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1、 帕金森病治疗策略和进展帕金森病治疗策略和进展卫生部北京医院卫生部北京医院神经内科神经内科陈海波陈海波【病例】患者，女性，60岁。因肢体活动不灵活、行动缓慢并逐渐加重2年来诊。2年前患者感右手活动不灵、无力，渐重。1年半前感右腿也无力，行走时右脚抬不起。无其他不适感。即去某院神经内科诊治。检查发现右上肢肌力可疑减退。颅神经正常，无深浅感觉障碍，病例反射（）。作头颅CT检查发现左侧大脑半球皮质下可疑腔隙性梗死。诊为腔隙性脑梗死。给与阿司匹林口服及丹参注射液静脉点滴治疗1个疗程，症状未见好转出院。1年前左侧肢体也感无力，行走速度明显减慢。走200余米即感疲劳。再次入院按缺血性脑血管病治疗一个疗程，
2、仍无效。自行转另一医院骨科检查。颈椎MRI发现颈57椎间盘突出，脊髓轻度受压。诊为脊髓型颈椎病，行手术治疗。术后至今症状无好转。发病以来大小便正常。既往有高血压病史7年，服用硝苯地平片10mg,每日3次；病前无其他疾病及服用抗精神病药史。面部表情略呆板，余颅神经检查正常。四肢肌力正常，颈部及四肢肌张力呈铅管样增高，右侧更著。轮替动作缓慢，行走步态略小，右上肢伴随动作幅度小，指鼻准，跟膝胫试验稳。腱反射对称，深浅感觉正常，病理反射（）。辅助检查：MRI示老年性脑改变，未见明确脑梗死。问题l诊断？l治疗？左旋多巴左旋多巴l六十年代后期引入六十年代后期引入PD的治疗的治疗l“金标准金标准”l延长患者
3、寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率帕金森病患者的寿命明显低于期望值帕金森病患者的寿命明显低于期望值总患者数总患者数N=934生存率生存率确诊后观察年份确诊后观察年份p p0.00010.00010 2 4 6 8 10 12 14 161009080706050403020100期望值期望值实际值实际值不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同美多芭上市后美多芭上市后565例患者例患者生存率生存率p p0.02920.0292确诊后观察年份确诊后观察年份p p0.02920.02920 2 4 6 8 10 12 14 16期望值
4、期望值实际值实际值1009080706050403020100L-dopa副作用l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 剂峰异动症剂峰异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍l神经精神并发症神经精神并发症L-dopa 不能改善的症状l冻结现象冻结现象l自主神经功能障碍自主神经功能障碍l跌到跌到l痴呆痴呆终致发生目前治疗方法不能控终致发生目前治疗方法不能控制的残障制的残障探索新的治疗策略l改善晚期的残障改善晚期的残障l减少副作用的途径减少副作用的途径l减慢疾病进展速度减慢疾病进展速度治疗进展的实验研究治疗进展的实验研究l神经细胞死亡机制神
5、经细胞死亡机制l基底节的病生机制基底节的病生机制lLD诱导的并发症的分子生物学基础诱导的并发症的分子生物学基础l基因突变基因突变青少年性家族性青少年性家族性l环境因素环境因素治疗进展-临床研究l神经保护策略神经保护策略l受体激动剂早期应用预防并发症受体激动剂早期应用预防并发症lCOMT抑制剂抑制剂l外科治疗外科治疗PD的药物治疗的药物治疗l神经保护治疗神经保护治疗 一种能够保护和挽救易一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预或阻止疾病进展的一种干预措施。措施。何时开始保护性治疗？何时开始保护性治疗？l一旦诊为一旦诊为PD，就应开始治疗就应开
6、始治疗l如果保护性治疗疗效确切，如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始应在功能障碍出现前就开始治疗治疗神经保护的环节神经保护的环节l病因和发病机制病因和发病机制-最为理最为理想想l细胞死亡凋亡过程本身细胞死亡凋亡过程本身 病因病因-流调结果流调结果散发性散发性PD-环境因素起重要作环境因素起重要作用。危险性增加的因素：用。危险性增加的因素：l住在农村住在农村l吃井水吃井水l杀虫剂杀虫剂l木浆厂木浆厂lMPTPl感染感染l锄草剂锄草剂危险性减少的因素危险性减少的因素l咖啡咖啡l咖啡因咖啡因l吸烟吸烟发病机制学说发病机制学说l氧化应激氧化应激l兴奋性毒性兴奋性毒性l线粒体功能障碍线粒体功
7、能障碍l炎症炎症l细胞凋亡细胞凋亡MAO-B抑制剂-Selegiline selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+Selegiline抑制MAO-B，从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。机制2：l实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2临床研究-DATATOP，SINDEPARl推迟残障发生推迟残障发生l延缓运动症状和体征进展延缓运动症状和体征进展l Selegiline的保护作用l改善症状的作用改善症状的作用l与与LD合用增加了死亡率
