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1、会计学1工业结晶过程与设备工业结晶过程与设备2n n结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。中析出的过程。n n晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征为离子和分子在空间晶格的结点上呈征为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列。规则的排列。n n结晶结晶n n析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则n n无定形固体无定形固体n n析出速度快，粒子排列无规则析出速度快，粒子排列无规则8.1 8.1 概述概述第1页/共
2、52页3结晶过程的特点结晶过程的特点结晶过程的特点结晶过程的特点1.1.能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物中形成纯净的晶体。物中形成纯净的晶体。2.2.结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形态。形态。3.3.能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高，一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。高，一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。4.4.结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。第2页/共52页41.晶体结构与特征结晶多面体：
3、晶面晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。如雪花，食盐等晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构决定。第3页/共52页5晶胞：最小的重晶胞：最小的重复单元复单元晶格：微粒按一定方晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列式有规则周期性排列构成的空间结构构成的空间结构 晶晶格格结结点点：在在晶晶格格中中有有微粒排列的哪些点微粒排列的哪些点第4页/共52页6 晶晶胞胞参参数数：晶晶胞胞的的大大小小和和形形状状由由晶晶胞胞参参数数a,b,c及及，及及(实实际际上上由由微微粒粒的的电电荷荷和和大大小小决决定定）决定。决定。由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶系。由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶
4、系。第5页/共52页714种种晶格晶格七种七种晶系晶系第6页/共52页8几种典型的晶体结构几种典型的晶体结构第7页/共52页92.晶体的粒度分布晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质量指标，指不同粒度的晶体质量（或粒子数目）与粒度的分布关系。中间粒度MS：筛下累计质量分数为50时对应的筛孔尺寸值。变异系数CV：第8页/共52页103.结晶过程及其在制药中的重要性结晶的步骤w过饱和溶液的形成w晶核的形成w晶体生长 其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前提；过饱和度是结晶的推动力。第9页/共52页11n n饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱和溶液；n n过
5、饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱和溶液；n n溶质只有在过饱和溶液中才能析出；溶质只有在过饱和溶液中才能析出；晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或熔液）所构成的混悬物。母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。第10页/共52页12药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物多晶型现象研究的核心内容之一。药物多晶型对生物利用度的影响，决定了药物的临床疗效和安全性。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低，甚至无效；不同药物中，难溶性药物多晶型现象对生物利用度影响较大。因此多晶型现象，是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
