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1、背背 景景CKDCKD是全球性的公众健康问题是全球性的公众健康问题美国肾脏病数据系统显示，近年来美国肾脏病数据系统显示，近年来ESRDESRD发病率趋向平缓，但患病率逐年增高，发病率趋向平缓，但患病率逐年增高，且预后差，治疗费用高且预后差，治疗费用高贫血是影响贫血是影响CKDCKD患者生活质量的最常见并发症患者生活质量的最常见并发症贫血也是治疗反应最好的并发症贫血也是治疗反应最好的并发症第1页/共52页ESRD患病率（103）美国美国ESRDESRD患者逐年增高，与糖尿病发病率患者逐年增高，与糖尿病发病率增增 高、医疗水平改善、人口寿命延长等有高、医疗水平改善、人口寿命延长等有关关第2页/共5
2、2页认知能力和思维敏度下降组织氧供与氧耗下降充血性心力衰竭心室肥厚心输出量增加心脏扩大肾性贫血第3页/共52页19972000200420061999NKF-K/DOQINKF-K/DOQINKF-K/DOQIEBPGEBPG(2007年进一步修订了Hb目标值)第4页/共52页KEY DIFFERENCE BETWEEN K/DOQI2006 AND K/DOQI2000、EBPG2004第5页/共52页内内 容容1.1 1.1 贫血患者的识别和初始评估贫血患者的识别和初始评估 1.2 1.2 慢性肾脏病贫血的评估慢性肾脏病贫血的评估2.1 2.1 血红蛋白目标值血红蛋白目标值3.1 ESA3
3、.1 ESAs s的应用的应用 3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用3.3 3.3 药物及非药物辅助剂在药物及非药物辅助剂在ESAESA治疗的治疗的H HD-CKDD-CKD患者中的应用患者中的应用3.4 3.4 输血治疗输血治疗3.5 3.5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评估和纠正目标值的评估和纠正第6页/共52页1 1CKD的分期和病因的分期和病因：无论分期和病因，所有CKDCKD患者都应进行血红蛋白检测2 2贫血检测的频率贫血检测的频率：至少每年一次3 3贫血的诊断贫血的诊断：在成年男性HbHb13.5g/dL13.5g/dL；成年女性12.0g/dL12.0g/
4、dL时应当诊断贫血，并应进一步评估1.1 1.1 贫血患者的识别和初始评估贫血患者的识别和初始评估 第7页/共52页1.1 1.1 贫血患者的识别和初始评估贫血患者的识别和初始评估 CKDCKD患者早期即可发生贫血，至CKD5CKD5期几乎所有患者均受累 贫血的严重程度与GFRGFR的下降程度和肾脏病病因相关 最严重的贫血见于GFRGFR极低开始透析治疗的患者 第8页/共52页在随机人群中，GFRGFR水平较高时（CKD1CKD1期和2 2期）贫血的患病率较低，但在有CKDCKD高危因素和就医的患者中却不尽然 CKD4CKD4期和5 5期贫血的患病率增加 糖尿病患者比非糖尿病患者更易发生贫血，
5、且发生更早、更严重 1.1 1.1 贫血患者的识别和初始评估贫血患者的识别和初始评估 第9页/共52页不同不同GFRGFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究研究的的446446名名CKDCKD非透析患者的资料。均未接受非透析患者的资料。均未接受ESAESA治疗，也治疗，也未行未行动静脉造瘘术，贫血发生率随肾功能下降呈逐渐增加趋动静脉造瘘术，贫血发生率随肾功能下降呈逐渐增加趋势势Levin A et al.Am J Kidney Dis,1999第10页/共52页1 1全血细胞计数全血细胞计数(CBC)：除HbHb外，还包括红细胞指数(MCH/M
6、CV/MCHC)(MCH/MCV/MCHC)、白细胞计数、分类和血小板计数2 2网织红细胞绝对计数网织红细胞绝对计数3 3血清铁蛋白血清铁蛋白(SF)用于评价储存铁用于评价储存铁4 4TSAT或网织红细胞或网织红细胞Hb含量含量(CHr)以评估以评估用于红细胞生成的铁充足性用于红细胞生成的铁充足性1.2 1.2 慢性肾脏病贫血的评估慢性肾脏病贫血的评估 第11页/共52页以下情况，临床医生尤其要考虑除了促红细胞生成素缺乏以外的贫血原因：以下情况，临床医生尤其要考虑除了促红细胞生成素缺乏以外的贫血原因：1.2 1.2 慢性肾脏病贫血的评估慢性肾脏病贫血的评估 12 2与肾功能下降不平行的严重贫血
