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1、会计学1人类与疫病之间的战争人类与疫病之间的战争n n在人类不断向文明发展的过程中，也伴随着人类与各种细菌，病在人类不断向文明发展的过程中，也伴随着人类与各种细菌，病毒，微生物的斗争。有些重大疫病甚至有灭绝人类的力量，在这毒，微生物的斗争。有些重大疫病甚至有灭绝人类的力量，在这些重大疫病中死去的人数甚至要多于死于各种战争中的人数。有些重大疫病中死去的人数甚至要多于死于各种战争中的人数。有些疫病毁灭了一个村落，有些毁灭了一个城邦，而有些甚至毁灭些疫病毁灭了一个村落，有些毁灭了一个城邦，而有些甚至毁灭了一个文明。了一个文明。n n接下来我们跟随历史来探索人类与重大疫病之间的斗争历史。接下来我们跟随
2、历史来探索人类与重大疫病之间的斗争历史。第1页/共35页n n黑死病，又名鼠疫，是由鼠疫耶尔森菌引起的自然疫黑死病，又名鼠疫，是由鼠疫耶尔森菌引起的自然疫源性疾病。公元源性疾病。公元542542年爆发的查士丁尼鼠疫，断送了罗年爆发的查士丁尼鼠疫，断送了罗马帝国复兴的希望，一天就有马帝国复兴的希望，一天就有50005000到到70007000人，甚至上人，甚至上万人不幸死去。而万人不幸死去。而1414世纪时爆发的第二次鼠疫，有近世纪时爆发的第二次鼠疫，有近1/31/3的欧洲人因其而死去。是危害人类最严重的烈性传的欧洲人因其而死去。是危害人类最严重的烈性传染病之一，属国际检疫传染病，在我国传染病防
3、治染病之一，属国际检疫传染病，在我国传染病防治法中列为甲类传染病之首。病疫学家认为，法中列为甲类传染病之首。病疫学家认为，2020世纪世纪下半叶之后，随着医学及相关科学的进步，各国鼠疫下半叶之后，随着医学及相关科学的进步，各国鼠疫发病现象已明显减少，世界性的鼠疫大流行已不太可发病现象已明显减少，世界性的鼠疫大流行已不太可能。能。第2页/共35页鼠疫耶尔森菌鼠疫耶尔森菌n n耶尔森菌属耶尔森菌属(Yersinia)(Yersinia)现归入肠杆现归入肠杆菌科，原系动物感染性疾病的病原菌科，原系动物感染性疾病的病原菌，人通过接触感染动物或污染食菌，人通过接触感染动物或污染食物而患病。典型形态为革兰
4、阴性短物而患病。典型形态为革兰阴性短粗杆菌，菌体两端钝圆且浓染，亦粗杆菌，菌体两端钝圆且浓染，亦易被苯胺染料着色。大小为易被苯胺染料着色。大小为0.50.51.0m1.01.0m1.02.0m2.0m。一般分散存在，。一般分散存在，偶尔成双或呈短链排列。无鞭毛，偶尔成双或呈短链排列。无鞭毛，可与本属其它细菌相区别。不形成可与本属其它细菌相区别。不形成芽胞。有荚膜。芽胞。有荚膜。第3页/共35页n n培养特性：培养特性：耶尔森菌属兼性厌氧型细菌。最适生长温度耶尔森菌属兼性厌氧型细菌。最适生长温度27273030，最适最适pHpH为为6.96.97.17.1。在普通培养基中能够生长，但生长较缓慢，
5、。在普通培养基中能够生长，但生长较缓慢，在含血液或组织液的营养培养基中，经在含血液或组织液的营养培养基中，经2424小时小时4848小时形成小时形成可见菌落。菌落细小，圆形，无色半透明，中央厚而致密，可见菌落。菌落细小，圆形，无色半透明，中央厚而致密，边缘薄而不规则。有毒菌株形成灰白色，粘液性菌落。在肉边缘薄而不规则。有毒菌株形成灰白色，粘液性菌落。在肉汤培养基中沉淀生长和形成菌膜，液体一般不混浊，稍加摇汤培养基中沉淀生长和形成菌膜，液体一般不混浊，稍加摇动，菌膜下沉呈钟乳石状，此特征有一定鉴别意义。该菌所动，菌膜下沉呈钟乳石状，此特征有一定鉴别意义。该菌所有菌株均发酵葡萄糖，多数菌株能发酵阿
