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1、学习目标：1掌握GMP I 2010 年修订，第九章第三节第二百零一条，批、批号、阶段性生产方式、交叉污染、中间控制、清场的概念含义，生产日期的要求，污染预防措施要点。2熟悉GMP（2010 年修订）第九章其他内容，批次划分的方式，生产过程管理包含的几个阶段及管理要点，清场的对象范围。3了解生产指令管理，产生混淆的原因，生产操作避免混淆的措施。第1页/共68页技能目标：能识读生产指令和生产要求，能做好防止污染的措施，能按规定要求清场，按规程正确填写记录。第2页/共68页主要内容u生生产产文文件件管管理理 u生生产产过过程程管管理理u污污染染预预防防措措施施u清清场场管管理理第3页/共68页第一
2、节生产文件管理第4页/共68页一、批号与生产日期(1)批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。第5页/共68页一、批号与生产日期(2)批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。第6页/共68页一、批号与生产日期2批次划分(1)大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或
3、同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯。(2)粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。(3)冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。第7页/共68页一、批号与生产日期2批次划分(4)眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。(5)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。(6)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。第8页/共68页一、批号与生产日期3原料药与中间产品不同批次混合要求(1)GMP规定的混合指将符合同一质量标准
4、的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起做进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。第9页/共68页一、批号与生产日期3原料药与中间产品不同批次混合要求(2)不得将不合格批次与其他合格批次混合。(3)拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。(4)混合操作可包括：将数个小批次混合以增加批量；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。(5)混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。第10页/共68
5、页一、批号与生产日期3原料药与中间产品不同批次混合要求(6)混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。(7)物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。(8)混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。第11页/共68页一、批号与生产日期4批号编制管理(1)正常批号 年月流水号，如080301 批，即 2008 年 3月的第1 批；或采用年月日流水号，如0803122 批，即 2008 年 3月12日的第二次配制所生产的批号。u而采
6、用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型再增加随机编码等编制规律批量批号，利用计算机系统以某生产日期批号按此法编制批号，再通过激光打码机将生产线上产品印制批号，生产日期、批号资料存档交由药监部门备案，可大大减少被假冒的情况。第12页/共68页一、批号与生产日期4批号编制管理(2)返工或重新加工产品批号 返工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定（如R）。例：080315-R，即 2008 年 3月15日投料生产的药品经返工处理。重新加工产品批号需重新编制。(3)合箱批号 同一性质和质量的“尾数”药品，因批号不同要合并一箱时，只能允许连续二个批次的成品合箱，合箱外应标明全
7、部批号，并建立合箱记录。第13页/共68页一、批号与生产日期4批号编制管理(4)生产部门下达生产指令时，同时给该批产品编号。(5)生产批号一经给定就具专一性。任何人无权变动。特别说明的是，药品批号有时会用到亚批号。亚批号的意义为：使用数台灭菌设备灭菌或使用同一灭菌设备多次灭菌时，批号应能表示出所用的灭菌设备或灭菌次数。亚批号的表示法，如20120812-1，20120812-2。第14页/共68页二、生产指令GMP要求药品生产的所有操作要依据正式批准的文件，不可使用口头通知的方法。因此生产部下达生产指令需建立一套流程，确保生产指令的发布准确无误。生产总指令包括生产指令单与包装指令单，生产指令单
8、 由生产部负责编制，一式两份，经生产管理部门负责人审查，于生产前一天下达到仓库与生产车间；包装指令单由生产管理部门根据中间产品检验合格报告单及生产计划编制，一式两份，经生产管理部门负责人审查，于包装前一天下达到仓库与生产车间。第15页/共68页第二节生产过程管理第16页/共68页生产过程管理是为了保证生产全过程都是在控制之下，从文件记录、物料到生产的每一步发生或有可能发生（如异常情况、不合格等）的情况作出规定、要求，以确保生产秩序良好，符合GMP要求。生产过程的技术管理包括以下内容。第17页/共68页一、准备阶段技术管理二、生产阶段技术管理三、包装阶段技术管理第18页/共68页一、准备阶段技术
