线粒体遗传病解析.pptx

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1、生物的遗传DNA的分布主要在染色体上细胞质内细胞核遗传细胞质遗传（所以说，染色体是DNA的主要载体）例：紫茉莉叶色的遗传第1页/共42页Louis with inbred cornLouis with hybrid cornMitochondrial DNA mutations can help in the production of hybrid corn!第2页/共42页 什么是线粒体遗传病（mitochondrial diseases）线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传）1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多

2、种疾病与线粒体DNA突变有关。第3页/共42页线粒体病(mitochondriopathy)的定义 因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病(mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成 氧 自 由 基，调 节 程 序 化 细 胞 死 亡,即 细 胞 凋 亡 (apoptosis)。第4页/共42页mtDNA的结构特征线 粒 体 是 动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。其遗传特点表

3、现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传第5页/共42页线粒体基因组特点l线粒体基因组全长16569bp；l不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；l重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。第6页/共42页线粒体基因组构成mtDNA分为编码区与非编码区l编码区：各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。l非编码区 控制区（D loop）：1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。L链复制起始区第7页/共42页编码区为保守序列，包括编码区为保守序列，包括3737个基因：个基因：l l2

4、2个基因编码线粒体核糖体的个基因编码线粒体核糖体的rRNArRNA（16S16S、2S2S）l l2222个基因编码线粒体中的个基因编码线粒体中的tRNAtRNAl l1313个基因编码与线粒体氧化磷酸（个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOSOXPHOS）有关的蛋）有关的蛋白质。白质。mtDNAmtDNA结构结构16569 bp16569 bpComplexComplexComplexComplexComplexComplexATPase 8/6ATPase 8/6rRNArRNAtRNAtRNA第8页/共42页线粒体基因组遗传半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNA4

5、13474401110113103ATPase14122837013半保留复制半自主性的细胞器100多种蛋白质中，只有10种左右是线粒体自身合成的，其它蛋白质是由核基因组编码的线粒体遗传系统仍需依赖于细胞核遗传系统第9页/共42页线粒体的复制线粒体DNA的复制：D环复制、复制、滚环复制等线粒体的复制分裂、芽生等第10页/共42页线粒体基因的突变线粒体基因的突变点突变大片段重组mtDNA数量减少第11页/共42页l l点突变l l大片段重组l lmtDNA数量减少第12页/共42页mtDNAmtDNA点突变点突变2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因1/3点突变发生于编码mRNA的基因第13页

6、/共42页l l点突变l l大片段重组l lmtDNA数量减少第14页/共42页缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。常见缺失常见缺失 848313459 863716073 438914812第15页/共42页l l点突变l l大片段重组l lmtDNA数量减少 AD或AR遗传，与nDNA有关。第16页/共42页 mtDNA突变率高于核DNA近20倍，原因可能是Mi中氧基团诱发突变，以及mtDNA修复能力有限。mtDNA的突变率和进化率极高第17页/共42页mtDNAmtDNA突变率比突变率比nDNAnDNA高高

7、10102020倍，其原因：倍，其原因：基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤mtDNA复制频率较高，复制时不对称缺乏有效的DNA损伤修复能力第18页/共42页线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传 一、母系遗传一、母系遗传一、母系遗传一、母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。注意：遗传瓶颈效应 母系遗

8、传母系遗传 线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。精子的线粒体外膜上存而后代无论男女均可发病。精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNADNA。第19页/共42页二、多质性二、多质性二、多质性二、多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有210个mtDNA分子，由于线粒

9、体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。第20页/共42页三、异质性三、异质性三、异质性三、异质性 同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）:同时存在野生型和突变型mtDNA。同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。第21页/共42页四、阈值效应四、阈值效应四、阈值效应四、阈值效应 突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水

