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1、1 病例资料病例资料 分析与讨论分析与讨论 药学监护药学监护 出院带药用药指导出院带药用药指导内容内容第1页/共26页2基本信息：基本信息：男性，69岁，身高173cm，体重68kg，2014.4.18入院。主诉：主诉：结肠癌术后7个半月，4周期化疗第22天。病例资料病例资料第2页/共26页3l患者于患者于20132013年年8 8月无明显诱因出现间断腹部疼痛不适，呈钝痛，月无明显诱因出现间断腹部疼痛不适，呈钝痛，NRSNRS疼痛评分疼痛评分5 5分，未予特殊处理，后出现便血，行腹部分，未予特殊处理，后出现便血，行腹部CTCT及肠镜检查，考虑及肠镜检查，考虑为为“乙状结肠癌乙状结肠癌”。于。于
2、20132013年年8 8月月3131全麻下行腹腔镜辅助右肝肿物局部切除全麻下行腹腔镜辅助右肝肿物局部切除+中转开腹乙状结肠癌根治术中转开腹乙状结肠癌根治术+腹腔淋巴结清扫术。术后病理提示：（乙腹腔淋巴结清扫术。术后病理提示：（乙状结肠）溃疡型中状结肠）溃疡型中-低分化腺癌，肝内可见癌转移，形态学同乙状结肠低分化腺癌，肝内可见癌转移，形态学同乙状结肠癌，符合结肠癌转移。癌，符合结肠癌转移。病例资料病例资料现病史现病史第3页/共26页4l2013.10.212013.10.21行行FOLFIRIFOLFIRI联合西妥昔单抗治疗，具体用药：联合西妥昔单抗治疗，具体用药：5-FU 0.5g 5-FU
3、 0.5g d1-2d1-2，CF 300mg d1-2CF 300mg d1-2，5-Fu 2.0g CIV44h5-Fu 2.0g CIV44h，CPT-11 300mg d1CPT-11 300mg d1，西妥，西妥昔昔600mg d2600mg d2，化疗过程顺利。，化疗过程顺利。l出院后因发热于出院后因发热于1111月月2 2日第二次入院，应用左氧氟沙星抗感染及营养支日第二次入院，应用左氧氟沙星抗感染及营养支持等对症治疗后好转，于持等对症治疗后好转，于1111月月4 4日出院。日出院。l2013.11.292013.11.29、2014.1.12014.1.1行行2 2周期周期FOL
4、FIRIFOLFIRI联合西妥昔治疗（联合西妥昔治疗（5-FU 0.5g 5-FU 0.5g d1-2d1-2，CF 300mg d1-2CF 300mg d1-2，5-Fu 2.0g CIV44h5-Fu 2.0g CIV44h，CPT-11 300mg d1CPT-11 300mg d1，西妥，西妥昔昔300mg d2300mg d2、400mg d9400mg d9），化疗顺利。），化疗顺利。病例资料病例资料现病史现病史第4页/共26页5l后至北京医院复查腹部后至北京医院复查腹部CTCT提示病情进展，于提示病情进展，于2014.3.282014.3.28更换为卡培他滨更换为卡培他滨1.5
5、g bid d1-14+1.5g bid d1-14+奥沙利铂奥沙利铂200mg d1200mg d1方案化疗。化疗后出现双手轻微麻方案化疗。化疗后出现双手轻微麻木，无恶心、呕吐等其它不适。今为行进一步治疗，门诊以木，无恶心、呕吐等其它不适。今为行进一步治疗，门诊以“乙状结乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移肠癌并多发淋巴结转移、肝转移”收入院。患者近期精神可，饮食睡收入院。患者近期精神可，饮食睡眠好，大小便正常，体重较前未见明显变化。眠好，大小便正常，体重较前未见明显变化。病例资料病例资料现病史现病史第5页/共26页6lT 35.6 P 76次/分 R 19次/分 Bp 127/64mmHgl
