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1、会计学1细胞周期与肿瘤细胞周期与肿瘤1n n 肿瘤的发生包含了流行病学、病因学、遗传等多方面肿瘤的发生包含了流行病学、病因学、遗传等多方面因素，是一个多阶段多步骤的过程，但其恶性增生在因素，是一个多阶段多步骤的过程，但其恶性增生在生物学角度主要表现在两个方面：生物学角度主要表现在两个方面：（1 1）细胞凋亡障碍）细胞凋亡障碍肿瘤细胞的不灭性；肿瘤细胞的不灭性；（2 2）细胞增殖失控）细胞增殖失控程序发生紊乱；程序发生紊乱；生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？生物钟（精密的程序）生物钟（精密的程序
2、）细胞周期细胞周期（cell cyclecell cycle）能持续分裂的真核细胞）能持续分裂的真核细胞从一次有丝分裂结束后生长，再到下一次分裂结束的从一次有丝分裂结束后生长，再到下一次分裂结束的循环过程。细胞周期的长短反映了细胞所处状态，这循环过程。细胞周期的长短反映了细胞所处状态，这是一个细胞物质积累与细胞分裂的循环过程。是一个细胞物质积累与细胞分裂的循环过程。2前言前言细胞周期细胞周期第1页/共13页n n 在相关基因的控制下，细胞周期依据一定的在相关基因的控制下，细胞周期依据一定的规则和节奏运行以调控细胞的生长、分裂和死规则和节奏运行以调控细胞的生长、分裂和死亡：亡：胚胎细胞胚胎细胞/
3、癌变细胞：癌变细胞：细胞周期保持快速运行细胞周期保持快速运行/分裂异常分裂异常 成年细胞：成年细胞：细胞周期运行慢细胞周期运行慢 神经元细胞：神经元细胞：细胞周期几乎不运行细胞周期几乎不运行 细胞周期细胞周期：不运行不运行死亡死亡 错误运行错误运行癌变癌变n n肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤是一类细胞周期疾病,各种基因的功效会各种基因的功效会影响细胞周期机制形成肿瘤影响细胞周期机制形成肿瘤3前言前言第2页/共13页4G1SG2M G0细细胞胞周周期期示示意意图图前言前言第3页/共13页 G1 G1 G1 G1期期期期：n n大量合成大量合成大量合成大量合成RNARNARNARNA；n n蛋白质量明
4、显增加蛋白质量明显增加蛋白质量明显增加蛋白质量明显增加：可能与蛋白质合成增强有关，或使其降解的可能与蛋白质合成增强有关，或使其降解的减弱；减弱；n n合成进入合成进入合成进入合成进入S S S S期所需蛋白期所需蛋白期所需蛋白期所需蛋白：如如 DNADNA聚合酶、触发蛋白、钙调蛋白、细聚合酶、触发蛋白、钙调蛋白、细胞周期蛋白等；胞周期蛋白等；触发蛋白触发蛋白：对细胞从：对细胞从G1G1期进入期进入S S期是必须的。只有当其含量积累到临界值，细胞期是必须的。只有当其含量积累到临界值，细胞周期才能朝周期才能朝DNADNA合成方向进行合成方向进行 钙调蛋白钙调蛋白：真核细胞内重要的钙受体，调节细胞内
5、钙的水平，含量在：真核细胞内重要的钙受体，调节细胞内钙的水平，含量在G1G1晚期可晚期可达峰值。用抗钙调蛋白药物处理细胞，可延缓其从达峰值。用抗钙调蛋白药物处理细胞，可延缓其从G1G1期到期到S S期。期。n n蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化：在：在G1G1期开始增加，这将有利于期开始增加，这将有利于G1G1晚期染色体结构成分的晚期染色体结构成分的重排。非组蛋白、一些蛋白激酶在重排。非组蛋白、一些蛋白激酶在G1G1期也可发生磷酸化，已知大多数蛋白激酶期也可发生磷酸化，已知大多数蛋白激酶磷酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸部位磷酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸部位5细胞各时相
6、的动态变细胞各时相的动态变化化第4页/共13页S S S S期期期期 ：n nDNADNADNADNA大量复制：大量复制：大量复制：大量复制：相关酶含量或活性可显著增高；按照严格的时间顺相关酶含量或活性可显著增高；按照严格的时间顺序进行复制（早序进行复制（早S S期：期：GCGC含量高；晚含量高；晚S S期：含量高）；期：含量高）；n n组蛋白及非组蛋白大量合成：组蛋白及非组蛋白大量合成：组蛋白及非组蛋白大量合成：组蛋白及非组蛋白大量合成：组蛋白进入胞核，与复制后的组蛋白进入胞核，与复制后的DNADNA迅速结合，绕成核小体；迅速结合，绕成核小体；n n中心粒的复制：中心粒的复制：中心粒的复制：
