证元素分析结果表明，本品的元素分析结果表明，本品的C C、H H、O O、N N、S S的含量实测值与计算值相差小于的含量实测值与计算值相差小于0.3%0.3%；IRIR结果表明，本品含有羧酸、结果表明，本品含有羧酸、-内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UVUV结结果表明，本品在果表明，本品在270
34、nm270nm的波长处有最大吸收；的波长处有最大吸收；NMRNMR结果表明，本品的结果表明，本品的NMRNMR数据与头孢数据与头孢和稀泥结构一致；和稀泥结构一致；MSMS结果表明，本品的分子量应为结果表明，本品的分子量应为556556；X-X-射线衍射结果表明，本品射线衍射结果表明，本品为结晶性化合物；为结晶性化合物；DSCDSC结果表明，本品在结果表明，本品在135135熔融分解。熔融分解。详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 3.2.S.3.1（Page XXPage XX）。）。结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g5.1g溶于
35、溶于50ml50ml的水中，搅拌（的水中，搅拌（180rpm180rpm）使溶解，）使溶解，将体系温度降至将体系温度降至5 5，缓慢滴加丙酮，缓慢滴加丙酮100ml100ml，1h1h内滴毕，继续搅拌养晶内滴毕，继续搅拌养晶30min30min，过滤干，过滤干燥得精制品燥得精制品4.0g4.0g（HPLCHPLC纯度纯度99.8%99.8%）。）。（2 2）理化性质）理化性质）理化性质）理化性质详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 3.2.S.3.1（Page XX Page XX）。）。三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总
36、表主要研究信息汇总表2.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质杂质杂质杂质情况分析见表杂质情况分析见表杂质情况分析见表杂质情况分析见表2-42-4。表表表表2-4 2-4 杂质情况分析杂质情况分析杂质情况分析杂质情况分析详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料（Page XX Page XX）。）。）。）。杂质名称杂质结构杂质来源a工艺杂质，源于起始原料b工艺杂质，源于起始原料V中间产物乙腈CH3CN残留溶剂丙酮CH3COCH3残留溶剂重金属无机杂质三、三、CTD式（式（Drug Substance，S）原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇
37、总表2.3.S.4 2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制原料药的控制原料药的控制2.3.S.4.1 2.3.S.4.1 质量标准质量标准质量标准质量标准 表表表表2-5 2-5 头孢和稀泥质量标准头孢和稀泥质量标准头孢和稀泥质量标准头孢和稀泥质量标准详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料（Page XX Page XX）检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末比旋度CP方法+38.5-43.538.5-43.5+38.5-43.538.5-43.5溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标
38、准液比不得更浓溶液的pHCP方法4.06.04.06.0鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金属CP方法20ppm20ppm可见异物CP方法应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法3000个/g（10um);300个/g（25um)6000个/g（10um);600个/g（25um)细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um);300个/g（25um)6000个/g（10um);600个/g（25um)细菌内毒素CP方法（3.2.S.4.2项下k）0.10EU/mg10um);300个/g（25um)6000
39、个/g（10um);600个/g（25um)细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um);300个/g（25um)6000个/g（10um);600个/g（25um)细菌内毒素CP方法（3.2.P.5.2项下i）0.10EU/mg0.10EU/mg无菌CP方法（3.2.P.5.2项下j）应符合规定应符合规定装量差异CP方法（3.2.P.5.2项下k）5%10%含量HPLC（3.2.P.5.2项下l）95.0%（无水物计），标示量的95%105%（平均装量计）HPLC法，93.0%（无水物计），标示量的90%110%（平均装量计）六、六、CTD式（式（Drug Product，P）制剂制剂药学
40、申报资料药学申报资料3.2.3.2.P.5.2 P.5.2 分析方法分析方法分析方法分析方法（a a）用目测观察的方法，检查本品的外观性状；）用目测观察的方法，检查本品的外观性状；）用目测观察的方法，检查本品的外观性状；）用目测观察的方法，检查本品的外观性状；（b b）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；主峰的保留时间一致；主峰的保留时
41、间一致；主峰的保留时间一致；（c c）依照中国药典依照中国药典依照中国药典依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录IX BIX B和和和和IX AIX A，分别对本品的溶液进行澄清度和，分别对本品的溶液进行澄清度和，分别对本品的溶液进行澄清度和，分别对本品的溶液进行澄清度和颜色的检查；颜色的检查；颜色的检查；颜色的检查；（d d）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录VI HVI H，测定本品的，测定本品的，测定本品的，测定本品的pHpH；（e e）依照高效液相色谱法（中国药典）