7、 有铁缺乏的证据 有白细胞和血小板减少的证据 2 23 3第12页/共52页1.2 1.2 慢性肾脏病贫血的评估慢性肾脏病贫血的评估 评价缺铁对贫血的影响 贫血治疗前铁状态的评估决定是否有必要进一步分析胃肠道出血的来源 第13页/共52页1.2 1.2 慢性肾脏病贫血的评估慢性肾脏病贫血的评估 血标本的储存条件对HbHb检测无影响 HbHb值不受血糖的影响HbHb变异系数小 1 12 23 3HbHb是评价贫血严重程度的最佳指标 第14页/共52页 TSATTSAT值低于16%16%时，提示贫血由缺铁造成，但因临床上缺少TSATTSAT诊断缺铁的界值，其应用受限男性铁蛋白25ng/mL,25n
8、g/mL,女性12ng/mL200ng/dL;和和uTSAT20%，或，或CHr29pg/cell2 2ND-CKD和和PD-CKD患者患者：u SF100ng/dL;和和u TSAT20%铁剂治疗的目标：3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第24页/共52页1 1如果如果SF高于高于500ng/dL，无充分证据推，无充分证据推荐需常规使用静脉铁剂。当荐需常规使用静脉铁剂。当SF高于高于500ng/dL，对是否使用静脉铁剂治疗，对是否使用静脉铁剂治疗，应评价应评价ESA反应性、反应性、Hb和和TSAT水平、水平、患者的临床状态，从而决定是否使用患者的临床状态，从而决定是否使用血清铁蛋白的上限：
9、3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第25页/共52页给药途径：1 1HD-CKD患者：患者：首选的用药途径是静脉输注（强烈建议）2 2ND-CKD和和PD-CKD患者：患者：铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可以口服3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第26页/共52页HD-CKD HD-CKD 口服铁剂口服铁剂 VS.VS.安慰剂安慰剂治疗后HbHb水平g/dlg/dl三项三项RCTRCT研究比较口服铁剂研究比较口服铁剂 vs.vs.安慰剂治疗安慰剂治疗HD-CKDHD-CKD患者的疗效患者的疗效:口服铁剂组的口服铁剂组的HbHb水平未显著高于安慰剂组水平未显著高于安慰剂组(P=NS)(P
10、=NS)第27页/共52页HD-CKD HD-CKD 口服铁剂口服铁剂 VS.VS.安慰剂安慰剂三项三项RCTRCT研究比较口服铁剂研究比较口服铁剂vs.vs.安慰剂治疗安慰剂治疗HD-CKDHD-CKD患者的疗效患者的疗效:口服铁剂组的口服铁剂组的ESAESA剂量未显著低于安慰剂组剂量未显著低于安慰剂组(P=NS)(P=NS)平均ESAESA剂量IU/kg/16wkIU/kg/16wk平均ESAESA剂量IU/IU/次*ESA剂量至少保持稳定达剂量至少保持稳定达8周周口服铁剂组口服铁剂组安慰剂组安慰剂组第28页/共52页HD-CKD:HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂疗效优于口服
11、铁剂静脉铁剂显著提高HbHb水平治疗后HbHb水平g/dlg/dl*差异均具有差异均具有统计学显著性统计学显著性*第29页/共52页HD-CKD:HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂显著降低ESAESA剂量平均ESAESA剂量IU/kg/16wkIU/kg/16wk平均ESAESA剂量IU/IU/次*静脉铁剂组静脉铁剂组口服铁剂组口服铁剂组*差异均具有统计学显著性第30页/共52页1 1无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应具备复苏药物和训练有素的团队，以评具备复苏药物和训练有素的团队，以评价和复苏过敏反应价和复苏过敏反应过敏反应
12、：3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第31页/共52页各种剂型的静脉铁剂均存在不良事件各种剂型的静脉铁剂均存在不良事件不良事件的发生原因仍不完全明确不良事件的发生原因仍不完全明确免疫反应：肥大细胞介导的类似过敏反应的临床综合征免疫反应：肥大细胞介导的类似过敏反应的临床综合征游离铁反应：铁剂释放具有生物活性的未结合铁游离铁反应：铁剂释放具有生物活性的未结合铁,导致氧化应激或低血导致氧化应激或低血压压3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第32页/共52页铁剂的不良事件发生率铁剂的不良事件发生率:右旋糖酐铁右旋糖酐铁*严重不良事件定义严重不良事件定义:McCarthy 2000:发生喘鸣、呼吸困难