6、H 175cm W 68kg BSA 1.83m2 PS 1分 NRS 0分l双颈部、锁骨上及腋窝淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心音有力，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，下腹部正中见长约15cm纵行手术瘢痕，愈合良好，腹部轻微压痛，无反跳痛，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。病例资料病例资料体格检查体格检查第6页/共26页7l既往史既往史 否认高血压、冠心病、糖尿病病史，无肝炎、结核等传染病病史。否认食物、药物过敏史，否认外伤史及输血史，预防接种史随当地。l家族史 否认家族中有肿瘤及重大遗传病史l入院诊断 乙状结肠癌并
7、多发淋巴结转移、肝转移 病例资料病例资料第7页/共26页82014.4.18 患者诉双手及右上肢轻微麻木，未诉其它不适。完善血常规、肝肾功、心电图、肿瘤标志物等相关辅助检查。2014.4.19 血常规、肝肾功、凝血、ECG未见明显异常，肿瘤标志物：CEA 18.33 ng/ml CA199 288u/ml。相关辅助检查未见化疗禁忌，于今日给予贝伐单抗400mg。病例资料病例资料治疗经过治疗经过第8页/共26页92014.4.20 患者一般情况可，未诉特殊不适，今日行 CapeOX方案化疗（卡培他滨1.5g bid d1-14+奥沙利铂200mg d1)。滴注奥沙利铂过程中右手麻木较前加重，伴感
8、觉异常，未处理。2014.4.22 患者近2日右手及右前臂麻木较前有所好转，静脉用药结束，于今日出院，出院后继续口服卡培他滨化疗。出院带药：卡培他滨片500mg*36片病例资料病例资料治疗经过治疗经过第9页/共26页10病例资料病例资料治疗经过治疗经过药物类别药物类别具体用药具体用药抗肿瘤药物抗肿瘤药物贝伐单抗注射液贝伐单抗注射液400mg+0.9%400mg+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250ml ivgtt st250ml ivgtt st（4.194.19）注射用奥沙利铂注射用奥沙利铂200mg+5%200mg+5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml ivgtt st500ml iv
9、gtt st（4.204.20）卡培他滨片卡培他滨片 1.5g po bid1.5g po bid（4.20-4.224.20-4.22）抗肿瘤辅助药抗肿瘤辅助药艾迪注射液艾迪注射液60ml+0.9%60ml+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液500ml ivgtt qd500ml ivgtt qd（4.19-4.224.19-4.22）甘露聚糖肽甘露聚糖肽10mg+0.9%10mg+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250ml ivgtt qd250ml ivgtt qd（4.19-4.224.19-4.22）止吐药止吐药奥美拉唑奥美拉唑40mg+0.9%40mg+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射
10、液100ml ivgtt qd100ml ivgtt qd（4.20-4.224.20-4.22）昂丹司琼昂丹司琼8mg+0.9%8mg+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液20ml iv q12h20ml iv q12h（4.20-4.224.20-4.22）其它其它维生素维生素B6B6片片 0.1g po bid0.1g po bid第10页/共26页11FPDPD后选用后选用CapeOX+CapeOX+贝伐单抗方案是否合理贝伐单抗方案是否合理F患者出现上肢麻木的原因，是否需要调整用药患者出现上肢麻木的原因，是否需要调整用药分析与讨论分析与讨论第11页/共26页12分析与讨论分析与讨论Cape