9、管理1编制及发放生产指令和记录文件2下达生产计划、领料3生产前检查第19页/共68页一、准备阶段技术管理1编制及发放生产指令和记录文件生产管理部门按照企业的生产销售情况安排生产计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量等相关部门。同时，将相应的记录文件发放至生产车间。第20页/共68页一、准备阶段技术管理2下达生产计划、领料生产车间按批生产指令、生产工艺规程及操作规程，由 车间工艺员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓库限额领取物料，领料时需核对品名、规格、批号、生产厂家、数量及检验合格报告单等，并填写领料记录。第21页/共68页一、准备阶段技术管理3生产前检查生产操作开始前，操作人
10、员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：(1)检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求。(2)更换品种、规格或批号前要有上一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产。(3)设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”。第22页/共68页一、准备阶段技术管理3生产前检查(4)计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量校准或检定合格证”，并在周检有效期之内。(5)正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净，符合要求，有设备完好状态标志才允许使用。(6)衡器、量具使用前应进行检查、调试，对
11、生产上用于测定、测试的仪器、仪表，应进行必要的调试。第23页/共68页一、准备阶段技术管理3生产前检查(7)所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有QA签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志。(8)盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。第24页/共68页二、生产阶段技术管理1物料的投料、称量、计算管理2生产工艺及操作管理 3.定置管理4状态标志管理 5中间站的管理6不合格品的管理7模具、筛网的管理8.生产过程中产生的特殊物料的管理
12、9物料平衡核算管理10偏差的处理第25页/共68页二、生产阶段技术管理1物料的投料、称量、计算管理按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须有人复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺员、QC 均应对此关键操作进行监督。第26页/共68页二、生产阶段技术管理1物料的投料、称量、计算管理对于麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品等生产，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量，使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用过的原辅料时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时，应再次送检，
13、合格后方可使用。第27页/共68页二、生产阶段技术管理2生产工艺及操作管理企业生产管理部门和车间工艺员应对生产工艺规程和操作规程的执行情况进行检查，以保证工艺规程及操作规程的准确执行。工艺检查内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点、质量控制点，并严格进行自控。第28页/共68页二、生产阶段技术管理3.定置管理为了便于养成良好的生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。操作间的定置管理是指严格规定操作间的设备、各种物料及容器、操作台等的摆设位置
14、。生产中所使用的器具，在使用完毕后都应放回原位，不能到处丢放或放在设备内部，以免发生事故。第29页/共68页二、生产阶段技术管理4状态标志管理与设备连接的主要固定管道包括制药用水管道应标明管道内物料的名称及流向。整齐、有序，；管道应安装整齐、有序，用不同的颜色进行喷涂以示区别。各企业可按实际情况自定。以喷涂颜色和方向表示物料和流向。第30页/共68页二、生产阶段技术管理4状态标志管理各生产操作间也应有状态标志来说明操作间现在的生产状态。生产时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作者等；未生产时应用“已清场”、“待清场”等表示，已清场状态应标明清场日期、清场人等；未使用的房间应用备用标志