8、合用增加了死亡率l不能阻断疾病进展不能阻断疾病进展方法l单剂单剂 5mg Bid （早、中）早、中）lLD辅剂辅剂 5mg Qd (老年人）老年人）副作用副作用l单用单用 失眠（代谢物失眠（代谢物Amphetamine)l辅助辅助LD 异动症异动症 精神症状精神症状 lRasagiline-另一个另一个MAO-BI作用比司来吉兰强作用比司来吉兰强6倍，已在一些国家上市倍，已在一些国家上市Vit ElDATATOP-2000IU/日，未日，未 证明能延缓疾病进展证明能延缓疾病进展辅酶Q10证明能改善症状。6001800mg日，分3次服用多巴胺激动剂-保护作用机制l没有没有LD的副作用的副作用l激
9、动多巴胺自身受体，减少多巴胺激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢合成、释放和代谢l直接的抗氧化作用直接的抗氧化作用l受体介导的抗凋亡作用受体介导的抗凋亡作用l抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性性神经毒性l有研究证明能够减缓纹状体CIT摄取率下降速度，但与临床症状评分不平行。Subjects underwent sequential-CIT(SPECT)investigations at baseline and after 22,34,and 46 months toAssess dopamine transporter binding asasu
10、rrogate indexof progressive nigrostriatal terminal dysfunction.The primary endpoint was the percentage change from baseline in striatal-CIT uptake at month 46.The 4-year analysis was performed with an improvedreconstruction algorithm for the SPECT data and identified statistically significant differ
11、ences in the mean percentage decline of striatal-CIT binding at month 46 with a relative difference of approximately 40%in favor of the dopamine agonist.Similar differences were found at month 22and month 34。The imaging findings,however,were not paralleled by differences in mean UPDRS Motor off scor
12、es between patients treated with pramipexole or L-dopa.Movement DisordersVol.20,No.5,2005,pp.523539(C)2005 Movement Disorder Society 总之，到总之，到 目目 前前 为为 止，没有一止，没有一个药物有充分证据表明具有保护作个药物有充分证据表明具有保护作用，有必要进一步研究提供影像学用，有必要进一步研究提供影像学证据和临床病程进展状况的数据证证据和临床病程进展状况的数据证明它的神经保护作用。明它的神经保护作用。二二.症状治疗症状治疗何时开始症状治疗？何时开始症状治疗？
13、l早期治疗早期治疗使病人在疾病开始时就使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。获得最大的临床改善。l尽量推迟左旋多巴的治疗尽量推迟左旋多巴的治疗减少减少L-L-dopadopa代谢产生的氧自由基对神经细胞代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。加速疾病的进展。多数医生的选择：多数医生的选择：在病人发生运动功能障碍时给药。在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化功能障碍的含义（应个体化）：）：l症状影响的是优势手还是非优势手症状影响的是优势手还是非优势手l症状影响就业或工作能力症状影响就业或工作能力l少动症状显著、
14、步态障碍、姿势障少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者碍者l病人和医生的治疗哲学病人和医生的治疗哲学1.药物治疗药物治疗左旋多巴左旋多巴-最有效的治疗药最有效的治疗药物。物。常与周围性多巴脱羧酶抑制剂常与周围性多巴脱羧酶抑制剂合用。合用。剂型剂型l美国美国LD+卡比多巴卡比多巴=sinemetl 标准片，水溶片，控释片标准片，水溶片，控释片l欧洲欧洲LD+苄丝肼苄丝肼=美多巴美多巴l 标准片，水溶片，标准片，水溶片，HBS服用方法服用方法-个体化个体化l从小剂量开始逐渐增加，从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效
15、满意的临床疗效服用时间服用时间l尽量空腹以避免食物蛋白尽量空腹以避免食物蛋白对对LD吸收的影响吸收的影响l使用方法：饭前饭后一小使用方法：饭前饭后一小时时近期副作用的处理近期副作用的处理l恶心、呕吐恶心、呕吐-吗丁啉；或吗丁啉；或与饭同服与饭同服l直立性低血压直立性低血压-缓慢改变缓慢改变体位；随时间逐渐缓解体位；随时间逐渐缓解左旋多巴的远期副作用左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动并发症l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 峰剂量异动症峰剂量异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍运动并发症的发生率研究发病率观察时间（年）年代Raj