11、OX+贝伐单抗方案的合理性第12页/共26页13分析与讨论分析与讨论CapeOX+贝伐单抗方案的合理性第13页/共26页14分析与讨论分析与讨论上肢麻木的原因及处理措施上肢麻木的原因及处理措施奥沙利铂的神经系统毒性剂量限制性毒性周围神经毒性急性慢性当累积剂量接近850mg/m2（或10个周期）时，出现持续性感觉异常，导致精细运动障碍，发病率高、持续时间长，在治疗终止后数月之内，3/4以上病人的神经毒性可减轻或消失，也可能持续三年以上。用药几小时后，7d7d。肢体末端麻木，感觉异常，伴或不伴痛性痉挛，急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难，遇冷会激发或加剧，治疗间歇期减轻。当累积剂量接近850mg/m
12、850mg/m2 2（或1010个周期）时，出现持续性感觉异常，导致精细运动障碍，发病率高、持续时间长，在治疗终止后数月之内，3/43/4以上病人的神经毒性可减轻或消失，也可能持续三年以上。（剂量依赖性和累积性）如果以2h内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时第14页/共26页15分析与讨论分析与讨论上肢麻木的原因及处理措施上肢麻木的原因及处理措施第15页/共26页16奥沙利铂急性神经毒性的发生机制 奥沙利铂的代谢产物草酸盐能与游离 Ca2+结合，并使之沉淀直接调节Ca2+敏感性Na+通道或间接调节Ca2+依赖性Na+通道，延长Na+通道开放状态
13、Na+通道异常激活和开放时间延长感觉异常和肌肉震颤等症状出现电生理方面的改变：电生理方面的改变：以运动神经的高兴奋以运动神经的高兴奋性为标志，可以观察到神经重复放电。性为标志，可以观察到神经重复放电。第16页/共26页17奥沙利铂慢性神经毒性的发生机制Takimoto Takimoto 等认为是由于急性毒性损伤的长期积累，进等认为是由于急性毒性损伤的长期积累，进而影响神经递质的释放和神经元营养机能，从而产生慢而影响神经递质的释放和神经元营养机能，从而产生慢性神经病变。性神经病变。也有研究认为与奥沙利铂在脊根神经节中积累。进而诱也有研究认为与奥沙利铂在脊根神经节中积累。进而诱导其凋亡相关。导其凋
14、亡相关。电生理方面的改变：电生理方面的改变：感觉神经动作电位幅度的降低和或不伴感觉神经传导速度的减慢。存在争论第17页/共26页18奥沙利铂神经毒性的防治急性毒性：控制输注时间急性毒性：控制输注时间(2-3(2-3小时小时)，在输注奥沙利铂，在输注奥沙利铂时及输注后时及输注后7d7d之内避免冷刺激之内避免冷刺激,包括避免饮食冷物、呼包括避免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物吸较冷的空气、接触冷物(冬天避免接触金属类物冬天避免接触金属类物)等。等。“stop-and-go”stop-and-go”策略：目的是在奥沙利铂抗瘤活性存策略：目的是在奥沙利铂抗瘤活性存在时延长含奥沙利铂方案的治疗时间，增
15、加个体病人能在时延长含奥沙利铂方案的治疗时间，增加个体病人能耐受的奥沙利铂的累积剂量，直到达到神经毒性阈值。耐受的奥沙利铂的累积剂量，直到达到神经毒性阈值。使用神经保护剂，如抗抑郁药使用神经保护剂，如抗抑郁药（文拉法辛文拉法辛）和抗惊厥药和抗惊厥药(卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林)。第18页/共26页19奥沙利铂神经毒性的防治过去有报道认为维生素过去有报道认为维生素E E、谷胱甘肽、谷胱甘肽、硫辛酸等药物对降低周围硫辛酸等药物对降低周围神经毒性有效。神经毒性有效。硫辛酸由于其类似青霉胺的作用机制，可以螯合某些金属离子硫辛酸由于其类似青霉胺的作用机制，可以螯合某些金属离
16、子（如铜、锰、锌）等形成稳定螯合物，因此可能降低奥沙利铂的（如铜、锰、锌）等形成稳定螯合物，因此可能降低奥沙利铂的疗效。疗效。还原性谷胱甘肽在与顺铂联用时，也应注意两者用药剂量比例应还原性谷胱甘肽在与顺铂联用时，也应注意两者用药剂量比例应在在3535：1 1（还原性谷胱甘肽：顺铂）以内，以免影响顺铂化疗效果。（还原性谷胱甘肽：顺铂）以内，以免影响顺铂化疗效果。目前有小样本研究显示神经节苷脂能渗透到周围神经的神经元鞘目前有小样本研究显示神经节苷脂能渗透到周围神经的神经元鞘膜中，促使受损的神经得以修复，对于铂类药物所致神经毒性有膜中，促使受损的神经得以修复，对于铂类药物所致神经毒性有一定的防治效果