15、表示。第31页/共68页二、生产阶段技术管理4状态标志管理设备的状态有“已清洁”、“运行中”、“备用”、“待清洁”、“待维修”等，设备固定状态标志应标明设备的型号、设备负责人等，对已损坏报废的设备，应从生产线上清除。设备运行时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作人等。第32页/共68页二、生产阶段技术管理5中间站的管理车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述范围以外的物品不得存放于中间站，中间站应随时保持清洁，不得有散落的物料，地面散落的物料不得回收。进人中间站的物品其外包装必须清洁，无浮
16、尘。第33页/共68页二、生产阶段技术管理6不合格品的管理经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标志，按不合格品处理程序及时进行处理。第34页/共68页二、生产阶段技术管理7模具、筛网的管理车间设备管理人员应对生产使用的模具建立档案，存放于相应的模具间。筛网使用前应检查其完好程度，是否符合生产工艺的要求，每一存放的筛网都应标明其规格（目数或孔径）。第35页/共68页二、生产阶段技术管理8.生产过程中产生的特殊物料的管理(1)粉头的管理 粉头是指生产过程中产生的合格的、性质和组成无变化的、可以回收利
17、用的或未用完的少量物料，如胶囊充填完成后剩余的加料盘中的物料等。(2)生产中产生的废弃物的管理 生产中产生的的废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其他不能继续使用的物品，包括散落在地面上的物料、压片或胶囊充填中做片重差异（装量差异）检查后的片子（胶囊）、盛放物料的塑料袋等。第36页/共68页二、生产阶段技术管理9物料平衡核算管理(1)物料平衡核算的概念 根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行定量计算，称为物料平衡核算。通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组成。(2)物料平衡的计算第37页
18、/共68页二、生产阶段技术管理9物料平衡核算管理(3)物料平衡检查的注意事项 生产必须按照处方标示量的100%投料；物料平衡核算时适当考虑允许正常的偏差，正常偏差值是根据同品种的行业水平和本企业历史水平、技术条件制定的；每批产品在生产作业完成后，及时填写中间站物流卡并做物料平衡检查，如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品入库。出现偏差时，要及时作出偏差处理意见。第38页/共68页二、生产阶段技术管理10偏差的处理(1)生产过程中可能出现的偏差 物料平衡超出允许的正常偏差；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化；生产过程中设备发
19、生异常，可能影响产品质量；产品质量发生偏移；非工艺损失；标签实用数、剩余、残损数之和与领用数发生差额；生产中发生其他的异常情况。第39页/共68页三、包装阶段技术管理(1)包装容器的概念 包装容器是指在药品生产中使用的和药品直接接触的瓶、罐、袋等药品容纳物。它们在药品生产流程的物流中起着运送、保护和暂时储存有关物料和成品的作用。第40页/共68页三、包装阶段技术管理内包装容器在使用前必须经过适当的处理，如普通包装用的玻璃瓶要洗涤、烘干。选用的洗涤工艺、灭菌设备、灭菌条件等都需要经过验证，以证明符合药品的洗涤和灭菌要求。灭菌后的容器应防止再污染。对内包装容器使用前的处理，应制定严格的操作规程及注
20、意事项。第41页/共68页三、包装阶段技术管理一般包装的形成有三个技术处理步骤：选择包装材料，将包装材料经生产加工制成包装用容器，在容器内装入药品、封口、贴标签、打包。有的技术处理步骤可由包装材料生产企业完成，但也应严格地对包装材料进行管理和质量验证。第42页/共68页三、包装阶段技术管理2印刷包装材料的管理(1)标签的接收与检验 标签的接收与检验必须制定书面的标签接收规程。在标签入库前，由收料员按规程规定逐项验收。外观检查首先检查标签上的标准名称、代码、控制号，必要时可用电子阅读器扫描标签上的条形码，对标签上特殊色斑进行目检。外观检查及核对完毕后，应对外包装进行除尘、清洁工作，尽量减少外界灰
21、尘及不洁物随包装一起进入厂房。第43页/共68页三、包装阶段技术管理2印刷包装材料的管理(2)标签的取样检验 标签的取样检验必须制定书 面规程。每批所收到的标签应按照规程规定逐项进行检查。常见的问题有：关键性缺陷，如印刷不清晰；功能缺陷，如切割标签尺寸不准；技术缺陷，如印刷部分切去；外观缺陷，如颜色不符合色标标准。第44页/共68页三、包装阶段技术管理2印刷包装材料的管理(3)标签、说明书和小盒的领取及使用 包装所使用的标签、说明书和小盒，必须由车间填写领料单，派人到标签库限额领取，并由领料人及发料人签字。已打印批号的剩余标签和残缺的标签，应由经手人会同质量管理部门派员监督销毁，并做好记录，经
22、手人及监督人员签字。第45页/共68页第三节污染预防措施第46页/共68页一、分区域生产在同一生产区域包括相应的辅助生产区域，只能生产同一批号、同一规格的相同产品。在同一生产区域同时生产不同品种、规格或批号的药品是混淆发生的主要原因，必须严格禁止，以防混淆或混批的发生。对于生物制品、毒性药品、高致敏药品等的生产，所使用的设备、输送管道、容器及其他设施等应专用，使用后必须进行彻底清洗、消毒处理，检验无残留物才能再用于生产。第47页/共68页二、阶段性生产阶段性生产是指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。这
23、可通过清场操作实现。第48页/共68页二、阶段性生产生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。第49页/共68页二、阶段性生产而生产高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）、p内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品等高风险药品不可采用阶段性生产方式生产。只能使用独立厂房或独立区域和独立的空气净化设施。第50页/共68页三、洁净区空气压差控制应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生