6、拉伯糖、木糖和甘有菌株均发酵葡萄糖，多数菌株能发酵阿拉伯糖、木糖和甘露糖，只有个别菌株能发酵乳糖和蔗糖。多数菌株还原硝酸露糖，只有个别菌株能发酵乳糖和蔗糖。多数菌株还原硝酸盐。一般不分解尿素，不产生硫化氢。盐。一般不分解尿素，不产生硫化氢。第4页/共35页n n天花（天花（SmallpoxSmallpox）是由天花病毒引起的一种烈性传染病，也是到目前为止，在）是由天花病毒引起的一种烈性传染病，也是到目前为止，在世界范围被人类消灭的第一个传染病。天花是感染痘病毒引起的，无药可治，世界范围被人类消灭的第一个传染病。天花是感染痘病毒引起的，无药可治，患者在痊愈后脸上会留有麻子，患者在痊愈后脸上会留有
7、麻子，“天花天花”由此得名。被史学家甚至称为由此得名。被史学家甚至称为 人类人类史上最大的种族屠杀史上最大的种族屠杀 事件不是靠枪炮实现的，而是天花。事件不是靠枪炮实现的，而是天花。1515世纪末，欧洲人世纪末，欧洲人踏上美洲大陆时，这里居住着踏上美洲大陆时，这里居住着2000-30002000-3000万原住民，约万原住民，约100100年后，原住民人口剩年后，原住民人口剩下不到下不到100100万人。古代世界越万人。古代世界越60%60%的人口收到了天花的威胁，的人口收到了天花的威胁，1/41/4的感染者会死的感染者会死亡，大多数幸存者会失明或者留下疤痕。亡，大多数幸存者会失明或者留下疤痕
8、。17981798年，英国医生琴纳在牛痘中发年，英国医生琴纳在牛痘中发现了天花的抗体，但是到了现了天花的抗体，但是到了2020世纪中叶才开始普及。世纪中叶才开始普及。19791979年，联合国卫生组年，联合国卫生组织宣布人类已经完全战胜并消灭了天花病毒。织宣布人类已经完全战胜并消灭了天花病毒。第5页/共35页天花病毒天花病毒n n天花由同名病毒天花由同名病毒天花病毒天花病毒（Variola virusVariola virus）引起。下图中近）引起。下图中近似于圆形的两个小黑点就是天花似于圆形的两个小黑点就是天花病毒粒子病毒粒子(其遗传物质为其遗传物质为DNADNA）。）。天花之所以在历史上造
9、成如此之天花之所以在历史上造成如此之大的伤害与天花的特性密切相关。大的伤害与天花的特性密切相关。天花病毒繁殖速度快，而且是通天花病毒繁殖速度快，而且是通过空气传播，传播速度惊人。带过空气传播，传播速度惊人。带病毒者在感染后病毒者在感染后1 1周内最具传染周内最具传染性，因其唾液中含有最大量的天性，因其唾液中含有最大量的天花病毒。但是直到病人结疤剥离花病毒。但是直到病人结疤剥离后，天花还是可能透过病人传染后，天花还是可能透过病人传染给他人给他人第6页/共35页n n很多人都称霍乱为很多人都称霍乱为“曾摧毁地球的最可怕的瘟疫之一曾摧毁地球的最可怕的瘟疫之一”。18311831年，霍乱病菌年，霍乱病
10、菌第一次全球大爆发，人们被这种突如其来的疾病打了个措手不及，仅英国每第一次全球大爆发，人们被这种突如其来的疾病打了个措手不及，仅英国每天就有十几万人死亡，一些规模比较小的村庄甚至彻底消失了。当患者从肠天就有十几万人死亡，一些规模比较小的村庄甚至彻底消失了。当患者从肠痉挛到腹泻，到呕吐痉挛到腹泻，到呕吐 发烧，几天甚至几小时内就面临死亡时，人们能够感受发烧，几天甚至几小时内就面临死亡时，人们能够感受到的，除了恐惧，还是恐惧。在霍乱第五次大流行之时，德国细菌学家到的，除了恐惧，还是恐惧。在霍乱第五次大流行之时，德国细菌学家科勒科勒科勒科勒终于在人体上成功分离出了致病的元凶终于在人体上成功分离出了致
11、病的元凶“逗号逗号”杆蓖，即霍乱弧菌杆蓖，即霍乱弧菌 。19051905年，他因此获得了诺贝尔医学奖，霍乱对人类的影响也从年，他因此获得了诺贝尔医学奖，霍乱对人类的影响也从2020世纪开始逐世纪开始逐渐减弱渐减弱 而在这漫长的研究过程中，疫病学家形成了一整套严谨的理论与方法，而在这漫长的研究过程中，疫病学家形成了一整套严谨的理论与方法，人类对疫病的系统性研究也正是从此开始。人类对疫病的系统性研究也正是从此开始。第7页/共35页霍乱弧菌霍乱弧菌n n霍乱弧菌包括两个生物型：古典生物型和埃尔霍乱弧菌包括两个生物型：古典生物型和埃尔托生物型。这两种型别除个别生物学性状稍有托生物型。这两种型别除个别生
