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1、质量管理体系的建立和优化2011-4-8药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 l第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。规范要求规范要求Q10药品质量体系药品质量体系GMP规范规范Q8药品开发药品开发Q9质量风险管理质量风险管理质量保证质量保证质量控制质量控制l第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。“正如正如20世纪是生产率的世纪一样，世纪是生产率的
2、世纪一样，21世世纪将是质量的世纪。纪将是质量的世纪。”质量领域的首席建筑师：质量领域的首席建筑师：J.M.朱兰朱兰质量管理（质量管理（quality management）l是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量控制、质量保证和质量改进来使其实现的所有管理职能的全部活动。l也就是为了实现质量目标，而进行的所有管理性质的活动。l质量管理和质量保证既是国际商品经济发展的需要，又为企业加强质量管理、提高管理水平提供指导，是科学和经济发展的必然结果。强调以预防为主和全面控制l质量管理（新GMP中）l质量保证（为保证质量符合性和维持体系的全部有组织活动的和）l 质量控制（为满足
3、质量标准而作的检查和测试，是质量保证的基础）l 质量风险管理（对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核 的系统过程）质量管理质量管理知知识识管管理理风风险险管管理理质量保证体系质量保证体系（Quality Assurance System/QAS）l是指企业以提高和保证产品质量为目标，运用系统方法系统方法，依靠必要的组织结构，把组织内各部门、各环节的质量管理活动严密组织起来，将产品研制、设计制造、销售服务和情报反馈的整个过程中影响产品质量的一切因素统统控制起来，形成的一个有明确任务、职责、权限，相互协调、相互促进的质量管理的有机整体。l质量质量-产品，体系或工艺的内在属性满足要求的程度。(I
4、CH Q9)l质量方针质量方针-常由最高管理明确表达的一个质量相关组织的总体意愿和方向。(ISO 9000：2005)l质量规划质量规划-质量管理的一部分，重点在于设置质量目标并指明必要操作流程和相关资源以实现质量目标。(ISO9000：2005)l质量目标质量目标-将质量方针和策略转换成可衡量的活动的方法。(ICH Q10)l质量手册质量手册-说明一个组织的质量管理体系的文件。(ISO 9000：2005)l质量风险管理质量风险管理-在产品生命周期内对药品质量风险进行评估，控制，沟通和回顾的系统流程。(ICH Q9)质量管理的发展3个阶段l质量检验阶段质量检验阶段-属于事后质量管理方式。l统
5、计质量控制阶段统计质量控制阶段-以数理统计为基础以数理统计为基础l全面质量管理（全面质量管理（TQM）阶段）阶段-不仅要管理生产制造过程，而且要管理采购、设计直至储存、销售、售后服务的全过程l突出重视人的因素（学历、经历、能力、培训）l强调依靠全体人员的努力来保证质量，质量不仅包括产品和服务质量，而且包括工作质量，用工作质量保证产品或服务质量。l保护消费者利益”l全面质量管理是“为了能够在最经济的水平上、并考虑到充分满足顾客要求的条件下进行生产和提供服务，并把企业各部门在研制质量、维持质量和提高质量方面的活动构成为一体的一种有效体系”。l好的质量是设计、制造出来的，不是检验出来的质量管理原则：
