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1、结核病目前不仅是一个公共卫生问结核病目前不仅是一个公共卫生问题，也是社会、经济和政治问题！题，也是社会、经济和政治问题！结核病是由于感染结核杆菌引起的慢性传染病结核病从远古时代就伴随着我们是人类长期的掠夺着！第1页/共90页历史回顾历史回顾20世纪50年代：抗结核的化疗药物问世，结核病的流行趋势在发达国家得到一定控制 1993年4月23日：伦敦第46届世界卫生大会上，WHO史无前例地宣布“全球结核病处于紧急状态”1998年，WHO发出“遏制结核病行动刻不容缓”3月24日定为世界防治结核病日 第2页/共90页2002年是我国结核病工作年是我国结核病工作转折转折的一年的一年 成立了国家结核病预防控
2、制中心 争取了大量的国际援助 启动了新的十年规划 由项目模式转变为规划模式第3页/共90页 1996年将结核病由丙类列为乙类传染病进行登记管理。第4页/共90页结核病疫情的特点1.1.高患病率 全国活动性肺结核患病率为367/10367/10万，估算全国有600600万活动性肺结核病人，其中传染性肺结核病人150150万2.2.高耐药率 肺结核病人初始耐药率为18.6%18.6%，继发耐药率为46.5%46.5%第5页/共90页结核病疫情的特点3.3.高死亡率 全国结核病死亡率为9.8/109.8/10万，每年死于结核病者达1313万人，为各种其他传染病和寄生虫病死亡总和的两倍。4.4.高感染
3、率高感染率 20002000年全年龄组结核感染率为44.5%44.5%，表明我国有5.55.5亿人已受结核菌感染。第6页/共90页5.5.农村疫情高于城市。农村疫情高于城市。6.6.HIV/AIDSHIV/AIDS的出现加重了结核病控制的出现加重了结核病控制的难度。的难度。7.7.由农村转入城市的流动人口急剧增由农村转入城市的流动人口急剧增加，必然引起城市结核病疫情的回升，加，必然引起城市结核病疫情的回升，影响城市结核病控制工作的开展影响城市结核病控制工作的开展。结核病疫情的特点第7页/共90页近一半人口感染了结核菌 根据2000年全国结核病流行病学抽样调查结果，全国有近半（5.5亿）的人口感
4、染了结核菌，明显高出全球1/3人口感染的水平。结核病疫情的特点第8页/共90页结核病疫情的特点q 每年新发肺结核病人每年新发肺结核病人145145万万 按照世界卫生组织的估计，我国每年新发生活动性肺结核病人145万例，其中传染性肺结核（涂阳肺结核）65万例。第9页/共90页大部分病人集中在中国和印度10000to99999100000to9999991000000ormore10001000to9999NoEstimateTheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyop
5、inionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.WHO2002第10页/共90页非洲结核患病率最高25to495
6、0to99100to29954)5mlml标本量，检出率标本量，检出率92%92%，不论标本量者，不论标本量者34863486例，检出率例，检出率73%73%。第35页/共90页5)5)不同留痰次数的阳性率不同留痰次数的阳性率3 3次者次者22次者次者11次者，次者，但但4 4次、次、5 5次以至次以至8 8次者，次者，幅度小。幅度小。6)6)BLBL、BALBAL标本结核菌（标本结核菌（+）率高于痰标本；涂）率高于痰标本；涂阳已转阴者阳已转阴者BLBL、BALBAL可再检出可再检出17%17%。7 7)选脓性、粘脓性及血性痰，阳性率选脓性、粘脓性及血性痰，阳性率 水性痰水性痰8)8)检查时间
7、：阴性应检查检查时间：阴性应检查300300视野再报出，或视野再报出，或1010分钟。分钟。9)9)荧光染色法阳性率荧光染色法阳性率 抗酸染色抗酸染色法法约约10%10%。1010)厚涂片阳性率厚涂片阳性率 薄涂片阳性率。薄涂片阳性率。11)11)抗酸染色用热染较冷染阳性率高。抗酸染色用热染较冷染阳性率高。第36页/共90页2 2、痰结核菌培养、痰结核菌培养痰培养结核菌的目的与临床使用指征：痰培养结核菌的目的与临床使用指征：一般性目的：一般性目的：提高结核菌检出率较涂片检出提高结核菌检出率较涂片检出高出高出10%10%。便于作药敏试验及耐药监测。便于作药敏试验及耐药监测。便于便于进一步作菌型鉴