12、物学性状稍有不同外，形态和免疫学性基本相同，自不同外，形态和免疫学性基本相同，自18171817年年以来，全球共发生了七次世界性大流行，前六以来，全球共发生了七次世界性大流行，前六次病原是古典型霍乱弧菌，第七次病原是埃尔次病原是古典型霍乱弧菌，第七次病原是埃尔托型所致。新从病人分离出古典型霍乱弧菌和托型所致。新从病人分离出古典型霍乱弧菌和ELtorELtor弧菌比较典型，为革兰氏阴性菌，菌体弯弧菌比较典型，为革兰氏阴性菌，菌体弯曲呈弧状或逗点状，菌体一端有单根鞭毛和菌曲呈弧状或逗点状，菌体一端有单根鞭毛和菌毛，无荚膜与芽胞。经人工培养后，易失去弧毛，无荚膜与芽胞。经人工培养后，易失去弧形而呈杆
13、状。营养要求不高，在形而呈杆状。营养要求不高，在PH8.8PH8.89.09.0的的碱性蛋白胨水或平板中生长良好。因其他细菌碱性蛋白胨水或平板中生长良好。因其他细菌在这一在这一PHPH不易生长，故碱性蛋白胨水可作为选不易生长，故碱性蛋白胨水可作为选择性增殖霍乱弧菌的培养基。在碱性平板上菌择性增殖霍乱弧菌的培养基。在碱性平板上菌落直径为落直径为2mm,2mm,圆形，光滑，透明。霍乱弧菌对圆形，光滑，透明。霍乱弧菌对热，干燥，日光，化学消毒剂和酸均很敏感，热，干燥，日光，化学消毒剂和酸均很敏感，耐低温，耐碱。湿热耐低温，耐碱。湿热5555，1515分钟，分钟，100100，1 12 2分钟，水中加
14、分钟，水中加0.5ppm0.5ppm氯氯1515分钟可被杀死。分钟可被杀死。0.1%0.1%高锰酸钾浸泡蔬菜、水果可达到消毒目的。高锰酸钾浸泡蔬菜、水果可达到消毒目的。在正常胃酸中仅生存在正常胃酸中仅生存4 4分钟。分钟。第8页/共35页n n狂犬病是一种时至今日我们仍然经常能见到的疫病，在欧洲，公元狂犬病是一种时至今日我们仍然经常能见到的疫病，在欧洲，公元前前5 5世纪就有与狂犬病有关的记录。不过一直到中世纪，人们通常世纪就有与狂犬病有关的记录。不过一直到中世纪，人们通常都还认为这是上帝对人类的一种惩罚。被染病动物咬伤，伤势越严都还认为这是上帝对人类的一种惩罚。被染病动物咬伤，伤势越严重，越
15、容易发病。病毒在中枢神经中主要侵犯迷走神经核、舌咽神重，越容易发病。病毒在中枢神经中主要侵犯迷走神经核、舌咽神经核和舌下神经核等。这些神经核主要支配吞咽肌和呼吸肌，受到经核和舌下神经核等。这些神经核主要支配吞咽肌和呼吸肌，受到狂犬病病毒侵犯后，就处于高度兴奋状态，当饮水时，听到流水声，狂犬病病毒侵犯后，就处于高度兴奋状态，当饮水时，听到流水声，受到音响、吹风和亮光等刺激时，即可使吞咽肌和呼吸肌发生痉挛，受到音响、吹风和亮光等刺激时，即可使吞咽肌和呼吸肌发生痉挛，引起吞咽和呼吸困难。到了引起吞咽和呼吸困难。到了1919世纪末，人们对狂犬病才有了比较全世纪末，人们对狂犬病才有了比较全面和科学的认识
16、。在这些人类对狂犬病的研究与认识之中，贡献最面和科学的认识。在这些人类对狂犬病的研究与认识之中，贡献最大的当属法国微生物学家巴斯德。大的当属法国微生物学家巴斯德。1919世纪中叶，狂犬病每年都要夺世纪中叶，狂犬病每年都要夺走数以千计的法国人的生命，巴斯德于是毅然于走数以千计的法国人的生命，巴斯德于是毅然于18801880年开始了他对年开始了他对狂犬病的探索不久，狂犬病的探索不久，巴斯德发现，病毒在空气中氧化的时间越长，巴斯德发现，病毒在空气中氧化的时间越长，巴斯德发现，病毒在空气中氧化的时间越长，巴斯德发现，病毒在空气中氧化的时间越长，其毒性就越弱，将这些弱毒的病毒再次植入人体体内，人不但不会