6、p以顾客为关注点以顾客为关注点p领导作用领导作用p全员参与全员参与p过程管理过程管理p持续改进持续改进p基于事实的决策方法基于事实的决策方法p与供方互利的关系与供方互利的关系l与药品生产的质量体系管理原则一致。与药品生产的质量体系管理原则一致。药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范-质量管理质量管理 l第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求（稳定），系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。l第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当
7、共同参与并承担各自的责任。l第七条企业应当配备足够的、符合要求的人企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。必要的条件。是质量是质量管理的管理的前提前提机机-机为人控机为人控测测-测为人作测为人作环环-环为人治环为人治法法-法为人创法为人创料料-料为人管料为人管人人-人的素质人的素质决决定定工作质量、工作质量、过程质量过程质量决决定定产品产品质量质量在药品的生产过程中，人起着举足轻重的作用 合格的人员（学历、经历、能力）合理的剂型、处方和工艺合理的剂型、处方和工艺无菌生产无菌生产过滤除菌过滤除菌无菌分装无菌分装药
8、药 物物理化性质理化性质临床治疗的需要临床治疗的需要稳定性稳定性生物学特性生物学特性（冻干）粉针剂（冻干）粉针剂溶液状态下稳定等热压灭菌热压灭菌否否是是最终灭菌最终灭菌无菌生产无菌生产否否是是注射液注射液残存概率法残存概率法不能耐受过度杀菌法不能耐受过度杀菌法过度杀菌法过度杀菌法注射剂注射剂废弃物废弃物成品传递成品传递人流通道人流通道人流通道人流通道操作核心区操作核心区缓冲区缓冲区洁净区洁净区辅助区辅助区室外环境室外环境物料传递物料传递合理的厂房、设备、措施设计布局合理，有足够的空间，压差空气流向空气流向、新风量、换气次数，人、物流走向。便于清洁、消毒、操作和维护 质量保证体系应保证：质量保证
9、体系应保证：l药品的设计与开发应按照GMP和GLP的要求进行；l生产和控制过程按GMP有明确规定，并执行；l明确管理职责；l制定系统的计划，保证生产、供应和使用正确的原、辅、包材料；l对中间产品进行必要的控制、进行其他任何过程控制和验证；l按照规定的程序，正确地生产与核查成品；l在受权人确认批产品按照销售许可证和其他与药品生产、检验和释放有关的法规要求进行生产和质量控制，并签发合格证之前，药品不得销售或供应；l尽可能对药品贮存、销售及随后的处理做出满意的安排，以保证药品在货架寿命期内的质量；l建立自检和/或质量审计程序，定期对质量保证体系的有效性和适用性进行评估。以质量为核心，以质量为核心，建
10、立和执行文件系统建立和执行文件系统保证状态的受控保证状态的受控-也就是可重复也就是可重复l质量体系文件的作用质量体系文件的作用 质质量量体体系系通通过过文文件件化化的的形形式式表表现现，是是质质量量体体系系存存在在的的基基础础和和证证据据，是是规规范范工工作作和和人人员员行行为为，达达到到质质量量目标的依据。目标的依据。l质量体系文件的特点质量体系文件的特点l 法规性法规性l 适用性适用性l 唯一性唯一性l 见证性见证性u质量体系文件质量体系文件 质质量量体体系系文文件件一一般般包包括括：质质量量手手册册、程程序序文文件件、作作业业书书、操操作作规规程程、产产品品质质量量标标准准、技技术术规规
11、范范与与标标准方法、质量计划、质量纪录、检测报告等。准方法、质量计划、质量纪录、检测报告等。u质量体系文件的层次质量体系文件的层次 质量体系文件一般划分为三个或四个层次，质量体系文件一般划分为三个或四个层次，u质质量量体体系系文文件件应应具具可可操操作作性性，便便于于实实施施、检检查查、记录和追溯。记录和追溯。p质质量量手手册册-是是阐阐明明质质量量方方针针并并描描述述其其质质量量体体系系的的文文件件，它它的的内内容容涉涉及及全全部部质质量量管管理理和和活活动动，质质量量手手册册是是体体系系文文件件中中最重要的纲领性文件（工作规范和工作制度）。最重要的纲领性文件（工作规范和工作制度）。p程程序