8、定，区分结核分支杆菌复合群以及进一步作菌型鉴定，区分结核分支杆菌复合群以及各型各型NTMNTM。便于抗结核药物研究，如抗痨药便于抗结核药物研究，如抗痨药MICMIC的的确定或其他研究。确定或其他研究。临床应用指征：临床应用指征：初治过程痰菌阴性又复阳或初治过程痰菌阴性又复阳或菌量减少又增加者。菌量减少又增加者。初治疗程初治疗程3-63-6月痰菌未阴转。月痰菌未阴转。复治肺结核。复治肺结核。第37页/共90页3 3、分子生物学检测结核菌、分子生物学检测结核菌80年代中期（1985年）PCR技术问世，用于结核菌DNA扩增检测受到广泛关注。一般认为因污染防护不足可出现假阳性率高的问题；如标本处理不当
9、含抑制因子等又可出现假阴性。我国曾一度PCR检测滥用于临床诊断，卫生部下文通告除研究应用外，停止在临床使用。近年来，PCR检测仪器设备和技术的不断改进。荧光定量PCR仪，已获准临床检测应用。基因探针技术不同于扩增后杂交，使检测的敏感性和特异性进一步提高第38页/共90页四、结核病免疫学诊断四、结核病免疫学诊断1 1、PPDPPD皮试的诊断价值受多种限制皮试的诊断价值受多种限制PPDPPD皮试曾是判定结核感染的重要手段，因受皮试曾是判定结核感染的重要手段，因受BCGBCG广泛接种的影响，其用于儿童结核感染价值受广泛接种的影响，其用于儿童结核感染价值受限。但无限。但无BCGBCG接种史及卡痕的儿童
10、，尤以接种史及卡痕的儿童，尤以5 5岁以下者岁以下者尚可用于判定结核感染或有无结核活动。尚可用于判定结核感染或有无结核活动。皮质激素与其他免疫抑制剂的使用，均可使皮质激素与其他免疫抑制剂的使用，均可使PPDPPD反应减弱或呈阴性。反应减弱或呈阴性。高龄（高龄（6565岁岁)TBTB、重症、重症TBTB、广泛播散性、广泛播散性TBTB、合、合并并HIVHIV感染的感染的TBTB者其阳性率可者其阳性率可50%111LDH1CEA1第43页/共90页结核病的治疗第44页/共90页综合性措施个体化化疗方案免疫治疗介入治疗外科治疗第45页/共90页化学治疗的原则n早期n规律n全程n适量n联合第46页/共
11、90页基本抗结核药物（一线药物）异烟肼（INH）利福平（RFP）吡嗪酰（PZA）链霉素（SM）乙胺丁醇（EMB）氨硫脲（TH）次要抗结核药物（二线药物）n卡那霉素（KM）丁胺卡那霉素（AK）n卷曲霉素（CPM）对氨柳酸（PAS）n丙硫异烟胺（PTH）乙硫异烟胺（ETH）第47页/共90页统一抗结核化学治疗方案初治方案：强化期两个月/巩固期4个月。常用方案：2S（E）HRZ/4HR；2S（E）HRZ/4H3R3；2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3；2S（E）HRZ/4HRE；2RIFATER/4RIFINAH。复治方案：强化期3个月/巩固期5个月。常用方案：2SHRZE/1HRZE/5HRE
12、；2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3；2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3第48页/共90页复治化疗方案失败标准的判定 失败的标准主要以细菌学检查为基础，但是并非所有阳性细菌学结果就必然意味着“失败”。假若病人确实按要求服用药物，而在接受复治化疗方案的第二、三个月，直接痰涂片仍呈阳性时，不应急着判定为“失败”或变更治疗，因为部分伴有严重病变的病人可能会需要更长时间才能痰菌阴转。如果直接痰涂片检查发现细菌数量减少并伴有临床和放射学方面的改善，尽管痰菌没有转阴，仍然提示复治化疗方案是有效的。第49页/共90页正规治疗下第五、六个月痰菌持续阳性，失败的可能性就大。此外，不
13、按要求服用药物是最常见的原因。若肯定病人是在按要求服用药物，那么很有可能是细菌已经对病人正在服用的药物都产生了耐药性。对于那些持续或间歇痰菌阳性的病人，还要注意进一步作痰培养。第50页/共90页MDR-TB(耐多药肺结核)诊断至少耐包括INH和RFP两种或以上药物的TB。必须要有痰结核菌药敏实验结果第51页/共90页化学治疗仍是化学治疗仍是控制耐多药的主要手段控制耐多药的主要手段第52页/共90页MDR-TB化疗药物的选择化疗药物的选择与方案的制订与方案的制订第53页/共90页MDR-TB化疗原则化疗原则参考既往用药史和药敏史根据药敏试验制定个体化治疗方案选择至少2 23 3种敏感或未曾使用过
