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1、一、糖皮质激素的作用机制和生理药理作用第1页/共37页糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)属甾体类化合物，受下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴调节。下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，ACTH 调节肾上腺束状带合成分泌 GCs，后者对下丘脑 CRH 有负反馈调节作用。人体内源性 GCs 最主要的是氢化可的松(皮质醇)，其次是可的松(皮质酮)；外源性 GCs 包括强的松(泼尼松)、强的松龙(泼尼松龙)、甲基强的松龙(甲基泼尼松龙)、倍他米松和地塞米松等。可的松和强的松需在肝脏转化为氢化可的松和强的松龙后才能发挥其作用
2、。第2页/共37页（一）作用机制 1.基因组效应 GCs 随血液循环到达靶器官，通过弥散方式进入靶细胞，与细胞浆内类固醇受体结合(GR)，活化的 GCs-GR 复合体迅速进入细胞核内，与特异基因的激素反应元件相结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物产生生物学效应或毒性反应。任何治疗剂量都与基因组效应有关，从转录翻译到特定位点起作用，需要 1h 或更长时间。2.非基因组效应 GCs 浓度较高时产生，由生物膜介导，效应在数秒或数分钟内出现。3.总效应 基因组效应和非基因组效应的总和。第3页/共37页（二）生理和药理作用1.生理状态下分泌的 GCs 主要影响物质代谢过程 糖代谢：升高血糖；蛋
3、白质代谢：抑制合成，促进分解，负氮平衡；脂肪代谢：四肢脂肪分解增加，腹、面、两肩及背部脂肪合成增加，引起“向心性肥胖”；弱的盐皮质激素作用：保钠排钾，抑制钙吸收。GCs 对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造条件，即允许作用，如 GCs 能增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。2.当 GCs 超过生理剂量时，发挥药理作用，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用，还包括对间叶组织、血液系统、中枢神经系统和对骨骼的作用等。第4页/共37页不同的 GCs 因分子结构的变化，药物的活性、药效和代谢不同。根据生物半衰期的长短将 GCs 分为短效、中效和长效，见表 1
4、。第5页/共37页第6页/共37页二、围术期 GCs 应用的适应证 第7页/共37页1.围术期替代治疗2.术后恶心呕吐的防治3.抑制气道高反应性4.辅助镇痛治疗5.过敏反应的治疗6.脓毒症休克的防治7.脑水肿的防治8.深低温体外循环及心肺复苏中的应用GCs 的其他适应证如急性脊髓损伤的处置，不在本共识中论述。第8页/共37页三、GCs 在麻醉中的应用第9页/共37页（一）围术期替代治疗围术期一般无需常规给予 GCs 替代治疗。对有危险因素的肾上腺皮质功能不全(Adrenal insufficiency,AI)患者给予经验性治疗，要特别注意急性肾上腺皮质功能不全危象。评价肾上腺皮质功能的简单试验
5、是 ACTH 激发试验，但如有临床症状，应立即开始治疗，不需等待实验结果。第10页/共37页1.肾上腺皮质功能不全 GCs 合成不足可导致 AI，分为原发性、继发性和第三源性(医源性)三类，原发性和继发性 AI 相对少见，第三源性最常见(表 2)。正常成年人每天分泌 1525mg 皮质醇，大手术时增至 75200mg/d 或更高。AI患者可能无法对麻醉和手术引起的应激做出适当反应，在围术期出现肾上腺皮质危象。目前认为应根据患者的原发病，临床体征和实验室检查评估患者的肾上腺皮质功能，以此作为是否给予 GCs 的临床依据。第11页/共37页2.AI 的评估(1)临床体征：低血压和休克；低血糖；心动
6、过速；电解质紊乱(低钠血症、高钾血症、高钙血症、酸中毒)；心脏收缩减弱；贫血及嗜酸性细胞和中性粒细胞增多症；恶心呕吐、体位性低血压、脱水、腹痛及体重减轻；白癜风、皮肤颜色改变、甲状腺机能减退；术中或术后反复出现无法解释的低血压休克，患者的临床体征与疾病的严重程度不一致，反复高热而抗生素治疗无效。第12页/共37页第13页/共37页(2)实验室检查：对 AI 常用的实验室检测包括 ACTH 激发试验，胰岛素耐受试验和甲吡酮试验。外源性 GCs 对 HPA 轴的抑制程度与药物剂量、给药方式、疗程及患者的个体差异有关，通常分为三类(表 3)，类和类患者常需 GCs 替代治疗。第14页/共37页第15