16、out等10%波动5198425%异动Roewe等52%剂末6198654%异动Hely等41%剂末5199455%异动Montastruc等40%剂末5199456%异动DATATOP50%剂末2199630%异动Rascol等45%异动52000促使运动并发症发生的因素促使运动并发症发生的因素l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl发病年龄轻者，发病年龄轻者，70岁以上发病者岁以上发病者很少发生很少发生导致运动并发症的关键导致运动并发症的关键l疾病进展致纹状体多巴胺能末梢疾病进展致纹状体多巴胺能末梢进一步丧失，使多巴胺贮存、释进一步丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退放调节功能减
17、退l间歇性给予短半衰期的多巴胺能间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物药物多巴胺多巴胺自然自然在突触内浓度在突触内浓度恒定恒定对受体的刺激是对受体的刺激是持续持续的的生理性的生理性的非自然非自然在突触内浓度呈在突触内浓度呈脉冲脉冲样样受体受到的刺激是受体受到的刺激是间间歇性歇性的的非生理性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Sup
18、pl 3):127.左旋多巴左旋多巴WHY :非生理性的刺激（脉冲样的）非生理性的刺激（脉冲样的）正常证据证据l间歇性给予灵长类间歇性给予灵长类PD模型模型L-dopa，引起引起了疗效减退。了疗效减退。lL-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易处理的猴模型中更易引起异动症。引起异动症。l同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。式给药时，异动症消失。证据证据l在猴在猴PDPD模型中，脉冲样给予模型中，脉冲样给予L-dopaL-dopa，使得与异动症的发使得与异动症的发生
19、有关的基因（如生有关的基因（如Preproenkephalin Preproenkephalin 和和FosB)FosB)上调。上调。运动并发症的对策（运动并发症的对策（1）l改用控释片，加用长半衰期改用控释片，加用长半衰期的激动剂。的激动剂。l加用加用COMTI运动并发症的对策（运动并发症的对策（2）l寻找交叉点：取得较好疗效又寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动不引起异动l增加服用次数，每日剂量不变增加服用次数，每日剂量不变l改用控释剂型，但需增加剂量改用控释剂型，但需增加剂量30%l加用其他药物，减少多巴用量加用其他药物，减少多巴用量左旋多巴存在神经毒性左旋多巴存在神经毒性氧自由基氧自
20、由基对神经元的损害？对神经元的损害？l争论争论1 有毒性：实验室：有毒性：实验室：LD对培养的多巴对培养的多巴胺能神经元具有毒性。胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。乏正常脑所应有的防护。争论争论2有毒性：部分研究显示，有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对增加了对MPTP和和6-OHDA处理处理的动物模型的神经元损害。的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增无毒性：部分研究结果相反，增加了
21、神经元恢复。加了神经元恢复。争论争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量动物中，给予大剂量L-dopa未未引起多巴胺能神经元损害。引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表有毒性：这不代表PD的情况，的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御防御机制受损，而正常的防御机制完好。机制完好。ELLDOPA研究l设计设计 随机双盲多中心对照随机双盲多中心对照 左旋多巴左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂安慰剂 服药服药40周周 清洗清洗2周周l观察指标观察指标 -CIT SPECT，试验试验前，前，试验
22、结试验结束束 UPDRS ELLDOPA基线 UPDRS总评分变化值洗脱期12108642024682 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46安慰剂150mg300mg600mgN Engl J Med 2004;3 5 1:2498-508.The Parkinson Study Group时间（周）结果结果l与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式提示神经保护作用，或是左旋多巴的长期效应l纹状体-CIT 结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式，可能反映了多巴胺能通路的调节适应性而非神经毒性。NEJM 2004,351:2498-
