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1、胃癌：流行病学在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位我国发病率、死亡率居首位发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势第1页/共64页胃癌患者预后5年生存率AJCCAJCC分期分期美国美国日本日本中国中国A AB B78789595868693.793.780.280.25858AA343420207171595965.765.744.844.8BB8 8353523.123.17 7171710.810.8总计总计282861.461.44040Cancer 2000,88:921-32检测检测1515个淋
2、巴结个淋巴结进展期胃癌需全身治疗第2页/共64页21世纪临床医学界公认的趋势循证医学诊疗规范化诊疗个体化第3页/共64页胃癌化疗的目标 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量第4页/共64页胃癌化疗面临的困惑l如何来评价目标的实现？l如何来平衡化疗的“利”和“弊”？疗效vs毒性l如何来制定化疗方案？药物的选择单药vs联合（两药或三药）-疗程l是否有生物标志物可以预测疗效？第5页/共64页 新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!第6页/共64页新辅助化疗的适应征新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后
3、复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）第7页/共64页新辅助化疗药物及方案的选择来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化第8页/共64页MagicStudy:围手术期ECF化疗R RA AN ND DO OMMI IZ ZE EECF X3ECF X3N=250N=250N=253N=253可切除的远端食道和胃腺癌可切除的远端食道和胃腺癌ECF X3ECF X3手术手术手术手术入组时间入组时间:1994:199477-2002-200244Cunning
4、ham et al NEJM 2006Cunningham et al NEJM 2006第9页/共64页MAGIC:术前ECF化疗是否提高切除率?70%(166/70%(166/240240)1661662402401414天天单纯手术单纯手术N=253N=2530.030.03P P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/79%(169/219219)R0R0切除率切除率169169R0R0切除切除219219接受手术患者接受手术患者9999天天中位术前治疗时间中位术前治疗时间术前术前 ECFECFN=250N=250第10页/共6
5、4页MAGIC:无进展生存时间*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253Events TotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡第11页/共64页MAGIC:总体生存期PatientsatriskLo
6、grankp-value=0.009HazardRatio=0.75(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253Events TotalCSCSSurvivalrate第12页/共64页可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期明显延长总体生存期MAGIC:结论Cunningham
7、etalNEJM2006第13页/共64页可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs S从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003转化为5年绝对生存率提高4%R0切除率67%vs 62%P=0.03P.G.Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512P.G.Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512第14页/共64页新辅助化疗评价及手术时机首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时
8、评价，最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.第15页/共64页新辅助化疗推荐方案及疗程 应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 术前化疗周期数为术前化疗周期数为2-32-3周期（周期
9、（2B2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行第16页/共64页术后辅助化疗第17页/共64页辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定第18页/共64页病例:23 trials，4919 pts方法:术后辅助化疗组:2441 术后观察组(单纯手术):2478 分析结果:3年总生存率:化疗组60.6%,单纯手术组 53.4%(RR:0.85,95%CI:0.800.90)DFS:化疗组更优 (RR:0.88,95%CI:0.770.9
10、9)复发率:化疗组复发率更低 (RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)34级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58%结论结论:胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年最新辅助化疗年最新辅助化疗Meta分析分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2008.02.-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002European Journal Of Surgical Oncology 2008 02
11、002第19页/共64页S-1在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）随随机机化化S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 yearby 2 week rest x 1 yearobservationobservation1,059 1,059 名名II/IIIII/III期患者期患者 胃癌术后胃癌术后Sakuvamoto et al,NEJM 2007Sakuvamoto et al,NEJM 2007第20页/共64页S-1在胃癌的辅助治疗3-year3-y