6、第11页/共52页13 氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为三水化物的1.2倍，如图以氨苄青霉素血清中的浓度对时间作图，给出水化物与无水物的血药浓度时间曲线。可以清楚看出药物生物利用度的差别。人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线第12页/共52页14了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以下问题：保证药物在制备、贮存过程中药物的有效晶型和稳定性；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；确定制剂工艺，保证每批生产药品间的等效性；改善药物粉末的压片性能等，为制备高效、低毒、安全等优质的口服固体制剂提供科学基础。第13页/共52页158.2 结晶过程的相平衡及介稳
7、区1.溶解度w晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解析出平衡；w溶解度：固体与其溶液相达到固液相平衡时，单位质量的溶剂所能溶解的固体的量。固体溶质加入未饱和溶液溶解；固体溶质加入饱和溶液平衡（Vs=Vd）固体溶质加入过饱和溶液晶体析出第14页/共52页16温度与溶解度的关系温度与溶解度的关系温度与溶解度的关系温度与溶解度的关系n n由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出结晶热。因此，结晶也是一个出结晶热。因此，结晶也是一个质量与能量质量与能量的传递过程的传递过程，它与体系温度的关系十分密切。，它与体系温度的关系十分密切。n n溶解度与温度的关系可以用溶解度曲
8、线表示。溶解度与温度的关系可以用溶解度曲线表示。l溶解度随温度升高迅速增大l溶解度随温度升高以中等速度增加l溶解度随温度升高反而下降第15页/共52页17第16页/共52页182.两组分物系的固液相图特征1.双组分低共熔物系固液相图双组分低共熔物系固液相图2.双组分固体溶液物系固液相图双组分固体溶液物系固液相图AAS(A+B)BLA+LB+LLBL+SS(A+B)低共熔型低共熔型固体溶液型固体溶液型第17页/共52页193.溶剂化合物熔化为同组成溶剂化合物熔化为同组成液相的物系固液相图液相的物系固液相图A+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）4.溶剂化合物熔化为异组成溶
9、剂化合物熔化为异组成液相的物系固液相图液相的物系固液相图AA+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）化合物形成型第18页/共52页205.晶型转变温度高于低共熔点晶型转变温度高于低共熔点6.晶型转变温度低于低共熔点晶型转变温度低于低共熔点LA+LB+LA+BBAA+BLA+LL+BBAA+BL+B晶型转变型第19页/共52页213.沉淀过程的溶度积原理XxYy xXy+yYx-Xy+xYx-y=Kc=常数“同离子效应”：增加溶液中电解质的正离子或负离子浓度，会导致电解质溶解度的下降。第20页/共52页224.溶液的过饱和与介稳区过饱和度结晶过程的推动力w饱和曲线是固定的w
10、过饱和曲线受搅拌、搅拌强度、晶种、晶种大小和多少、冷却速度的快慢等因素的影响。第21页/共52页23稳定区和亚稳定区稳定区和亚稳定区稳定区和亚稳定区稳定区和亚稳定区n n在温度在温度-溶解度关系图中，溶解度关系图中，SSSS曲线下方为稳定区，在曲线下方为稳定区，在该区域任意一点溶液均是稳定的；该区域任意一点溶液均是稳定的；n n而在而在SSSS曲线和曲线和TTTT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；间保持稳定；n n加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓加入晶核后，
11、溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度降低，并降至度降低，并降至SSSS线；线；n n介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，可以进一步划分域，可以进一步划分刺激结晶区刺激结晶区和和养晶区。养晶区。第22页/共52页24不稳定区不稳定区不稳定区不稳定区n n在在TTTT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至浓度迅速降低至SSSS线（饱和）；线（饱和）；n n晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱晶体生长速
12、度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；和溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；n n因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。第23页/共52页25常用的工业起晶方法常用的工业起晶方法常用的工业起晶方法常用的工业起晶方法n n自然起晶法自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至亚稳定区，新的晶种