7、中心粒的复制：原本垂直的一对中心粒发生分离，各自在其垂直方原本垂直的一对中心粒发生分离，各自在其垂直方向形成一个子中心粒，其后发挥微管组织中心的作用；向形成一个子中心粒，其后发挥微管组织中心的作用；n n染色体的复制染色体的复制染色体的复制染色体的复制6细胞各时相的动态变细胞各时相的动态变化化第5页/共13页G2G2G2G2期：期：期：期：细胞分裂准备期细胞分裂准备期细胞分裂准备期细胞分裂准备期n n合成与合成与M M期结构功能相关的蛋白质，与核膜破裂，染色体凝期结构功能相关的蛋白质，与核膜破裂，染色体凝集相关的成熟促进因子在此期合成。集相关的成熟促进因子在此期合成。n n微管蛋白合成达高峰，
8、为微管蛋白合成达高峰，为M M期纺锤体微管的形成提供了丰富期纺锤体微管的形成提供了丰富的来源。的来源。n n复制后的中心粒逐渐长大，并开始向细胞两极分离复制后的中心粒逐渐长大，并开始向细胞两极分离。M M M M期：期：期：期：细胞有丝分裂期细胞有丝分裂期细胞有丝分裂期细胞有丝分裂期n n染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离，核膜核仁破裂后染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离，核膜核仁破裂后再重建，胞质中有纺锤体收缩环出现，随着两个子核的形再重建，胞质中有纺锤体收缩环出现，随着两个子核的形成，胞质一分为二完成细胞分裂。成，胞质一分为二完成细胞分裂。7细胞各时相的动态变细胞各时相的动态变化化第6页/
9、共13页n n1.CDK1.CDK1.CDK1.CDK调控中心调控中心调控中心调控中心n n 细胞周期依赖性蛋白激酶细胞周期依赖性蛋白激酶细胞周期依赖性蛋白激酶细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)(CDK)(CDK)(CDK)：依赖于细胞周期素，具有细胞周期特异性和时相性激活，各自在细依赖于细胞周期素，具有细胞周期特异性和时相性激活，各自在细依赖于细胞周期素，具有细胞周期特异性和时相性激活，各自在细依赖于细胞周期素，具有细胞周期特异性和时相性激活，各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使细胞完成胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使细胞完成胞周期内特定的时间激活，
10、通过对相应的底物磷酸化，驱使细胞完成胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。细胞周期。细胞周期。细胞周期。n n 细胞周期素细胞周期素细胞周期素细胞周期素(Cyclin)(Cyclin)(Cyclin)(Cyclin)：细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质。n nCDKCDKCDKCDK：CDK1-7;CDK1-7;CDK1-7;CDK1-7;n nCyclin:CyclinCyclin:CyclinCyclin:Cy
11、clinCyclin:CyclinA,Cyclin-B(B1A,Cyclin-B(B1A,Cyclin-B(B1A,Cyclin-B(B1，B2),CyclinC,B2),CyclinC,B2),CyclinC,B2),CyclinC,CyclinD(D1,D2,D3),Cyclin-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-HCyclinD(D1,D2,D3),Cyclin-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-HCyclinD(D1,D2,D3),Cyclin-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-HCyclinD(D1,D2,D3),Cycli