17、。一定的防治效果。第19页/共26页20奥沙利铂用药剂量的调整第20页/共26页21药学监护药学监护血象监测血象监测肝功监测肝功监测尿常规（蛋白尿）尿常规（蛋白尿）凝血监测凝血监测1.VEGF刺激内皮细胞增殖，促进凝血；2.VEGF可增加纤维蛋白原的表达；3.血小板是VEGF的载体1.肝窦损伤与使用奥沙利铂化疗的关系已经被多项研究证实。2004年Rubbia-Brandt第一次报道了奥沙利铂与肝窦损伤的关系。2.机制：可能为化疗药物选择性地损害肝窦内皮细胞，导致血管内膜下增厚及红细胞溢出到内膜下的窦周间隙。肝窦细胞及红细胞阻塞肝窦并使静脉流出受阻，导致肝脏充血及肝窦扩张，随后肝窦纤维化并小叶中
18、央静脉阻塞，最终产生肝窦阻塞综合征。3.病理主要表现为肝窦壁完整性受损，其后出现肝窦充血阻塞、窦前性纤维化、小叶中央静脉纤维性阻塞及结节性增生或紫癜。症状主要表现为肝肿大、腹水、黄疸。Rubbia-Brandt L,Sinusoidal obstruction syndrome.Clin Liver Dis,2010,14:651-668.第21页/共26页22药学监护药学监护血压监测血压监测（贝伐单抗常见一过性的不良反应，机制：降低（贝伐单抗常见一过性的不良反应，机制：降低血管内皮细胞血管内皮细胞NONO的含量；抑制肿瘤新生血管形成，降低外周的含量；抑制肿瘤新生血管形成，降低外周微血管密度，
19、增加外周血管阻力。）微血管密度，增加外周血管阻力。）治疗过程中出现23级高血压，应暂停贝伐单抗，并给予降压药物治疗，直到血压恢复到治疗前水平或低于160100 mmHg，方可重新开始贝伐单抗的治疗。如 3级高血压经治疗1个月仍未控或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。胃肠道反应胃肠道反应 恶心、呕吐，腹泻（卡培他滨）、便秘（止恶心、呕吐，腹泻（卡培他滨）、便秘（止吐药）、便血（贝伐单抗）吐药）、便血（贝伐单抗）周围神经毒性观察及奥沙利铂的用药调整周围神经毒性观察及奥沙利铂的用药调整第22页/共26页23药学监护药学监护手足综合征手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)卡培他
20、滨常见的皮肤病变卡培他滨常见的皮肤病变进行性加重进行性加重症状：症状：首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒。手掌、指尖和足底充血；继而出现指，趾末端疼痛感。手足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂，少数患者可有手指皮肤切指样皮肤破损。出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛无法行走，严重时可丧失生活自理能力。无公认预防标准 常规口服维生素B6预防 第23页/共26页24药学监护药学监护少见但严重的不良反应少见但严重的不良反应 胃肠道穿孔、静脉血栓胃肠道穿孔、静脉血栓告知患者奥沙利铂继续神经毒性的预防方法、卡培他滨服药时间及手足告知患者奥沙利铂继续神经毒性的预防方法、卡培他滨服药时间及手足综合征的预防综合征的预防给药说明：奥沙利铂溶媒及滴注时间、贝伐单抗滴注时间（首次给药说明：奥沙利铂溶媒及滴注时间、贝伐单抗滴注时间（首次9090分钟）分钟）第24页/共26页25 出院带药指导出院带药指导卡培他滨卡培他滨用法用量 一次1.5g，一日2次，饭后口服，连续服用至5月3日，间隔一周后行下周期化疗。服药期间复查血常规。漏服药不能补服。维生素B6同时服用。穿着宽松、避免手足过度摩擦、保持皮肤清洁。第25页/共26页26谢谢您的观看！第26页/共26页