13、不再产生，溶质在晶种降至亚稳定区，新的晶种不再产生，溶质在晶种表面生长。表面生长。n n刺激起晶法刺激起晶法：将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，：将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，进入不稳定区，形成一定量的晶核，此时溶液的进入不稳定区，形成一定量的晶核，此时溶液的浓度会有所降低，进入并稳定在亚稳定的养晶区浓度会有所降低，进入并稳定在亚稳定的养晶区使晶体生长。使晶体生长。第24页/共52页26n n晶种起晶法：晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使溶质在晶种表面生长。使溶质在晶种表面生长。n n该
14、方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法是一种常用的工业起晶方法。第25页/共52页27过饱和溶液的形成过饱和溶液的形成过饱和溶液的形成过饱和溶液的形成n n热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）适用于溶解度随温度升高而增加的体系；同时，溶解度随适用于溶解度随温度升高而增加的体系；同时，溶解度随温度变化的幅度要适中；温度变化的幅度要适中；自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷却（在溶液中通入冷却剂）却（在溶液中通入冷却剂）n n部分溶剂蒸发法（等温结
15、晶法）部分溶剂蒸发法（等温结晶法）适用于溶解度随温度降低变化不大的体系，或随温度升高适用于溶解度随温度降低变化不大的体系，或随温度升高溶解度降低的体系；溶解度降低的体系；加压、减压或常压蒸馏加压、减压或常压蒸馏第26页/共52页28n n真空蒸发冷却法真空蒸发冷却法使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合结合冷却和部分溶剂蒸发冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。两种方法的一种结晶方法。设备简单、操作稳定设备简单、操作稳定n n化学反应结晶化学反应结晶加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱
16、和溶解度时，即有晶体析出；和溶解度时，即有晶体析出；其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行适当的保护；适当的保护；第27页/共52页298.3 结晶过程的动力学1.结晶成核动力学w晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；w结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（Gs）和体积过剩吉布斯自由能（Gv）w晶核的形成必须满足：G=Gs+Gv0，阻碍晶核形成；Gv0第28页/共52页30初级成核在没有晶体
17、存在的条件下自发产生晶核的过程称为初次成核。包括：均相初级成核：均相初级成核：非均相初级成核：非均相初级成核：均相初级成核速率临界粒径工业简单经验公式第29页/共52页31二次成核在已有晶体存在的条件下产生晶核的过程为二次成核。机理：剪应力成核接触成核影响因素：温度过饱和度碰撞能量晶体的粒度与硬度搅拌桨的材质半经验公式：第30页/共52页322.结晶生长动力学2.1机理在过饱和溶液中已有晶体形成或加入晶种后，以过饱和度为推动力，溶质质点会继续一层层地在晶体表面有序排列，晶体将长大，这个过程称为晶体生长。晶体的扩散学说第31页/共52页33n n溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表溶质通过扩散作用穿过
18、靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；晶体的表面；n n到达晶体表面的溶质长入晶面，使到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同时放出结晶热；晶体增大，同时放出结晶热；n n结晶热传递回到溶液中。结晶热传递回到溶液中。根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；到达晶体表面；此时扩散的推动力此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；差；而第二步溶质长入晶面，则是表面化而第二步溶质长入晶面，则是表面化学反应过程，学反应过程
19、，此时反应的推动力是此时反应的推动力是晶体表面浓度与饱和浓度的差值。晶体表面浓度与饱和浓度的差值。第32页/共52页342.2结晶生长速率溶质扩散控制：表面反应控制：共同控制：质量生长速率R与线生长速率G：经验表达式：第33页/共52页353.结晶物理环境对晶体生长过程的影响主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；晶面与周围环境的各种作用。w杂质：改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体、改变晶体外形、因杂质吸附导致的晶体生长缓慢；w搅拌：加速晶体生长、加速晶核的生成；w温度：促进表面化学反应速度的提高，增加结晶速度；第34页/共52页36提高晶体质量的方法提高晶体质量的方法提高晶