12、n-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-H8细胞周期机制的核心细胞周期机制的核心CDK调控机制调控机制第7页/共13页 细胞周期素（细胞周期素（细胞周期素（细胞周期素（CyclinCyclinCyclinCyclin）与）与）与）与CDKsCDKsCDKsCDKs结合后，结合后，结合后，结合后，CDKsCDKsCDKsCDKs才具有活性，它们两者的结才具有活性，它们两者的结才具有活性，它们两者的结才具有活性，它们两者的结合使细胞周期有序进行。具体结合方式如下：合使细胞周期有序进行。具体结合方式如下：合使细胞周期有序进行。具体结合方式如下：合使细胞周期有序进行。具体结合方式如下
13、：1.CDK21.CDK2、CDK4CDK4与与Cyclin-ECyclin-E结合，而结合，而CDK2CDK2、CDK4CDK4、CDK5CDK5、CDK6CDK6与与Cyclin-DCyclin-D结合是结合是G1G1期期运行的必备条件。运行的必备条件。2.CDK22.CDK2与与Cyclin-ECyclin-E结合是结合是S S期启动的必要条件。期启动的必要条件。3.CDK23.CDK2与与Cyclin-ACyclin-A的结合是的结合是G2G2期启动和进行的必要条件。期启动和进行的必要条件。4.CDC2(CDC1)4.CDC2(CDC1)与与Cyclin-B1Cyclin-B1的结合是
14、的结合是M M期启动和进行的必要条件。期启动和进行的必要条件。所有所有所有所有CyclinCyclinCyclinCyclin蛋白分子结构上，都有一个由蛋白分子结构上，都有一个由蛋白分子结构上，都有一个由蛋白分子结构上，都有一个由100100100100多个氨基酸组成的相对保多个氨基酸组成的相对保多个氨基酸组成的相对保多个氨基酸组成的相对保守的区域，称为细胞周期盒，其主要功能是结合并激活守的区域，称为细胞周期盒，其主要功能是结合并激活守的区域，称为细胞周期盒，其主要功能是结合并激活守的区域，称为细胞周期盒，其主要功能是结合并激活CDKCDKCDKCDK，如果该区，如果该区，如果该区，如果该区域
15、突变，域突变，域突变，域突变，CyclinCyclinCyclinCyclin与与与与CDKCDKCDKCDK的结合能力和激活功能同时丧失的结合能力和激活功能同时丧失的结合能力和激活功能同时丧失的结合能力和激活功能同时丧失CyclinCyclinCyclinCyclin蛋白质还蛋白质还蛋白质还蛋白质还含有特别的区间，能将相应的含有特别的区间，能将相应的含有特别的区间，能将相应的含有特别的区间，能将相应的CDKCDKCDKCDK引到特定的底物或亚细胞部位，因此，引到特定的底物或亚细胞部位，因此，引到特定的底物或亚细胞部位，因此，引到特定的底物或亚细胞部位，因此，CyclinCyclinCycli
16、nCyclin蛋白质除了激活相应的蛋白质除了激活相应的蛋白质除了激活相应的蛋白质除了激活相应的CDKCDKCDKCDK外，还有加强外，还有加强外，还有加强外，还有加强CDKCDKCDKCDK对特定底物的作用对特定底物的作用对特定底物的作用对特定底物的作用9细胞周期机制的核心细胞周期机制的核心CDK调控机制调控机制第8页/共13页2.Thr160/1612.Thr160/1612.Thr160/1612.Thr160/161磷酸化和磷酸化和磷酸化和磷酸化和Thr14/Tyr15Thr14/Tyr15Thr14/Tyr15Thr14/Tyr15去磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化 CDK CDK的激活
17、，除了必须与相应的的激活，除了必须与相应的CyclinCyclin结合外，还需要在其保守的苏结合外，还需要在其保守的苏氨酸残基上进行磷酸化。在人类细胞的氨酸残基上进行磷酸化。在人类细胞的CDC2CDC2（CDK1CDK1），这一关键性的磷），这一关键性的磷酸化是在酸化是在161161位的苏氨酸残基（位的苏氨酸残基（Thr161Thr161），），CDK2CDK2则在则在160160位的苏氨酸残基位的苏氨酸残基（Thr160Thr160）与）与Thr14/Tyr15Thr14/Tyr15去磷酸化。去磷酸化。3.3.3.3.细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（细胞周期依赖性