12、序文文件件-是是过过程程文文件件和和基基础础性性文文件件，明明确确规规定定了了保保证证质质量体系有效运行的活动方法和措施。量体系有效运行的活动方法和措施。pSOPSOP等等其其它它质质量量文文件件-是是保保证证质质量量手手册册和和质质量量体体系系程程序序正正确确、有有效效运运行行和和实实施施的的支支持持性性文文件件，是是各各项项质质量量活活动动遵遵循循的具体作业文件。的具体作业文件。p质质量量记记录录-是是质质量量达达到到规规定定要要求求的的质质量量证证明明，是是质质量量体体系系有有效效运运行行的的客客观观证证明明，也也是是分分析析质质量量问问题题的的依依据据，是是一一种种提供客观证据的文件。
13、提供客观证据的文件。要求要求要求：要求：原始性、真实性原始性、真实性 完整性、规范性完整性、规范性支持支持药品质量管理体系药品质量管理体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统照照章章办办事事有有据据可可查查有章可循有章可循按你作的写按你作的写按你写的说按你写的说按你说的作按你说的作按GMPSMPSOP标准标准制度制度责任责任生产记录生产记录检验记录检验记录监督记录监督记录验证记录验证记录交接记录交接记录工艺验证工艺验证工艺规程工艺规程-操作规程操作规程-
14、批生产记录批生产记录有效监督质量保证质量保证p法规符合性法规符合性pDQ、IQ、OQ、PQp校验、维护、管理校验、维护、管理p标准、操作法、取样法标准、操作法、取样法p验证（工艺、设备）验证（工艺、设备）p过程控制过程控制p偏差偏差pCAPAp稳定性考察稳定性考察p变更变更p质量回顾质量回顾p物料管理物料管理p质检（现场）质检（现场）p内、外部检查内、外部检查p自检自检p投诉投诉p委托生产与检验委托生产与检验物料审物料审计计库存管理、条件库存管理、条件控制控制物料流物料流程的管程的管理理检验的准确、检验的准确、可靠（人、可靠（人、机、料、法、机、料、法、环、测、抽、环、测、抽、样、数、报）样、
15、数、报）投诉、收回和退投诉、收回和退货、不良反应等货、不良反应等 物料选购物料选购入库验收及检验入库验收及检验发放至生产部门发放至生产部门物料通过机器设物料通过机器设备加工及生产备加工及生产成品检验合格成品检验合格销售放行销售放行生产过程控制：环境、生产过程控制：环境、卫生、设备、物料管理、卫生、设备、物料管理、人员操作、校正、培训人员操作、校正、培训验证，偏差，变更验证，偏差，变更过过程程控控制制的的有有效效性性药品生产的一般过程以及影响因素药品生产的一般过程以及影响因素a）与适用法律法规和标准的符合性；b）对关键原料供应监管的有效性；c）对其他原辅料采购过程控制的有效性；d）对生产过程控制
16、的有效性；e）产品检验程序的充分性和适宜性；f）产品可追溯体系的建立和不合格品的召回；g）人员健康、卫生控制的有效性。通过自检等来完成-保证体系的有效5根本未控制根本未控制4限度或限度或方法不合适方法不合适3发现了，未报发现了，未报2有，没发现有，没发现1真的无偏差真的无偏差无偏差无偏差l监控记录检验质量的影响检验质量的影响因素因素环环法法人人测测机机料料样样抽抽检测的生命线 检验质量数数ICHQ10l工艺和产品质量监测系统-确保维持控制状态 l 纠正预防措施(CAPA)系统来源对投诉的调查研究，产品否决，不合格，召回，偏差，审计，官方检查和检查结果，及工艺性能趋势和产品质量监测 l变更管理系
17、统；l 工艺和产品质量的管理回顾-管理回顾体系应包括：(1)官方检查和发现，审计或其它评估的结果和对政府当局的承诺；(2)(i)衡量客户满意度，如客户投诉和召回；(ii)工艺性能和产品质量监测的结果；(iii)工艺和产品变更的效果，包括由纠正措施和预防措施引起的变更。(3)前期管理回顾的跟踪活动；l知识管理l风险管理实实现现螺螺旋旋式式上上升升内部审查内部审查质量趋势评估质量趋势评估质量管理风险评估质量管理风险评估改正和预防措施。改正和预防措施。（年度审核）（年度审核）不断发现存不断发现存和潜在问题和潜在问题改进改进过程质量过程质量对影响因素对影响因素进行控制进行控制消除消除异常因素异常因素采