7、页/共37页3.围术期 GCs 替代治疗临床指征 已被诊断为 AI 的患者；患者具有 AI 的高危因素：垂体肿瘤患者、垂体区域接受放射治疗患者、伴有 Cushing 综合征或其他皮质激素功能缺失疾病、长期应用 GCs 治疗患者、伴有型糖尿病或其他自身免疫性疾病、具有肾上腺分泌不足的临床症状。第16页/共37页4.围术期 GCs 替代治疗方案目前尚无固定的 GCs 替代治疗方案。GCs 补充量根据外科手术类型和时间、围术期 GCs 用药剂量和对 HPA 轴的抑制情况而定，推荐以下给药方案(表4)第17页/共37页第18页/共37页5.特殊疾病的围术期 GCs 治疗方案(1)肾上腺皮质腺瘤：术前、
8、术中和术后全程 GCs 替代治疗。在术前 12d开始补充 GCs，可给予醋酸可的松 50mg，6h/次，肌肉注射。切除相关病灶时皮质醇分泌骤减，但手术应激状态时 GCs 的需求量增加，故应在麻醉前或肿瘤摘除前静滴氢化可的松 100mg，以后 6h1 次，每次 100mg。第19页/共37页(2)Cushing 病经垂体手术：垂体瘤导致 ACTH 分泌过多，引起氢化可的松水平过高，称 Cushing 病。垂体手术后患者垂体功能恢复需要一定时间。手术当天补充氢化可的松 200mg,以后每天递减给予 100mg、75mg 和 50mg,之后小剂量GCs 口服维持，大部分患者手术后 1 年左右都需要
9、GCs 的替代治疗。第20页/共37页(3)急性肾上腺皮质功能不全：对于临床上出现的不明原因的低血压，建议经验性静注氢化可的松琥珀酸盐 100mg。第21页/共37页（二）术后恶心呕吐(Postoperative nausea and vomiting,PONV)的防治 PONV是术后常见的并发症，发生率约20%30%，在高危患者可高达70%80%，是患者住院时间延长和费用增加的重要原因，常发生于术后 24h 内。PONV与中枢化学感受带及呕吐中枢过度兴奋有关。研究表明地塞米松与氟哌利多和5-HT 3 受体拮抗剂均可降低 PONV 发生率，联合用药优于单药治疗。第22页/共37页1.机制 GC
10、s 抗呕吐机制尚未完全阐明。已知 GCs 对中枢和外周 5-HT 的产生和释放均有抑制作用，可改变血脑屏障对 5-HT 的通透性并降低血液中 5-HT作用于肠道化学感受器的浓度。PONV 的危险因素和发病机制参照中华医学会麻醉学分会：防治术后恶心呕吐专家意见。2.给药方案 地塞米松发挥作用需一段时间，应在麻醉诱导时静脉注射地塞米松 510mg 或甲基强的松龙 2040mg。甲基强的松龙起效快，也可在术毕前使用。第23页/共37页（三）抑制气道高反应性GCs 抑制气道高反应性的作用机制是抑制炎症因子释放，减少粘膜水肿以及抑制微血管渗漏。麻醉中常见的高反应状态的高危因素为：哮喘史，近期有上呼吸道感
11、染，困难气道反复插管，误吸，异物侵入支气管，气道手术和慢性阻塞性肺病。第24页/共37页1.围术期哮喘患者的气道高反应术中发生支气管痉挛和喉痉挛通常在麻醉诱导期，有哮喘史者多见，在急诊手术更易发生。GCs 是治疗哮喘的主要药物。围术期应根据患者哮喘控制情况分级处理，见表5。第25页/共37页第26页/共37页2.GCs 预防气管拔管后喉水肿气管拔管后喉水肿是临床常见的机械通气并发症，发生率达 2%22%。长时间机械通气引起的严重喉水肿是导致呼吸窘迫甚至重新插管的重要因素。建议机械通气超过 36h 的患者在拔管前 12h 给予甲基强的松龙，20mg/4h，预防拔管后喉水肿。第27页/共37页排除
12、其他原因的气道高反应性患者，经验性静注氢化可的松琥珀酸盐100mg 或甲基强的松龙 40mg。第28页/共37页（四）辅助镇痛治疗GCs 能够产生镇痛作用，机制尚未明确，可能与其抗炎作用所导致的炎性介质释放减少有关，但目前尚无证据表明 GCs 对急性疼痛治疗的价值。有研究表明，在局部麻醉药中加入地塞米松可延长局部麻醉药的作用时间。硬膜外腔注射GCs主要用于各种脊柱病变引起的背痛。鞘内给予 GCs 存在争议，可能存在潜在的毒副反应(详见中华医学会麻醉学分会：糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家共识)。第29页/共37页（五）过敏反应的治疗1.围术期过敏反应原因及临床症状 围术期过敏反应的原因参照