23、2508 目前的结论：没有证据表目前的结论：没有证据表明明LD 对对 PD患者的黑质神经元患者的黑质神经元 具有毒性作用，具有毒性作用，尽管还不能排尽管还不能排 除存在毒性的可能，除存在毒性的可能，但还不能但还不能 单纯单纯 因为这个原因而限制该药因为这个原因而限制该药 的使用。的使用。左旋多巴的优缺点左旋多巴的优缺点l优点：优点：缓解症状最为有效的抗缓解症状最为有效的抗PD药药 对几乎所有对几乎所有PD患者都有效患者都有效 改善功能障碍，延长工作能力和改善功能障碍，延长工作能力和 独立的日常生活活动能力独立的日常生活活动能力 可能降低死亡率可能降低死亡率缺点：大多数大多数PD发生副作用发生副
24、作用异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动波动波动神经精神问题：精神错乱、镇静作用神经精神问题：精神错乱、镇静作用并非对并非对PD所有症状有效：冻结、姿势不稳、所有症状有效：冻结、姿势不稳、自主神经障碍、痴呆自主神经障碍、痴呆不能阻止疾病进展不能阻止疾病进展 理论上，氧化应激可能加速疾病进展理论上，氧化应激可能加速疾病进展 2.多巴胺激动剂多巴胺激动剂l多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初构可能部分与多巴胺相似。最初作为作为 LD 的辅助用药用于晚期的辅助用药用
25、于晚期出现运动并发症的患者。出现运动并发症的患者。l目前推荐在临床诊为目前推荐在临床诊为PD后首先后首先使用激动剂使用激动剂国内常用的多巴胺激动剂国内常用的多巴胺激动剂药物药物初始剂量初始剂量（mg）常用剂量常用剂量（mg/d）溴隐亭溴隐亭1.25bid-tid7.5-40培高利特培高利特0.05qd0.75-6克瑞帕克瑞帕5 bid20-60普拉克索普拉克索0.125tid0.75-3泰舒达泰舒达50,qd50-250激动剂优点激动剂优点l直接作用于受体直接作用于受体l循环中的血浆氨基酸不与激动剂循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。竞争性吸收，及转运到脑内。l上市的激动剂半
26、衰期长，提供持上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激续性刺激l不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基溴隐亭溴隐亭l第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物物l作用于作用于D2受体，对受体，对D1受体也有微弱受体也有微弱作用作用l临床研究显示，作为临床研究显示，作为LD辅助用药可辅助用药可以改善晚期以改善晚期PD患者运动功能障碍，患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。减少异动症和运动波动。溴隐亭溴隐亭l另一项研究显示，溴隐亭等另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初药治疗在最初6个月内疗效与个月内疗效与LD相当，此后疗效低于相当，此后疗效低于LDPergoli
27、de 2007年3月31日，美国NIH宣布，pergolide 被要求撤出美国市场。原因：多项研究报告证明，该药可引起心脏瓣膜纤维化，与其他药物相比，该药心脏瓣膜纤维化的发生率为24。而未用此药者为4（NEJM，2007）。Ropinirolel非麦角类非麦角类D2和和D3受体激动剂受体激动剂l临床研究显示，疗效肯定，但略低临床研究显示，疗效肯定，但略低于于LD。在早期在早期PD患者中疗效与患者中疗效与LD相当相当l50%的对的对Ropinirole单药治疗有满意单药治疗有满意疗效的疗效的PD患者疗效可持续患者疗效可持续3年以上，年以上，30%可持续可持续5年以上年以上RopinirolelR
28、opinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。l单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）Pramipexole 改善了早期帕金森改善了早期帕金森病的运动功能病的运动功能Shannon KM et al.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole(n=163)Placebo(n=170)Mean Change(%)From Baseline in UPDRS III(Motor)Scores Baseline 31 weeksPramipexole18.814.1*Pla
29、cebo18.820.1*P0.0001*Improvement in ADL Total Score at Final VisitShannon KM et al.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole 改善了早期帕金森改善了早期帕金森病的生活质量病的生活质量352515505Pramipexole(n=163)Week0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31Placebo(n=170)TitrationBaselineMean Improvement(%)P0.05,weeks 2-31Pramipexole 作为左旋多巴辅剂改善作为
