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1、1离子通道药理学离子通道药理学Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+,Ca,Ca2+2+,K,K+,Cl,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定第1页/共30页2课程内容课程内容Patch-clamp技术离子通道分类离子通道的结构与功能与药物治疗作用相关的代表性离子通道第2页/共30页3Patch-clamp(膜片钳)技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样
2、品池单细胞单细胞第3页/共30页4K+Ca2+Na+-电极电极电极电极-第4页/共30页5离子通道分类钠通道钠通道钙通道 电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道 -氨基丁酸受体（氨基丁酸受体（GABA-R)GABA-R)第5页/共30页6离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙电压依赖性钠通道、钙通道：通道：outinIIIIIIIVNCNa+or Ca2+channelPrimary function
3、al domains:P loop:ion selectivity S4:voltage dependenceNa+,Ca2+ABNC第6页/共30页7离子通道结构-电压依赖性钾通道：电压依赖性钾通道：NCoutinPrimary functional domains:P loop:ion selectivity S4:voltage dependenceK+ABNNNNCCCC第7页/共30页8离子通道结构-内向整流钾通道：内向整流钾通道：PM2M1CNinoutK+AB第8页/共30页9Science Vol 280,April 1998AB第9页/共30页10Science Vol 28
4、0,April 1998第10页/共30页11离子通道功能-电压依赖性钠电流电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（神经细胞（局部麻醉药和局部麻醉药和抗癫痫药抗癫痫药）心肌细胞（心肌细胞（抗心律失常药抗心律失常药-钠通道阻滞药钠通道阻滞药）AB第11页/共30页12激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活离子通道的门控特征离子通道的门控特征除极化除极化复极化复极化第12页/共30页13Ca2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性电压依赖性L-钙电流钙电流-+-+Ca2
5、+Ca2+Ca2+心脏慢反应细胞除极心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结）（窦房结、房室结）心肌细胞收缩性心肌细胞收缩性心肌细胞动作电位平心肌细胞动作电位平 台期钙内流台期钙内流平滑肌细胞紧张性平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药钙通道阻滞药AB第13页/共30页14K+K+K+离子通道功能-电压依赖性钾电流电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+K+K+K+抗心律失常药抗心律失常药-钾通道阻滞药钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：（延长动作电位时程药物）：主要抑制主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。期。AB
6、第14页/共30页15离子通道功能-起搏电流起搏电流(If)(If)35 mV85 mVFrom Difrancesco:Cardiovasc Res 1995;29:449-456If受细胞内受细胞内cAMP调节，调节，cAMP增高，则增高，则If电流增大。电流增大。Ach,IsoAch,IsoAB第15页/共30页16离子通道功能-ATPATP敏感钾通道敏感钾通道 GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATP ChannelK+Ca2+Ca2+Secretory granules磺酰脲类口服降糖药磺酰脲类口服降糖药-抑制抑制ATPATP敏感
7、钾通道，敏感钾通道，促进胰岛素分泌。促进胰岛素分泌。ATPATP敏感钾通道开放剂敏感钾通道开放剂-促进促进K K+外流，细胞膜外流，细胞膜超极化，降压、平滑超极化，降压、平滑肌舒张。肌舒张。GLUT-2第16页/共30页17离子通道功能-AchAch敏感钾通道敏感钾通道 M-RAchAchK+-+AchAch敏感敏感钾通道钾通道AchAch与与M M受体结合受体结合-激活激活AchAch敏感钾通道敏感钾通道-K K+外流外流-动作电位复极加快、细胞动作电位复极加快、细胞膜超极化膜超极化-自律性下降。自律性下降。腺苷：腺苷：作用于腺苷受体，作用于腺苷受体，激活激活AchAch敏感钾通道。敏感钾通
8、道。第17页/共30页18End!第18页/共30页19钙通道阻滞药Ca2+channel blockers第19页/共30页20NCK+channeloutinIIIIIIIVNCNa+or Ca2+channeloutinPrimary functional domains:P loop:ion selectivity S4:voltage dependence第20页/共30页21Bacterial K+channelX-ray crystallographySelectivity filterGateInner vestibule第21页/共30页22第22页/共30页23Cytopl
9、asmIon channelsCell membraneGiga-sealGlassmicroelectrodeSuction1 mPatch clamp recording第23页/共30页24第24页/共30页25Science Vol 280,April 1998第25页/共30页26第26页/共30页27第27页/共30页28RegulationofCa2+iinCardiacCells第28页/共30页29类别选择性第一代第二代第三代二氢吡啶类动脉心脏硝苯地平硝苯地平*依拉地平氨氯地平尼卡地平非洛地平*尼伐地平拉西地平地尔硫卓类动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓*苯烷胺类动脉心脏维拉帕米维拉帕米*加洛帕米钙通道阻滞药分类第29页/共30页医学下载吧 30感谢您的观看！第30页/共30页