20、体质量的方法提高晶体质量的方法n n晶体质量包括三个方面的内容：晶体质量包括三个方面的内容：晶体大小、形状和纯度晶体大小、形状和纯度n n影响晶体大小的因素：影响晶体大小的因素：温度、晶核质量、搅拌等温度、晶核质量、搅拌等n n影响晶体形状的因素：影响晶体形状的因素：改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质n n影响晶体纯度的因素：影响晶体纯度的因素：母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布布第35页/共52页37晶体结块晶体结块晶体结块晶体结块n n晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的
21、现象，导致晶体结块的主要原因有：导致晶体结块的主要原因有：n n结晶理论结晶理论：由于某些原因造成晶体表面溶解并重结：由于某些原因造成晶体表面溶解并重结晶，使晶粒之间在接触点上形成固体晶桥，呈现结晶，使晶粒之间在接触点上形成固体晶桥，呈现结块现象；块现象；n n毛细管吸附理论毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。结块。第36页/共52页38重结重结重结重结晶晶晶晶n n经过一次粗
22、结晶后，得到的晶体通常会含有经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此时工业上常常需要采用重一定量的杂质。此时工业上常常需要采用重结晶的方式进行精制。结晶的方式进行精制。n n重结晶是重结晶是利用杂质和结晶物质在不同溶剂和利用杂质和结晶物质在不同溶剂和不同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的不同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的溶剂再次结晶，溶剂再次结晶，以获得高纯度的晶体的操作。以获得高纯度的晶体的操作。第37页/共52页39重结晶的操作过程重结晶的操作过程重结晶的操作过程重结晶的操作过程n n选择合适的溶剂；选择合适的溶剂；n n将经过粗结晶的物质加入少量的热溶剂中，并将经过粗结
23、晶的物质加入少量的热溶剂中，并使之溶解；使之溶解；n n冷却使之再次结晶；冷却使之再次结晶；n n分离母液；分离母液；n n洗涤；洗涤；第38页/共52页408.4 溶液结晶过程与设备1.溶液结晶：晶体从过饱和的溶液中析出的过程。冷却结晶法冷却结晶法蒸发结晶法蒸发结晶法真空冷却结晶法真空冷却结晶法盐析（溶析）结晶法盐析（溶析）结晶法反应结晶法反应结晶法第39页/共52页41（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。a.自然冷却：将热的结晶溶液置于无搅拌的有时甚至是敞口的结晶釜中，靠大气自然冷却而降温结晶。b.间壁冷却：冷却结晶所需的冷却量由夹套或外换热器传递。c.直接接触冷却：
24、通过冷却介质与热结晶母液的直接混合而达到冷却结晶的目的。第40页/共52页42（2）蒸发结晶：除去一部分溶剂，使溶液在常压或减压下蒸发浓缩而达到过饱和。优点：操作简单，可减压操作 缺点：消耗热能较多（3）真空绝热冷却结晶：溶剂在真空下闪急蒸发而使溶液绝热冷却。优点：设备简单，无换热面，操作稳定 缺点：较高真空度第41页/共52页43（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。优点：温度较低，除杂容易 缺点：需回收设备（5）反应结晶：气体与液体或液体与液体之间发生化学反应，反应产物在液相中的浓度超过饱和弄得以产生固体沉淀。优点：速度快 缺
25、点：控制过饱和度第42页/共52页442.典型的溶液结晶器强迫外循环结晶器流化床型结晶器DTB型结晶器第43页/共52页45第44页/共52页46DTB(Draft-tube-baffle)结晶器第45页/共52页473.溶液结晶过程的操作与控制连续结晶操作优点：a.连续操作的结晶器单位有效体积的生产能力比间歇结晶器高数倍至数十倍，占地面积较小。b.操作参数稳定。c.冷却法及蒸发法结晶时操作费用较低。d.所需劳动量相对较小。第46页/共52页48连续结晶过程的控制a.细晶消除b.产品粒度分级c.清母液溢流间歇结晶过程的控制a.加晶种的控制结晶b.间歇蒸发结晶的最佳操作程序第47页/共52页49
26、8.5 熔融结晶过程与设备项目溶液结晶过程熔融结晶过程原理冷却或去除部分溶剂，溶质结晶利用待分离祖父凝固点的不同而结晶操作温度物系的溶解度特性在结晶组分的熔点附近推动力过饱和度过冷度过程的主要控制因素传质及结晶速率 传热、传质及结晶速率目的分离，纯化，产品晶粒化分离，纯化产品形态呈一定分布的晶体颗粒液体或固体结晶器型式釜式为主釜式或塔式第48页/共52页501.熔融结晶的基本操作模式定向结晶（逐步冻凝法）在冷却表面上从静止的或者熔融体滞流膜中徐徐沉淀出结晶层。悬浮床结晶法（填充床结晶法）在具有搅拌的容器中从熔融体中快速结晶析出晶体粒子，该粒子悬浮在熔融体之中，然后再经纯化、融化而作为产品排出。区域熔炼法使待纯化的固体材料，顺序局部加热，使熔融区从一端到另一端通过锭块，以完成材料的纯化或提高结晶度，改善材料的物理性质。第49页/共52页512.熔融结晶设备塔式结晶器通用结晶器苏尔寿MWB结晶器布朗迪提纯器液膜（FLC）结晶器第50页/共52页52其他结晶方法升华结晶沉淀结晶喷射结晶冰析结晶第51页/共52页53感谢您的观看。感谢您的观看。第52页/共52页