14、的抗结核药物疗程与用药方法DOTDOT与住院第54页/共90页既往用药史 药敏试验交叉耐药性依从性与耐受性 选择用药要素第55页/共90页药敏试验第56页/共90页交叉耐药性利福霉素类氨基糖苷类硫胺类和氨硫脲氟喹诺酮类环丝氨酸和特立齐酮第57页/共90页治疗成年人MDR-TB的主要药物链霉素 阿米卡星 卷曲霉素利福布丁氧氟沙星吡嗪酰胺 左氟沙星乙胺丁醇 环丙沙星丙硫异烟胺 司氟沙星环丝氨酸 莫西沙星对氨基水杨酸 力排肺疾 氯苯吩嗪 阿莫维酸钾MDR-TB第58页/共90页未获得药敏实验结果时MDR-TB化疗方案强化期：AMK或CPM+TH+PZA+OFLX （三个月）巩固期：TH+OFLX（十
15、八个月）第59页/共90页利福霉素类 世界各国研制了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但利福平仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。第60页/共90页利福布丁（Rifabutin,RFB,RBURifabutin,RFB,RBU）对利福平敏感菌的MICMIC只有0.060.06g/mlg/ml，而对利福平耐药菌株的MICMIC为0.250.2516.016.0g/mlg/ml。第61页/共90页细胞亲脂性利福布丁组织分布与浓度利福布丁组织分布与浓度 组织分布良好组织分布良好 肺组织浓度比血浆肺组织浓度比血浆 高高5 51010倍倍 尿液浓度比血浆高尿液浓度比血浆高 100 100倍倍第62
16、页/共90页氟喹诺酮类（FQFQ）第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，已成为耐药结核病的主要选用对象。第63页/共90页氟喹诺酮类主要优点胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。第64页/共90页环丙沙星（Ciprofloxacin,CPLX,CIP）体外对结核分支杆菌的MIC和MBC与氧氟沙星相似，该药在试管内和利福平一起应用有拮抗作用。胃肠吸收差，生物利用度只有5070，体内抗结核活性弱于氧氟沙星。第65页/共90页左氧氟沙星
17、（Levofloxacin,LVFX）在7H11培养基中，左氧氟沙星抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78g/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.251g/ml（MBC1g/ml，），比氧氟沙星强1倍。左氧氟沙星巨噬细胞内MIC为0.5g/ml（MBC是2g/ml），抗结核分支杆菌的活性也是氧氟沙星的2倍。第66页/共90页吡嗪酰胺（PyrazinamidePyrazinamide）MitchisonMitchison新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时吡嗪酰胺较异烟肼更具杀菌作用。所以在
18、短程化疗的开始2个月中加用吡嗪酰胺是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。第67页/共90页阿米卡星（Amikacin,AMKAmikacin,AMK）阿米卡星在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MICMIC约为4 48 8g/mlg/ml。肌注7.57.5mg/kgmg/kg（相当于0.3750.375g/50kgg/50kg），1 1小时后平均血的峰浓度（CmaxCmax）为2121g/mlg/ml。第68页/共90页结核放线菌素N N（Tuberactinomycin-NTuberactinomycin-N）结核放线菌素N
19、 N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/21/2，优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低，而且对耐SMSM或KMKM菌株有效。第69页/共90页氨硫脲衍生物较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6g/ml，优于氨硫脲。国内报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.7812.5g/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩氨硫脲对小鼠实验性结核病的疗效为著。第70页/共90页-内酰胺酶抗生素-内酰胺酶抑制剂当-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复