13、中华医学会麻醉学分会：围术期过敏反应诊治的专家共识。主要临床表现为心血管症状、支气管痉挛和皮肤粘膜的症状，可分为 4 级：级皮肤粘膜症状：红斑、水肿、风疹，伴或不伴血管性水肿；级中等或合并可见的症状：皮肤粘膜表现，心动过速，心脏节律异常，呼吸困难，胃肠道紊乱；级危及生命的单一或联合症状：心动过速或过缓，心脏节律异常，支气管痉挛，皮肤粘膜表现，胃肠道紊乱；级心跳骤停。级情况紧急，需及时处理。2.GCs 的应用 GCs 作为麻醉阶段预防过敏药物的临床获益尚未证实。GCs起效缓慢，不作为首选的抢救措施，但可作为肾上腺素治疗的补充，宜采用冲击剂量，一般用氢化可的松 100mg 静注。在非常严重的过敏患
14、者，每 6h 静脉注射甲基强的松龙 4080mg。第30页/共37页（六）脓毒性休克的治疗GCs 虽不能让所有脓毒性休克患者受益，但对特定患者有所帮助。脓毒症或脓毒性休克患者可能存在隐匿性 GCs 分泌不足。GCs 可稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，改善血管对血管活性药物的敏感性和微循环障碍。对于成人脓毒性休克，在充分补液和应用血管活性药后血压仍不稳定，考虑静脉给予氢化可的松。不推荐使用 ATCH 刺激试验筛选成人脓毒症休克中应接受氢化可的松治疗的患者亚组。氢化可的松治疗效果优于地塞米松。治疗剂量每日不超过相当于 300mg 氢化可的松剂量。当不需要应用血管活性药物时，应停用 GCs 药
15、物治疗。第31页/共37页（七）脑水肿的防治GCs 预防和治疗脑水肿存在争议。GCs 的主要作用是减少脑毛细血管的通透性，增加肾血流量使肾小球滤过率增加，抑制抗利尿激素的分泌等，从而防止或减轻脑水肿。缺血性和创伤性脑水肿不建议使用 GCs，细胞毒性脑水肿 GCs 治疗无益。GCs 用于血管源性脑水肿，在用药前后通过脑血管造影、脑 CT 和 MRI的对比可观察到血管源性脑水肿发展减慢，颅内高压的症状和体征减轻。首选盐皮质激素活性较弱的地塞米松，起始剂量 10mg，静脉注射，后续 5mg，6h1 次，静注或肌注，数日后改为口服，逐渐减量至停药。GCs 无立刻降颅内压的作用，不能用于紧急降低颅内压。
16、第32页/共37页（八）深低温体外循环及心肺复苏中的应用1.深低温体外循环 心脏手术中体外循环、体温变化、手术操作等许多因素均可导致全身炎症反应综合征的发生，是引起脏器损伤的重要原因。GCs 能够抑制体外循环引起的炎症反应，减轻炎症介质对器官的损害，保护心肺功能。但在体外循环中应用何种 GCs、给药时机、给药途径尚无统一标准。不同给药时机对炎症反应干预不同。有研究认为体外循环前给予 GCs 可明显减轻炎症反应的全身表现和脑损伤，GCs 加入预充液中效果并不明显好于不用 GCs，大剂量甲基强的松龙 30mg/kg 一次性加入预充液中效果并不优于 2mg/kg。2.心肺复苏 心跳骤停后期患者应激反
17、应减弱，出现相对性肾上腺皮质功能不全。GCs 可降低血管通透性，维持血管张力，对神经组织的水肿有预防作用，但对已形成的水肿，作用不确定。Meta 分析认为 GCs 并不改善脑复苏的预后，且因升高患者血糖，增加兴奋性氨基酸的释放加重脑损伤。激素的应用宜尽早开始，用量意见不一。可在心跳停搏的即时静滴氢化可的松 100200mg，以后用地塞米松 2030mg/24h，34 日后停药。第33页/共37页四、GCs 的不良反应及禁忌证第34页/共37页1.不良反应长期大剂量应用 GCs：诱发和加重感染、引起消化道出血或穿孔，高血压，高血糖，高脂血症，出血倾向，骨质疏松，医源性肾上腺皮质功能亢进等不良反应
18、。停药反应：a.医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用 GCs等患者，减量过快或突然停用可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。b.反跳现象 患者对 GCs 产生依赖性或病情尚未控制，突然停药或减量过快致原发病复发或恶化，常需加大 GCs剂量，稳定后逐渐减量。第35页/共37页2 禁忌证严重的精神病和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进，严重高血压，糖尿病，孕妇，真菌感染等禁忌使用 GCs。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可使用 GCs，待紧急情况过去后，尽早停药或减量。在很多情况下，麻醉医师在围术期应用 GCs 仅是患者综合治疗的一部分。应根据患者实际情况，在严密观察分析患者病情和对 GCs 反应的前提下注重个体化治疗，避免不良反应，促进患者康复。第36页/共37页感谢您的观看！第37页/共37页