12、ear3-year3-yearRelapse-free SurvivalRelapse-free SurvivalRelapse-free SurvivalRelapse-free Survival3-year3-year3-year3-yearOverall SurvivalOverall SurvivalOverall SurvivalOverall SurvivalS-1S-1S-1S-172%72%72%72%80%80%80%80%观察组观察组观察组观察组60%60%60%60%70%70%70%70%P-valueP-valueP-valueP-value0.0010.0010.0
13、010.0010.0030.0030.0030.003Hazard Ratio(95%CI)Hazard Ratio(95%CI)Hazard Ratio(95%CI)Hazard Ratio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.62(0.50-0.77)0.62(0.50-0.77)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)0.68(0.52-0.87)0.68(0.52-0.87)0.68(0.52-0.87)Sakuvamoto et al,NEJM 2007Sakuvamoto et al,NEJM 2007第21页/共64页入选标准:ResectedSta
14、geIB-IVM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.术后辅助放化疗 INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LV RADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端大部分肿瘤位于胃远端:20%20%为贲门癌为贲门癌;69%69%为为T34 T34 期期;85%85%有淋巴结转移有淋巴结转移；D0D0和和D1D1占占90%90%随机第22页/共64页总生存率：总生存率
15、：INT 0116MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放疗化放疗仅手术仅手术(P(P0.001)0.001)41%50%第23页/共64页无复发生存率：INT0116Macdonald NEJM 345:725-730;200148%31%(P(P0.001)0.001)第24页/共64页INT 0116复发情况 观察组 治疗组治疗组 局部局部5151（19%19%）2121（7%7%）区域区域126126（46%46%）7676（27%27%）远处远处3232（12%12%）3636（13%13%）复发部位复发部位第25页/共64页INT0116与ACTS-GC试验结
16、果对比 试验试验随机分组随机分组病例数病例数3 3年年OS%OS%3 3年年RFS%RFS%局部复发局部复发率率%远处转远处转移率移率%INT0116INT0116放化疗组放化疗组281281505048487 71313手术组手术组2712714141313119191212ACTS-GCACTS-GC化疗组化疗组53953980.180.172.272.21.31.310.210.2手术组手术组53053070.170.159.659.62.82.811.311.3第26页/共64页韩国III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III期试验:安全性分析Lee,et
17、al.ASCO GI 2009XP:希罗达希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多最多 6 疗程疗程D2 根治胃癌根治胃癌主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458例患者随机化随机化XP:2 疗程疗程希罗达希罗达 1625 mg/m2/day+放疗放疗 45 Gy5周周XP:2 疗程疗程第27页/共64页韩国III期试验(ARTIST):3/4度血液学不良事件Lee,et al.ASCO GI 2009不良事件不良事件XP XP(n=228)(n=228)XP+XP+放放疗 (n=230)(n=230)贫血血,%,%0
18、.40.40.20.2中性粒中性粒细胞减少胞减少,%,%2.02.01.11.1中性粒中性粒细胞减少性胞减少性发热,%,%0.40.40.30.3血小板减少血小板减少,%,%0.30.30.20.2第28页/共64页韩国III期试验(ARTIST):3/4度临床不良事件Lee,et al.ASCO GI 2009不良事件不良事件XP XP(n=228)(n=228)XP+XP+放放疗(n=230)(n=230)恶心心,%,%2.52.52.52.5腹泻腹泻,%,%0.50.50.20.2便秘便秘,%,%0.30.30.20.2胃炎胃炎,%,%0.30.30.40.4手足综合症手足综合症 (2/
19、3(2/3度度),%),%4.54.53.13.1第29页/共64页韩国III期试验(ARTIST):结论l胃癌术后XP化疗可以耐受；l在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；l大部分患者完成了计划的术后治疗；l无病生存结果将在2011年公布；Lee,et al.ASCO GI 2009第30页/共64页术后辅助化疗目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟
20、尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S1单药第31页/共64页术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。第32页/共64页胃癌术后辅助化疗的疗程l尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年l由于没有进一步的
21、循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验以6月为合适?最长不超过12月？第33页/共64页术后放化疗术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨第34页/共64页晚期胃癌的姑息化疗第35页/共64页晚期胃癌的姑息化疗l治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OSl适应证：可能从全身化疗中受益者l基本条件：KPS评分60预期寿命2个月重要脏器功能、血液生化学检查基本正常l禁忌证：伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出
22、血、穿孔等；生化、血液学检查存在禁忌症者第36页/共64页进展期胃癌三联方案总生存总生存研究研究治疗方案治疗方案n n中位中位 (months)(months)1 year(%)1 year(%)p pWils et al.JCO 1991Wils et al.JCO 1991FAMFAM1031037.37.322220.0040.004FAMTXFAMTX10510510.510.54141Vanhoefer et al.Vanhoefer et al.JCO 2000JCO 2000FAMTXFAMTX9696NRNR28280.73(FAMTX 0.73(FAMTX vs ELF)vs