18、取采取CAPA持续改进持续改进PDCAPDCAPDCADPACPDPDCA循环亦称戴明循环循环亦称戴明循环l是一种科学的工作程序。通过PDCA循环，不断提高产品、服务或工作质量。l质量改进螺旋只有起点，没有终点！质量改进螺旋只有起点，没有终点！lP策划（Plan）：根据顾客的要求和组织的方针，为提供结果建立必要的目标和过程；lD实施（Do）：实施过程；lC检查（Check）：）：对过程和产品进行监视和测量，lA处置（Action）：）：采取措施，修正质量，l重新开始新一轮PDCA循环以持续改进过程。PDCA循环与使质量不断提升循环与使质量不断提升P DC AP DC A 质质 量量改进过程改进
19、过程不断发现生产过程不稳定的因素不断发现生产过程不稳定的因素消除消除受控（消除不受控（消除不稳定因素）稳定因素）不受控（存在特殊原因不受控（存在特殊原因或非随机原因）或非随机原因）过程控制过程控制时间时间片剂重量差异控制片剂重量差异控制处方处方工艺工艺设备设备人员人员管理管理尽量减少目标尽量减少目标值附近的生产值附近的生产过程变量过程变量受控且有能力符合规范（普受控且有能力符合规范（普通原因造成的变差已减少）通原因造成的变差已减少）受控但没有能力符合规受控但没有能力符合规范（普通原因造成的变范（普通原因造成的变差太大）差太大）Cpk为为1.33或更高或更高规范下限规范下限规范上限规范上限过程控
20、制过程控制片差波动，平均片重变化不大片差波动，平均片重变化不大设备原因设备原因35持续改进持续改进lPDCA循环理论运用质量管理当中，开展内部审计、循环理论运用质量管理当中，开展内部审计、管理评审和外部审计，从管理评审和外部审计，从体系管理上保证产品质量体系管理上保证产品质量；l进行产品、公用系统、物料、售后质量、不良反应等进行产品、公用系统、物料、售后质量、不良反应等的年度审核，从的年度审核，从预防管理上保证产品质量预防管理上保证产品质量；l出现的偏差，变更、趋势分析，并适时地提交给出现的偏差，变更、趋势分析，并适时地提交给R&D部门进行一些工艺、技术的改进，部门进行一些工艺、技术的改进，l
21、年度设备审计，工艺分析、设备分析，年度设备审计，工艺分析、设备分析，降低风险成本降低风险成本和管理成本。和管理成本。l 将将QBD（质量是设计出来）的概念充分体现在（质量是设计出来）的概念充分体现在GMP实施过程中，实施过程中，日常工作质量系统流程日常工作质量系统流程整理工作流程资料整理工作流程资料制定工作质量计划制定工作质量计划实施工作质量计划实施工作质量计划检查流程检查流程稳定性稳定性应用应用PDCA改进流程改进流程N检验流程检验流程产出效果产出效果标准化和推广标准化和推广NYY 4 制药质量体系的持续改进制药质量体系的持续改进管理和持续改进制药质量体系所需开展的活动。4.1 管理回顾（管
22、理回顾（定期）（a）衡量制药质量体系目标成果；（b）评估关键绩效指标，监测制药质量体的有效性，如：(1)投诉，偏差，CAPA 和变更管理流程；(2)外包活动的信息反馈；(3)包括风险评估、趋势分析和审计在内的自我评价流程；(4)外部评估，比如定期检查和发现及客户审计。4.2 内外部因素的监测内外部因素的监测（a）形成能影响制药质量体系的法规，指南和质量事项；（b）强化制药质量体系的创新活动；（c）经营环境和目标的变更；（d）产品所有权的变化。4.3 管理回顾和管理回顾和内外部因素监测监测（a）制药质量体系和相关流程的改进；（b）资源的分配与再分配和/或人员培训；（c）质量方针和质量目标的修订；（d）对审核结果和审核事项及时有效的进行沟通并形成文件，包括将必要的问题上报至高级管理层。ICHQ10ICHQ10药品质量体系药品质量体系GMP技术转让技术转让药物研发药物研发 工业制造工业制造产品废止产品废止工艺表现和产品质量监督体系工艺表现和产品质量监督体系CAPA体系体系管理体系管理体系管理回顾管理回顾质量风险管理质量风险管理知识管理知识管理研究用产品研究用产品管理责任管理责任促进促进药药品品质质量量体系要点体系要点谢谢 谢谢