10、平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。阈值阈值:能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA的最少数量。第22页/共42页 阈值效应（threshold effects）突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突变型线粒体DNA的比例，只有突变只有突变型型DNADNA达到一定数量（阈值）才足以引起细胞达到一定数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种现象称为阈值效应。的功能障碍，这种现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境选择等原因，突变型突变型DNADNA逐渐积累逐渐积累，线粒体

11、的能量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。第23页/共42页Maternal inheritance of the mitochondrial disease MERRF MERRF(myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease).Symptoms:Uncontrolled jerking,muscle weakness,deafness,heart problems,kidney problems,and progressive dementia.Pedigree analysis:-Maternal inheritance-Variati

12、ons in the severity of symptomsGenetics,from Genes to Genomes,Hartwell et al.,2nd edition.第24页/共42页Disease phenotypes reflect the ratio of mutant-to-wild-type mtDNAs and the reliance of cell type on mitochondrial functionMERRF patient:-Heteroplasmic mitochondrial tRNA mutation-Random partitioning-Di

13、fferent tissues are affected differently Genetics,from Genes to Genomes,Hartwell et al.,2nd edition.第25页/共42页五、不均等的有丝分裂分离五、不均等的有丝分裂分离五、不均等的有丝分裂分离五、不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时，突变型细胞分裂时，突变型和野生型和野生型mtDNAmtDNA发发生分离，随机地分配生分离，随机地分配到子细胞中，使子细到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突胞拥有不同比例的突变型变型mtDNAmtDNA分子。分子。第26页/共42页线粒体基因突变与线粒体基因病v对mtDNA

14、分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。第27页/共42页二、线粒体遗传病（mitochondrial diseases）线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复,突变)。心肌、骨骼肌和神经系统，完全依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Lebers遗传性视神经病。视神经进行性变，急性视觉丧失，通常在20岁左右发病。氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退，这与mtDNA突变的积累有关。线粒体肌病线粒体肌病(mitochondrial myopathy):病变以骨骼肌为主。伴有

15、中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病线粒体脑肌病。线粒体脑病：线粒体脑病：病变以中枢神经系统为主第28页/共42页Leber遗传性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。首先报道本病的Leber T 医生第29页/共42页Leber遗传性视神经病(LHON)典型的LHON首发症状为视物模糊，接着在几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。患者多在1820岁发病，男性较多见。诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。第30页/共42页

16、9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。主要突变类型：MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G(ND:呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。11778GA11778GA导致编码导致编码NADHNADH脱脱氢酶亚单位氢酶亚单位4(ND4)4(ND4)中第中第340340位的位的ArgHisArgHis，从而影响线粒体能量，从而影响线粒体能量的产生。的产生。Leber遗传性视神经病(LHON)11778 GA第31页/

17、共42页mtDNA11778位点GA的突变第32页/共42页一个LHON的典型系谱第33页/共42页 视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍，原因不明。第34页/共42页第35页/共42页Leber遗传性视神经病 个体细胞中突变mtDNA超过96时发病，少于80时男性病人症状不明显。第36页/共42页MERRF综合征MERRF综合征又称肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病，一种罕见的杂质性母系遗传病，具有多系统紊乱的症状：RRF（碎红纤维）：肌肉细胞中含有大量异常的线粒体堆积物，可被特殊染料染成红色阵挛性癫痫的短暂发作共济失调肌病轻度痴呆耳聋脊髓神经退化第37页/共42页mtDNA结构16569 bpMERRF综合征8344 bpMTTK*MERRF 8344G神经和肌肉细胞中90%的线粒体存在MTTK*MERRF 8344G突变就会出现典型的MERRF症状A G8090%患者mtDNA的tRNALys基因的第8344位存在AG突变第38页/共42页第39页/共42页帕金森症：它的主要症状是“手脚不听话”。病人在写字、吃饭或做其他事情时，手会抖个不停。病情严重的，患者四肢都会出现无法控制的颤抖，说话、吞咽都很困难，完全失去了生活能力。第40页/共42页Parkinson disease第41页/共42页感谢您的观看！第42页/共42页