13、的可疑过敏反应；Walters 2005:透析同日需静脉给予肾上腺素、皮质激素、抗组胺药研究者研究者/年年研究设计研究设计N N患者类型患者类型严重不良事件发生率严重不良事件发生率%McCarthy2000回顾性回顾性数据库分析数据库分析254HD0.8(第第1 1疗程疗程)Walters2005回顾性回顾性数据库分析数据库分析20213HDPD0.035(试验剂量或第一次用药时需要复试验剂量或第一次用药时需要复苏的不良事件苏的不良事件)0.69(全部对右旋糖酐的过敏反应全部对右旋糖酐的过敏反应)首次接受右旋糖酐铁治疗患者的不良事件发生率第33页/共52页铁剂的不良事件发生率铁剂的不良事件发生
14、率:葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁首次接受葡萄糖酸铁治疗患者的不良事件发生率研究者研究者/年年研究设计研究设计N N患者类型患者类型严重不良事件发生率严重不良事件发生率%Michael2002随机对照随机对照交叉交叉2534HD0.6*严重不良事件定义:药物不耐受,包括过敏反应、低血压、寒颤、背痛、恶心、呼吸困难/胸痛、面部潮红、皮疹、皮肤卟啉症、需静脉给予肾上腺素、皮质激素、抗组胺药的不良事件第34页/共52页铁剂的不良事件发生率铁剂的不良事件发生率:蔗糖铁蔗糖铁研究者研究者/年年研究设计研究设计N N患者类型患者类型严重不良事件发生严重不良事件发生率率%Aronnff2004前瞻性前瞻性队列分析队列
15、分析665HD0Blaustein2003前瞻性前瞻性队列分析队列分析107肾功能肾功能3-5级级(1PD,2HD)0Charytan2004前瞻性前瞻性队列分析队列分析130HD0首次接受蔗糖铁治疗患者的不良事件发生率*严重不良事件定义:Aronnff 2004:Aronnff 2004:任何致命或危及生命、导致住院或延长住院时间、功能障碍、研究者认为给患者造成了严重危害的事件；Blaustein 2003:Blaustein 2003:未明确定义,没有不良事件需要静脉用药或者住院治疗Charytan 2004:Charytan 2004:低血压、喘鸣、气短、高血压、过敏反应、胸闷第35页/
16、共52页铁剂过敏反应发生率铁剂过敏反应发生率:药物监测研究药物监测研究FDAFDA药物监测数据库分析药物监测数据库分析葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著低于右旋糖酐葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著低于右旋糖酐铁铁蔗糖铁的过敏反应发生率最低蔗糖铁的过敏反应发生率最低过敏反应事件数/100/100万剂100 mg100 mg用量第36页/共52页铁剂过敏反应发生率铁剂过敏反应发生率:药物监测研究药物监测研究过敏反应事件数/100/100万剂100 mg100 mg用量vFDAFDA药物监测数据库分析:葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应死亡率显著低于右旋糖酐铁蔗糖铁的过敏反应死亡率为0 0第37
17、页/共52页需加强铁状态监测的情况 ESAESA治疗初期 ESAESA治疗HbHb尚未达标时 近期出血外科手术后入院后在一疗程静脉铁治疗后监测反应评估ESAESA低反应性3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第38页/共52页如果铁状态维持在目标范围内，就不需要额外给予铁剂 Hb水平高于目标范围，ESA准备减量时，可见到铁蛋白水平随着Hb的纠正而升高，也不需要补充铁剂 3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第39页/共52页对于进行ESAESA治疗的患者，铁剂治疗的目的是在维持目标HbHb值的前提下，将ESAESA用量减至最小 未进行ESAESA治疗的患者，铁剂治疗的目的是提高HbHb值并尽量降低