20、合剂。具代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，Augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，Timentin）。该类药物的缺陷是不能进入细胞内。第71页/共90页新大环内酯类虽有人认为本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin,RXM），与异烟肼或利福平合用时有协同作用。但目前公认新大环内酯类药物有抗非结核分支杆菌作用，而主要用于非结核分支杆菌病的治疗。第72页/共90页吩噻嗪类吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.233.6g/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平和利福布
21、丁对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluo-perazine）,也有与之相类似的效果。第73页/共90页新剂型 为了改善结核病患者治疗的依从性及提高患者治疗率、治愈率，利于短程化疗的执行，减少恶化、复发和预防耐药，现大力推荐抗结核药固定复合剂。固定复合剂必须符合WHO和IUATLD严格要求的生物利用度，而且又要适合抗结核药物的序贯疗法（即包括强化期和继续期内用药）。第74页/共90页卫非特（RifaterRifater，HRZHRZ）卫非宁（RifinahRifinah，HRHR）这种复合剂制作过程中最难以解决的问题是RFPRFP的生物利用度，卫肺特和卫肺宁中
22、RFPRFP的生物利用度均得到WHOWHO认可。因其方便督导用药，有助于提高治愈率，进而降低继发耐药率。第75页/共90页力排肺疾（DipasicDipasic）以特殊方法将异烟肼与对氨水杨酸分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加对氨水杨酸，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。在目前MDR-TB治疗中，可考虑作为继续期用药的选择。第76页/共90页结核病应用激素的适应症1血行结核病2结核性浆膜炎3结核免疫反应性疾病4肺结核顽固性咯血5抗结核药物引起严重过敏反应6肺结核并发肺心病发生心力衰竭第77页/共90页 并发症及处
23、理咯血：止血、介入、手术自发性气胸：保守疗法、闭式引流、手术肺部感染：针对病原的不同，采用相应 抗生素治疗第78页/共90页外科治疗MDR-TBMDR-TB病人接受部分肺组织切除术。第79页/共90页 手术适应证空洞肺结核毁损肺结核球结核性支扩第80页/共90页国内经纤维支气管镜用药治疗MDR-MDR-PTB85PTB85例(P 0.01-0.05)P 0.01-0.05)I=痰菌阴转II=放射学有效III=空洞闭合介入治疗第81页/共90页化疗辅助药物肿瘤坏死因子(TNF)的调节剂Thalidomide白介素（IL）干扰素灭活的BCG第82页/共90页【预防】一个资源有限的国家，应将其财力集
24、中保障所有新发病例得到治疗。如果采用标准的国家治疗方案以及良好、规则的治疗和管理措施，那么，耐多药现象就不容易发生。耐多药结核病的发生说明了实施国家结核病控制规划的失败，所以关键是要设法防止这些导致失败的因素。第83页/共90页去除产生耐多药结核病的因素去除产生耐多药结核病的因素 政策不完善 医生延误诊断 治疗方案不合理 药物供应不规律 药品送交到病人处的过程故障 病人对治疗的依从性差 病例管理未到位第84页/共90页化学预防Wood认为对接触MDRTB者，特别是免疫抑制宿主，不管结核菌素阳性与否，均可应用H、R、Z或Z、E,再加氧氟沙星化学预防。第85页/共90页预防原发性MDRTB，需减少
25、或消除MDR TB的传播。Ritacco等 提出：确诊MDRTB的病人需住隔离病房直到临床症状改善和痰菌涂片三次以上阴性。此种隔离病房应安装有负压吸引的室外排气装置，配备紫外线消毒装置。医护人员进入隔离病房或病人离开隔离病房均需带有效的口罩。这样可明显减少或消除MDRTB对医护人员或在病人间的传播消毒与隔离第86页/共90页MDRTB的出现与人为因素有关。为此，普及MDRTB的预防知识，使病人和医护人员更好地理解MDRTB是怎样发生的。若医患双方重视，才能有效地预防MDRTB发生。普及预防知识第87页/共90页病人管理全程督导化疗病例报告和转移病例登记和归口管理卡介苗接种第88页/共90页谢谢第89页/共90页感谢您的观看！第90页/共90页