30、左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍了日常生活能力和运动障碍Total ADL Score“On”Periods*P=0.004P=0.01Total Motor Score“On”PeriodsData on file.*Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living,including the operation of a motor vehicle,which sometimes resulted in accidents.Scan
31、 Interval(mo)%Change from Baseline-30-20-1001001020304050LevodopaPramipexoleRopiniroleLevodopaCALM-PD CITREAL PET激动剂治疗后壳核激动剂治疗后壳核-CIT and F-Dopa 摄取的改变摄取的改变 Marek K.JAMA 2002;287:1653-1661Whone AL.Ann Neurol 2003;54(1):93-101.维持普拉克索单药治疗的可能性维持普拉克索单药治疗的可能性12 34 Probability(%)84%67%54%41%Survival analys
32、is,open-label extension of 11-wk dose-ranging study,which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa.Data on file.100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 YearsPramipexole（CALM-PD研究)l非麦角类D2和D3受体激素l一项对比研究（2年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d
33、 LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD）l试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28%LD组 51%l试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10%LD组 31%Rondot P,Ziegler M.J Neurol.1992;239:S28-S34.泰舒达缓释片单药治疗泰舒达缓释片单药治疗改善帕金森病三大主要症状改善帕金森病三大主要症状N=113 90N=113 90天天泰舒达缓释片泰舒达缓释片200mg200mg/天天安慰剂对照安慰剂对照 治疗前治疗前 泰舒达缓释片治疗后泰舒达缓释片治疗后P 0.001P 0.0012.01.51.00.50.0D
34、0D90D0D90D0D90运动迟缓运动迟缓震颤震颤强直强直平均严重程度积分平均严重程度积分（Websters 量表）量表）-31%-41%-47%*lREGAIN研究研究(多巴胺受体激动剂泰舒达缓释片早期单药治疗帕金森病的临床研究)研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察 国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患者参加研究 评价泰舒达缓释片单药治疗新诊断的帕金森病患者疗效泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加到 150-250 mg/天，个别患者可以增加到300 mg/天6周后可以加用左旋多巴（L-dopa）3次/日治疗；每日服用剂量由主管医师决定Rascol
35、O,Dubois B,Caldas AC,et al.Early piribedil monotherapy of Parkinsons disease:A planned seven-month report of the REGAIN study.Mov Disord.2006 Dec;21(12):2110-5REGAIN研究研究l UPDRS III运动症状亚组研究表明，泰舒达缓释片治疗后各运动症状分项评分均明显降低-3-2-10123n=386+0.4+0.3+1.4-0.3-2.4-0.7-1.0P0.0001P0.0002P0.0001静止性震颤静止性震颤强直强直运动迟缓运动迟缓
36、治疗治疗6个月时，个月时，UPDRS III各分项评分各分项评分明显改善明显改善lREGAIN研究研究l 改善率大于30的患者,泰舒达缓释片 治疗组远高于对照组P0.0001n=386泰舒达缓释片泰舒达缓释片安慰剂安慰剂13%42%改善患者改善患者的百分比的百分比DR激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激刺激l长效的激动剂如溴隐亭、长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率减少运动并发症的发生率l间歇给予短效激动剂如间歇给予短效激动剂如quinpirole或或CY208能迅速引起异动症与能迅速引起异动症与LD类似类似l短