23、 ELF)ELFELF90906.76.72525FUPFUP91917.27.227270.77(FAMTX 0.77(FAMTX vs FUP)vs FUP)Webb et al.JCO 1997Webb et al.JCO 1997FAMTXFAMTX1301306.16.122220.00050.0005Waters et al.BJC 1999Waters et al.BJC 1999ECFECF1261268.78.73737Ross et al.JCO 2002Ross et al.JCO 2002MCFMCF2852858.78.732.732.70.3150.315ECFEC
24、F2892899.49.440.240.2l之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案第37页/共64页REAL-2:试验设计未经治疗的未经治疗的,胃癌胃癌-食管食管癌癌 或胃癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU (EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)随机化Cunningham et al.NEJM 2008第38页/共64页REAL-2:疗效（Efficacy）
25、EfficacyEfficacyECFECFN=263N=263ECECX XN=250N=250E EO OF FN=245N=245E EO OX XN=244N=244P:P:ECF ECF vs EOXvs EOXRR(%)41464248 1 year OS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunningham et al.ASCO 2006 LBA 4017第39页/共64页REAL-2:总生存*卡培他滨卡培他滨 非劣效于静脉非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine(n=480)5-F
26、U(n=484)10.99.612Estimated probability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.800.99)*Per protocol populationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.81.1)601.00.80.60.40.20.0 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estimated probabilityMonths00Cunningham et al.NEJM 2008第40页/共64页REAL-2:生存获益*ECFvsEOX*ITT popu
27、lation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.660.97)Log-rank p=0.0211.29.9Estimated probability1-yr1-yr生存生存(95%CI)(95%CI)EOXEOX(n=244)(n=244)46.846.8(40.452.9)(40.452.9)ECF(n=263)ECF(n=263)37.737.7(31.843.6)(31.843.6)Cunningham et al.NEJM 2008第41页/共64页ECFECFECFECFEOFEOFEOFEOFECXECXECXECXEOXE
28、OXEOXEOXGrade 3/4 non-Grade 3/4 non-Grade 3/4 non-Grade 3/4 non-haematological haematological haematological haematological toxicity,%toxicity,%toxicity,%toxicity,%36363636424242423333333345454545Grade 3/4 neutropenia,Grade 3/4 neutropenia,Grade 3/4 neutropenia,Grade 3/4 neutropenia,%424242423030303
29、05151515128282828p-valuep-valuep-valuep-value 0.0080.0080.0080.0080.00430.00430.00430.00430.0010.0010.0010.001REAL2:安全性l综合各项安全指标，EOX相对最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第42页/共64页REAL-2结论l奥沙利铂可以替代顺铂l卡培他滨可替代5-FUlEOX较ECF提高生存lEOX是治疗进展期胃癌的新标准Cunningham et al.NEJM 2008第43页/共64页三药和两药方案的直接比较V-325III期试验:DCFvsFP
30、l首要目的:DCF的疾病进展时间（TTP）优于FP结果(DCFvsFP)lTTP:5.6vs3.7months;HR=1.47;p0.001l总生存:9.2vs8.6month;HR=1.29;p=0.02但是l级不良事件全部:69%vs59%中性粒细胞减少:82%vs57%复杂的中性粒细胞减少:29%vs12%多西紫杉醇多西紫杉醇l+顺铂顺铂+infused 5-FU(DCF)顺铂顺铂+infused 5-FU(FP)Van Cutsem et al.JCO 2006R未未经治治疗的的进展期胃癌展期胃癌(n=445)R未未经治治疗的的进展期胃癌展期胃癌(n=445)R未未经治治疗的的进展期胃
31、癌展期胃癌(n=445)第44页/共64页多西紫杉醇每周方案:ATTAX一项II期随机试验Tebbutt et al.ASCO 2007DCF(n=50)DCF(n=50)DX(n=56)DX(n=56)有效率有效率47%47%26%26%中位中位PFSPFS5.85.84.64.6中位中位OSOS11.411.410.510.5粒细胞减少相关性发热粒细胞减少相关性发热4%4%2%2%Weekly docetaxel 30mg/m2 d1,d8+cisplatin 60mg/m2 d1+infused 5-FU 200mg/m2/day(DCF)Weekly docetaxel 30mg/m2
32、 d1,d8+capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w(DX)DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案R未经治疗的未经治疗的进展期胃癌进展期胃癌第45页/共64页a randomized phase trial of theSwiss Group for Clinical Cancer Research.ECF vs DC vs DCFn=119n=119ECFECFDCDCDCFDCFORRORR25.0%25.0%18.5%18.5%36.6%36.6%Median OSMedian OS8.38.311.011.01
33、0.410.4neutropenia G neutropenia G 3/43/434%34%49%49%57%57%QOLQOLsimilarsimilarRoth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.第46页/共64页A randomized phase study in Germany研究对象：初治的晚期胃腺癌n=90n=90ECFECFDFDFORRORR35.6%35.6%37.8%37.