24、产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。各操作室根据净化要求保持一定的压差。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于l0Pa。第51页/共68页四、交叉污染控制交叉污染就是在洁净厂房内，在两种以上药品同时生产过程中，生产、取样、包装、贮存或运输时，彼此的组成成分进入或沾染对方原料、中间产品或成品造成的污染。第52页/共68页五、中间控制管理前述的物料的投料、称量、计算操作管理，定置管理，状态标志管理，中间站管理，模具、筛网管理，偏差处理等都为中间控制。生产过程中严格执行生产操作规程。液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成，
25、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。第53页/共68页六、清洁管理药品生产过程中严格按厂房卫生管理、设备卫生管理、物料卫生管理和工艺卫生管理规程操作，保持清洁生产状态。进入洁净区人员严格按更衣操作规程进入生产区。各种物料进人生产区域必须在物料净化解包室进行解包、清洁、表面擦拭等处理才能进入；进入生产操作车间的生产用具，必须经过严格的清洁。第54页/共68页第四节清场管理第55页/共68页一、清场概述药品生产在更换品种或在生产同一品种中达到一定时间后须进行清场。清场的目的是为了防止生产过程中的污染和混淆，保持洁净，保证产品质量。第56页/共68页一、清场
26、概述混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名的原材料或成品相混，恿俗地说就是“混药”。如原料与原料、成品与成品、标签与标签、有标志的与未标志的、已包装的与未包装的混淆等。在药品生产中，这类混淆事件时有发生，有些甚至产生严重的后果，带来极大危害，因此必须引起注意。第57页/共68页一、清场概述2产生混淆的原因(1)厂房 生产区域空间拥挤，同一区域安排有不同规格、品种、批号的药品同时生产；生产中物料流向设计不合理，生产线交叉；生产、运贮、仓贮无保证措施；非生产人员进入等有意或无意造成的混淆。(2)设备 生产中使用的设备、容器无状态标志，设备清洁不彻底等。第58页/共68页一、清场概述2
27、产生混淆的原因(3)材料 原辅料、包装材料、中间产品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。(4)人员 生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，操作中随意性大、不遵守有关程序等。(5)标准 管理标准和规程不健全或执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未及时查找原因等，尤其是配料、包装等过程，最容易发生混淆事件。第59页/共68页一、清场概述3防止混淆的措施(1)生产批次的管理 在药品生产企业中，同一品种的产品不一定是相同的产品，只有相同批号的同一品种的产品才是相同的产品。第60页/共68页一、清场概述3防止混淆的措施(2)生产操作管理 药品生产过程中，
28、不正确的操作时导致混淆发生的主要原因生产区域专一 生产前检查 人员控制 工序衔接合 状态标志明确 第61页/共68页二、清场范围清场的范围应包括生产操作的所有区域和空间，包括生产区和辅助生产区及涉及到的一切设施、设备、仪器、物料等。清场工作的内容应包括以下四个方面。(1)物料清理(2)配件、器具清理(3)文件清理(4)清洁卫生第62页/共68页三、清场管理车间各工序在本批产品生产完毕后，必须及时进行清场，填写清场记录。清场工作由各岗位操作人员严格按照各岗位清场标准操作程序进行。第63页/共68页三、清场管理1清场的程序与要求(1)地面无积尘、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积
29、尘，室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、中间产品、产品、文件、记录等），生产废弃物已处理，地漏、卫生洁具已清洁消毒；(2)使用的工具、容器已清洁，无异物，无遗留物；(3)设备内外无生产遗留物，无油垢；第64页/共68页三、清场管理1清场的程序与要求(4)非专用设备、管道、工具、容器已按规定拆洗或消毒；(5)凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清理，同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作程序执行；(6)包装工序更换品种或规格时，多余的标签、包装材料应全部按规定处理。第65页/共68页三、清场管理2清场记录清场操作应有清场记录，清场记录内容应包括：工序名称、产品名称、规格、批号、清场日期、清场项目、清场人、检查人等。包装清场记录一式两份，分别纳入本批批包装记录（正本）和下一批批包装记录（副本，复印件）之内，其余工序清场记录纳入本批生产记录。第66页/共68页三、清场管理3清场检查清场结束后先由车间工艺员按清场检查细则进行自检，合格后再由质量管理部质量管理人员按清场检查细则复检，并填写清场检查记录，必要时应由质检员检验前次生产遗留物是否有残留。生产接班时，应检查清场合格证，在确认无误后方可接班生产。第67页/共68页感谢您的观看！第68页/共68页