37、效激动剂持续给药时运动并发症短效激动剂持续给药时运动并发症减少减少DR激动剂的神经保护作用实验室证据实验室证据l与与LD相比，溴隐亭和相比，溴隐亭和Ropinirole明明显降低显降低MPTP处理的猴模型异动症处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。的发生率和严重程度。l激动剂能保护培养的多巴胺能神经激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性的毒性作用作用lRopinirole 能保护黑质神经元增加能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率转基因鼠的存活率DR激动剂保护作用机理假说l减少了减少了LD用量，使用量，使LD介导的氧化代介导的氧化代谢产物减少到
38、最小程度谢产物减少到最小程度l刺激刺激D2自身受体，减少了多巴胺合自身受体，减少了多巴胺合成和代谢成和代谢l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受体介导的抗凋亡作用提供了受体介导的抗凋亡作用l恢复纹状体多巴胺能能力，减少恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性性毒性DR激动剂的副作用激动剂的副作用l近期副作用近期副作用-与与LD相似相似 恶心、呕吐，直立性低血压恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。现，数天至数周后逐渐消失。近期副作用的处理近期副作用的处理l胃
39、肠道胃肠道-吗丁啉吗丁啉l直立性低血压直立性低血压-米多君，缓慢米多君，缓慢改变体位改变体位l精神症状精神症状-抗精神病药抗精神病药麦角类麦角类DR激动剂的副作用激动剂的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后红斑性肢痛症，肺和腹膜后纤维化，纤维化，心脏瓣膜纤维化心脏瓣膜纤维化，雷，雷诺样现象，诺样现象，DR激动剂的副作用激动剂的副作用睡眠发作睡眠发作l近来在近来在pramioexole和和ropinirole治疗的治疗的PD病人中出病人中出现不可控制的睡眠发作，没现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发
40、作。均可诱发睡眠发作。睡眠发作的机制睡眠发作的机制l尚不清楚，可能为尚不清楚，可能为PD患者睡患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、眠障碍的一部分，与老龄、药物的镇静作用等有关。药物的镇静作用等有关。DR激动剂用药方法激动剂用药方法l多数医生选择从小剂量开始多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用免各种近期副作用。多巴胺激动剂的优缺点（多巴胺激动剂的优缺点（1）优点优点l单剂治疗或辅助单剂治疗或辅助LD治疗均有抗治疗均有抗PD疗疗效效l减少了减少了LD相关的运动并发症的发生相关的运动并发症的发生率率l不产生氧化代谢产物不产生氧化代谢产物l减少减少L
41、D用量或不用用量或不用LDl可能的神经保护作用可能的神经保护作用多巴胺激动剂的优缺点（多巴胺激动剂的优缺点（2）缺点缺点l神经精神副作用（幻觉和精神失常）神经精神副作用（幻觉和精神失常）l激动剂特有的副作用激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等红斑性肢痛症等l镇静作用镇静作用l不能完全防止不能完全防止LD相关的运动并发症相关的运动并发症l不能改善不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。障碍、植物神经障碍、痴呆。l不能阻止疾病进展不能阻止疾病进展COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期 50%50%
42、增加LD曲线下面积 75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变lCOMT-I的使用增加了的使用增加了LD平均血平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此因此LD和和COMTI合用产生了平合用产生了平稳的血浆稳的血浆LD水平，与单用水平，与单用LD相相比，大脑获得更为持续的受体刺比，大脑获得更为持续的受体刺激。激。减少左旋多巴在外周的代谢减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺中枢中枢中枢中枢外周外周外周外周BBBBBBCOMTDDC左旋多巴单独使用左旋多巴单独使用3-O
43、MDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴左旋多巴/DDC 抑制剂抑制剂中枢中枢中枢中枢外周外周外周外周BBBBBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine减少左旋多巴在外周的代谢减少左旋多巴在外周的代谢(续续)左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂/COMT抑制剂抑制剂中枢中枢中枢中枢外周外周外周外周BBBBBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中枢中枢中枢中枢外周外周外周外周BBBBBB