42、依照高效液相色谱法（中国药典）依照高效液相色谱法（中国药典）依照高效液相色谱法（中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录V DV D）测定本品中的有关物）测定本品中的有关物）测定本品中的有关物）测定本品中的有关物质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；（f f）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部
43、附录VIII MVIII M第一法，测定本品中的水分；第一法，测定本品中的水分；第一法，测定本品中的水分；第一法，测定本品中的水分；（g g）依照中国药典依照中国药典依照中国药典依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录IX HIX H，测定本品中的可见异物；，测定本品中的可见异物；，测定本品中的可见异物；，测定本品中的可见异物；（h h）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录IX CIX C，测定本品中的不溶性微粒；，测定本品中的不溶性微粒；，测定本品中的不溶性微粒；，测定本品中
44、的不溶性微粒；（i i）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典）依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录XI EXI E，进行内毒素检查；，进行内毒素检查；，进行内毒素检查；，进行内毒素检查；（j j）依照中国药典依照中国药典依照中国药典依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录XI HXI H，进行无菌检查；，进行无菌检查；，进行无菌检查；，进行无菌检查；（k k）依照中国药典依照中国药典依照中国药典依照中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录I BI B，进行装量差异检查；，进行装量差异
45、检查；，进行装量差异检查；，进行装量差异检查；（l l）依照依照高效液相色谱法（中国药典）依照依照高效液相色谱法（中国药典）依照依照高效液相色谱法（中国药典）依照依照高效液相色谱法（中国药典20102010年版二部附录年版二部附录年版二部附录年版二部附录V DV D）测定本品的含量，）测定本品的含量，）测定本品的含量，）测定本品的含量，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。六、六、CTD式（式（Drug Product
46、，P）制剂制剂药学申报资料药学申报资料3.2.3.2.P.5.3 P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表3-103-10和和和和3-113-11。表表表表3-10 3-10 有关物质检查方法学验证结果有关物质检查方法学验证结果有关物质检查方法学验证结果有关物质检查方法学验证结果 表表表表3-11 3-11 含量测定方法学验证结果含量测定方法学验证结果含量测定方法学验证结果含量测定方法
47、学验证结果方法学验证数据略，图谱见附件方法学验证数据略，图谱见附件方法学验证数据略，图谱见附件方法学验证数据略，图谱见附件3-33-3（Page XXPage XX）。）。）。）。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N3）项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，
48、测定方法依然有效六、六、CTD式（式（Drug Product，P）制剂制剂药学申报资料药学申报资料3.2.3.2.P.5.4 P.5.4 批检验报告批检验报告批检验报告批检验报告 三批样品（三批样品（三批样品（三批样品（101101101101、101102101102、101103101103）的检验报告见附件）的检验报告见附件）的检验报告见附件）的检验报告见附件3-43-4（Page XXPage XX）。）。）。）。3.2.3.2.P.5.5 P.5.5 杂质分析杂质分析杂质分析杂质分析本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表本品中的
49、杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表3-123-12。表表表表3-12 3-12 杂质情况分析杂质情况分析杂质情况分析杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准a原料药悬而未决b原料药悬而未决V原料药悬而未决六、六、CTD式（式（Drug Product，P）制剂制剂药学申报资料药学申报资料3.2.3.2.P.5.6 P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据质量标准制定依据质量标准制定依据标准中的检验项目主要依据药典标准中的检验项目主要依据药典标准中的检验项目主要依据药典标准中的检验项目主要依据药典20102010年版二
50、部附录、参考药典同类年版二部附录、参考药典同类年版二部附录、参考药典同类年版二部附录、参考药典同类品种并结合本品的性质而定。品种并结合本品的性质而定。品种并结合本品的性质而定。品种并结合本品的性质而定。【性性性性状状状状】性性性性状状状状 实实实实测测测测本本本本品品品品三三三三批批批批（批批批批号号号号100501100501、100502100502和和和和100503100503），结结结结果果果果均均均均为为为为白白白白色色色色结结结结晶晶晶晶性性性性粉粉粉粉末末末末，无无无无臭臭臭臭，味味味味苦苦苦苦。结结结结合合合合生生生生产产产产实实实实际际际际情情情情况况况况，将将将将本本本本