18、进行ESAESA治疗的可能性 3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用第40页/共52页右旋糖酐铁药物事件可能出现在曾顺利使用实验剂量或连续接受了治疗剂量的患者身上 即使只使用单剂量右旋糖酐铁，也应培训人员能够评估和复苏过敏者，并备好复苏药物 3.2 3.2 铁剂的应用铁剂的应用回顾性研究回顾性研究大型数据库分析大型数据库分析药物监测研究第41页/共52页3.3 3.3 药物及非药物辅助剂在药物及非药物辅助剂在ESAESA治疗治疗的的HD-CKDHD-CKD患者中的应患者中的应用用1 1左旋肉毒碱左旋肉毒碱：无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗CKDCKD患者的贫血2 2维生素维生素C：无充分证据推荐
19、使用维生素C C治疗CKDCKD患者的贫血3 3雄激素雄激素：雄激素不应作为ESAESA治疗CKDCKD患者贫血的辅助治疗（强烈推荐）第42页/共52页3.4 3.4 输血治疗输血治疗1 1 单纯单纯Hb浓度并不能作为输血治疗的指浓度并不能作为输血治疗的指征。需特别指出的是慢性贫血治疗建议征。需特别指出的是慢性贫血治疗建议的的Hb目标值不应作为输血的指标目标值不应作为输血的指标第43页/共52页3.4 3.4 输血治疗输血治疗在慢性贫血患者中，如果输注红细胞是一即刻需要，那么HbHb水平达到足以预防组织缺氧和心力衰竭即可 对于等待肾移植的患者，输血治疗应尽量避免 第44页/共52页3.5 3.
20、5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评目标值的评估和纠正估和纠正对ESAESA和铁治疗的低反应性：CKDCKD贫血患者的HbHb水平与其使用的ESAESA剂量不相称时，需要对ESAESA低反应性的病因进行评估。这种情况包括（但非仅限于）以下几种：1 1维持一定维持一定Hb水平所需的水平所需的ESA剂量明显增加，剂量明显增加，或或ESA剂量恒定的情况下剂量恒定的情况下Hb明显下降明显下降2 2在在ESA剂量超过相当于剂量超过相当于500IU/kg/wk的促的促红素时仍不能维持红素时仍不能维持Hb浓度达到浓度达到11g/dL第45页/共52页1 1Hb急剧下降，速度超过急剧下降
21、，速度超过0.5-1.0g/dl/wk，或每，或每1-2周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且2 2血小板、白细胞计数正常。并且血小板、白细胞计数正常。并且3 3网织红细胞计数低于网织红细胞计数低于10,000/uL对纯红细胞再生障碍性贫血（PRCAPRCA）评价：当患者接受ESAESA疗法超过4 4周，而有以下情况发生时，需要评估有无抗体介导的PRCAPRCA存在：3.5 3.5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评目标值的评估和纠正估和纠正第46页/共52页纯红再障进行ESAESA治疗的患者少数会产生针对ESAESA和内源性促红素的中和抗
22、体。由此导致的综合征称为抗体依赖的纯红细胞再生障碍性贫血它是一种迅速进展的贫血，需要输血治疗。及时的发现，正确的评估，以及合理的治疗可以有效地缓解ESAESA低反应性所引起的致命性后果只有检测到抗促红素中和抗体诊断才能肯定3.5 3.5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评目标值的评估和纠正估和纠正第47页/共52页2341 1ESAESA充分治疗下，HbHb持续（至少6 6个月）不能达到靶目标值的常见原因5123467持续铁缺乏 频繁住院 C反应蛋白水平升高因感染而住院临时导管置入永久导管置入低白蛋白血症3.5 3.5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评
23、目标值的评估和纠正估和纠正第48页/共52页2341 1在低反应性患者中，还可能存在另一类问题，而且这类问题也可能出现在那些尚未达到低反应性诊断标准的患者中5123467再生障碍性贫血溶血性贫血慢性失血炎症性疾病艾滋病感染3.5 3.5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评目标值的评估和纠正估和纠正肿瘤、放疗、化疗第49页/共52页对于怀疑或确定诊断为纯红细胞再生障碍性贫血的患者，需迅速停止各种ESAESA治疗，因为这类抗体具有交叉反应，持续接触可能会诱发过敏反应 患者大多需要接受输血治疗 在很多患者中免疫抑制治疗是有效的 2 21 13 33.5 3.5 持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评目标值的评估和纠正估和纠正4 4同种异体肾移植能使抗体滴度迅速下降，治疗有效第50页/共52页第51页/共52页感谢您的观看。第52页/共52页