34、8%Median OSMedian OS9.7m9.7m9.5m9.5mTTPTTP5.3m5.3m5.5m5.5mThuss-Patience PC,KretzschmarA,et al;J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al;J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501 第47页/共64页紫杉醇 VS 多西紫杉醇 phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil.Result:PF D
35、F p-value RR 42%33%0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68%85%0.09 Global quality of life;similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PFConclusion:Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.Park SH et al,Antic
36、ancer Drugs.2006 Feb;17(2):225-9Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb;17(2):225-9多西紫杉醇多西紫杉醇+5-FU(DF)+5-FU(DF)紫杉醇紫杉醇+5-FU(PF)R未经治疗的未经治疗的进展期胃癌进展期胃癌(n=77)(n=77)第48页/共64页S1 S1(n=150)(n=150)S1+S1+cisplatin cisplatin(n=148)(n=148)2418061230364248544.06.0MonthsKoizumietal.LancetOncol2008HR=0.57(95%CI:0.4
37、40.73)Log-rank,p0.0001Median follow-up:34.7 monthsSPIRITS试验:PFS1.00.80.60.40.20.0Estimated probability第49页/共64页S1 S1(n=150)(n=150)S1+S1+cisplatin cisplatin(n=148)(n=148)1-year survival 1-year survival(%)(%)46.746.754.154.12-year survival 2-year survival(%)(%)15.315.323.623.624180612303642485411.013.
38、0MonthsKoizumietal.LancetOncol2008HR=0.774(95%CI:0.6080.985)Log-rank,p=0.0366Median follow-up:34.7 monthsSPIRITS试验:总生存1.00.80.60.20.0Estimated probability0.4第50页/共64页CPT-11 for AGC 期多中心临床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法国例 数RRmTTPmOSLV5FU2 4513%3.2m6.8mLV5FU2-DDP4427%4.9m9.5mLV5FU2-CPT-114540%6.7m11.3mBouche
39、 O et al.J Clin Oncol2004;22:431927第51页/共64页晚期姑息化疗与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药三药疗效优于两药，但毒性明显增加对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识 第52页/共64页胃癌常规方案的选择所有的选择:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX
40、）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶点药物第53页/共64页生物标志物的疗效预测第54页/共64页个体化化疗通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。第55页/共64页胃癌常用药物氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1）铂类（顺铂、草酸铂）紫杉类（紫杉醇、多西他赛）蒽环类（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向药物第56页/共64页5-Fu TS胸
41、苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)DNA 合成途径中的一种限速酶。TS 基因位于18 号染色体p11.32，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb。5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷(FdUMP)，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。第57页/共64页5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD)二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)1.
42、DPD是一种内生嘧啶，是5-FU分解代谢的限速酶。2.DPD活性缺乏可导致5-FU体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD高表达即活性增加时，5-FU分解增加而合成减少这样就导致了耐药。第58页/共64页胃癌的应用（2）铂类药物ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症
43、铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。第59页/共64页紫杉醇类药物-微管蛋白III紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel)能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。-微管蛋白III(-tubulinIII)H4基因编码的亚基-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关第60页/共64页伊立替康-UGT1A1 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体
44、内代谢失活的主要代谢酶,在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。第61页/共64页小结遵循循证医学原则，方案有据可循辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免新辅助化疗，首选疗效高的方案姑息化疗，有症状者，首先选择疗效经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择第62页/共64页谢 谢！第63页/共64页感谢您的观看！第64页/共64页