44、COMTDDC左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;1
45、5(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴正常CDS的理念的理念-持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺能刺激临床研究运动并发症患者中l加用托卡朋加用托卡朋“开开”的时间增加了的时间增加了15-25%，“关关”的时间减少了的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了，一天开的时间增加了1.5小时。小时。l减少了减少了LD用量约用量约16%l临床研究临床研究稳定的病人中，加用稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了托卡朋治疗，降低了ADL和运动和运动障碍积分，减少了障碍积分，减少了LD用量。用量。l问题：是否在起始使用问题：是否在起始使用LD时就时就加用加用COMTI以获得平稳的血浆以获得平稳的血浆
46、浓度，降低发生运动并发症的可浓度，降低发生运动并发症的可能性？能性？可能性存在l在早期在早期PD病人及病人及PD猴模型中，猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲更早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出样刺激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间现运动并发症的时间lStalevo使用方法使用方法l恩托卡朋由于半衰期短，应恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服随每次口服LD时服用，每次时服用，每次均为均为200mg，每天不应超过每天不应超过8片片COMTI的副作用l与与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状压、精神
47、症状l异动症，主要出现于用药后的第一和第异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低二天，降低LD用量约用量约15-30%后异动症可后异动症可被控制，不应减少被控制，不应减少COMTI的用量的用量l腹泻与便秘腹泻与便秘l尿色改变尿色改变药品的代谢产物所致药品的代谢产物所致l托卡朋有肝毒性，托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升肝酶上升COMTI的优缺点（1）l优点优点 不需滴定，易于服用不需滴定，易于服用 减少减少“关关”期，增加期，增加“开开”期期 在对在对LD有效病人中改善了运动和有效病人中改善了运动和 ADL积分积分 如在起始服用如在起始服用LD时就加用时就加用COMTI 可能降低发生运动并发
48、症的危险可能降低发生运动并发症的危险COMTI的优缺点（2）l缺点缺点 多巴胺副作用，特别是异动症多巴胺副作用，特别是异动症 尿色改变尿色改变 托卡朋引起爆发性腹泻托卡朋引起爆发性腹泻 托卡朋与肝毒性有关托卡朋与肝毒性有关4.抗胆碱能药物 l安坦安坦 2mg bid-tidl苯甲托品苯甲托品0.5-2mg bidl开马君开马君 5-10mg tidlmg Tid 从小剂量逐渐增加剂量抗胆碱药物作用机制抗胆碱药物作用机制l确切的机制尚不清楚，一般认为确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。酰胆碱处于平衡状态。PD状态状态下出现不平衡
49、。临床上胆碱能药下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重物能加重PD症状，抗胆碱药物症状，抗胆碱药物则减轻则减轻PD症状，支持这个观点。症状，支持这个观点。适用范围适用范围l多用于较年轻的患者（多用于较年轻的患者（60岁）岁）l静止性震颤为主要的症状静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）势障碍无明显疗效）l认知功能正常认知功能正常副作用副作用中枢性中枢性l记忆障碍记忆障碍l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l镇静和焦虑镇静和焦虑l异动症异动症口面部更易发生口面部更易发生副作用周围性l口干口干l视力模糊视力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l恶心恶心l尿储留
50、尿储留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎用l出汗障碍出汗障碍l心动过缓心动过缓抗胆碱药的优缺点l优点优点 一定的抗一定的抗PD疗效，尤其是震颤疗效，尤其是震颤 可能减轻流涎可能减轻流涎 缺点缺点 对对PD的功能残疾几乎无效的功能残疾几乎无效 认知损害认知损害 可有撤药反应可有撤药反应 毒蕈碱样副作用毒蕈碱样副作用金刚烷胺金刚烷胺作用机理不清，可能的机制：作用机理不清，可能的机制：l增加多巴胺释放增加多巴胺释放l抑制突触间多巴胺再摄取抑制突触间多巴胺再摄取l直接作用于直接作用于DRl抗胆碱作用抗胆碱作用金刚烷胺的疗效l对少动和强直的疗效比抗胆碱药对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药