18、蛋白激酶抑制物（细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CKICKICKICKI）CKI CKI主要有两大家族，一类是主要有两大家族，一类是 p21(CIP1/WAF1/CAP20/SDI1)p21(CIP1/WAF1/CAP20/SDI1)和和p27(KIP1),p27(KIP1),它们主要与它们主要与CDK2CDK2、CDK4CDK4的抑制有关；另一类是的抑制有关；另一类是p16p16INK4INK4和和 p15p15INK4BINK4B，主要与，主要与CDK4 CDK4、CDK6CDK6的抑制密切相关。其作用机制尚未完全清楚，的抑制密切相关。其作用机制尚未完全清楚，大多数大多数CKICKI是通过直
19、接与是通过直接与Thr160/161Thr160/161磷酸化后的磷酸化后的CDK-CyclinCDK-Cyclin复合物密切结复合物密切结合，直接抑制其蛋白激酶活性。合，直接抑制其蛋白激酶活性。10细胞周期机制的核心细胞周期机制的核心CDK调控机制调控机制第9页/共13页 1.1.1.1.启动机制：启动机制：启动机制：启动机制：在人体细胞增殖中，细胞周期能否启动进行细胞增殖，取决于在人体细胞增殖中，细胞周期能否启动进行细胞增殖，取决于G1G1晚期的晚期的“限限制点制点”（restriction pointrestriction point）。只要有相应的细胞外生长因子存在，细胞）。只要有相应
20、的细胞外生长因子存在，细胞就能通过就能通过R R点进入点进入S S期，完成整个细胞周期。如果缺乏相应的生长因子，细期，完成整个细胞周期。如果缺乏相应的生长因子，细胞周期的运行将停止在胞周期的运行将停止在R R点进入点进入“安静状态安静状态”，称之为，称之为G0G0期。连接信号转导期。连接信号转导与细胞周期有两条途径：与细胞周期有两条途径：Cyclin-D/CDK4Cyclin-D/CDK4和和CyclinE/CDK2CyclinE/CDK2。两者都是。两者都是G1G1期进期进行的限速步骤，即行的限速步骤，即CyclinDCyclinD或或CyclinECyclinE过度表达，均能缩短过度表达，
21、均能缩短G1G1期时间或加速期时间或加速G1G1期进行。期进行。2.2.2.2.监控机制：监控机制：监控机制：监控机制：(1)DNA(1)DNA(1)DNA(1)DNA损伤检测点损伤检测点损伤检测点损伤检测点:抑癌基因抑癌基因p53p53在人类细胞周期在人类细胞周期G1G1期检测点起着关键性作用期检测点起着关键性作用。(2)(2)(2)(2)时相次序监测点时相次序监测点时相次序监测点时相次序监测点:MPF(MPF(有丝分裂促进因子有丝分裂促进因子)：诱导所有细胞周期时相的细胞核发生染色体凝集。：诱导所有细胞周期时相的细胞核发生染色体凝集。SPF(S SPF(S期促进因子期促进因子)：只诱发：只
22、诱发G1G1期细胞进入期细胞进入S S期而不能使期而不能使G2G2期细胞进入期细胞进入M M期。期。11细胞周期两大机制：细胞周期两大机制：启动与监控启动与监控第10页/共13页n n细胞周期监控机制的破坏：细胞周期监控机制的破坏：细胞周期监控机制的破坏：细胞周期监控机制的破坏：G1-S G1-S过渡期：防止过渡期：防止DNADNA受损细胞进入受损细胞进入S S期的期的DNADNA复制复制 G2-M G2-M过渡期：防止受损的过渡期：防止受损的DNADNA和未完成复制的和未完成复制的DNADNA进入有丝分裂进入有丝分裂n np53p53p53p53依赖性机制依赖性机制依赖性机制依赖性机制：50
23、%50%的人类肿瘤都存在的人类肿瘤都存在P P5353基因的突变基因的突变n np53p53p53p53非依赖性机制非依赖性机制非依赖性机制非依赖性机制：发现或传感器（发现或传感器（detectdetect或或sensorsensor）；）；制动或拘留（制动或拘留（stop or arreststop or arrest）；）；修复（修复（repairrepair）；）；决定（决定（decision,divide or deathdecision,divide or death）；）；n n监测点的任何一部分出了问题，都会导致功能的异常，结果是遗传监测点的任何一部分出了问题，都会导致功能的异常，结果是遗传不稳定，基因受损的细胞存活和复制或细胞遗传物质的改变，如此不稳定，基因受损的细胞存活和复制或细胞遗传物质的改变，如此细胞多步骤进化，最终成为失控性生长的肿瘤细胞。细胞多步骤进化，最终成为失控性生长的肿瘤细胞。12细胞周期两大机制：细胞周期两大机制：启动与监控启动与监控第11页/共13页13谢谢谢谢第12页/共13页