17、其毒性就越弱，将这些弱毒的病毒再次植入人体体内，人不但不会其毒性就越弱，将这些弱毒的病毒再次植入人体体内，人不但不会其毒性就越弱，将这些弱毒的病毒再次植入人体体内，人不但不会染病反而会被刺激出抗体，达到免疫的效果染病反而会被刺激出抗体，达到免疫的效果染病反而会被刺激出抗体，达到免疫的效果染病反而会被刺激出抗体，达到免疫的效果 。第9页/共35页狂犬病毒狂犬病毒n n狂犬病毒（狂犬病毒（Rabies virus,RV)Rabies virus,RV)属于弹属于弹状病毒科弹状病毒属。外形呈弹状病毒科弹状病毒属。外形呈弹状，核衣壳呈螺旋对称，表面具状，核衣壳呈螺旋对称，表面具有包膜，内含有单链有包膜
18、，内含有单链RNARNA。病毒。病毒颗粒外有囊膜，内有核蛋白壳。颗粒外有囊膜，内有核蛋白壳。囊膜的最外层有由糖蛋白构成的囊膜的最外层有由糖蛋白构成的许多纤突，排列比较整齐，此突许多纤突，排列比较整齐，此突起具有抗原性，能刺激机体产生起具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。病毒易为日光、紫外中和抗体。病毒易为日光、紫外线、甲醛、升汞季胺类化合物线、甲醛、升汞季胺类化合物（如新洁尔灭）、脂溶剂、（如新洁尔灭）、脂溶剂、50%-50%-70%70%酒精等灭活，其悬液经酒精等灭活，其悬液经565630-30-6060分钟或分钟或1001002 2分钟即灭活。病毒分钟即灭活。病毒于于-70-70或冻干后置
19、或冻干后置0-40-4中可保持中可保持活力数年。狂犬病毒具有两种主活力数年。狂犬病毒具有两种主要抗原：一种是病毒外膜上的糖要抗原：一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原，另一种为内层的核蛋蛋白抗原，另一种为内层的核蛋白抗原。白抗原。第10页/共35页n n人类历史上虽然有过如此众多的疫病，但至今仍然没有人类历史上虽然有过如此众多的疫病，但至今仍然没有一种疫病像流感一样规模巨大反复发作感染人数众多。一种疫病像流感一样规模巨大反复发作感染人数众多。根据世界卫生组织提供的材料，目前得到确证的第一次根据世界卫生组织提供的材料，目前得到确证的第一次流感大流行是在流感大流行是在19181918年的欧洲大陆。那年春天
20、，西班牙年的欧洲大陆。那年春天，西班牙女郎女郎 病毒于美国本土发轫，并随士兵远过重洋到达欧洲病毒于美国本土发轫，并随士兵远过重洋到达欧洲大陆几个月中，流感共使得大陆几个月中，流感共使得 2500-4000 2500-4000万人丧生，而在刚万人丧生，而在刚刚结束的第一次世界大战中丧生的人数也没有超过刚结束的第一次世界大战中丧生的人数也没有超过10001000万据估计，这场流感之后，美国人的平均寿命下降了整万据估计，这场流感之后，美国人的平均寿命下降了整整整1010岁。与其他疫病不同的是，流感病毒自身变异能力岁。与其他疫病不同的是，流感病毒自身变异能力非常强，往往在一年之中就会发生几次变化，这是
21、流感非常强，往往在一年之中就会发生几次变化，这是流感能够长期反复发作的条件能够长期反复发作的条件 。不过，随着医学水平的提高，。不过，随着医学水平的提高，人类在流感面前也越来越主动起来，免疫部门每年都会人类在流感面前也越来越主动起来，免疫部门每年都会预测新型流感病毒并生产出相应的疫苗。预测新型流感病毒并生产出相应的疫苗。第11页/共35页流行性感冒病毒流行性感冒病毒n n流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造成人、狗、马、猪及禽类等患流行性感冒的成人、狗、马、猪及禽类等患流行性感冒的RNARNA病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏病毒，在分类学上，流感病毒属
22、于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播。包括人流感病毒和动借由空气迅速的传播。包括人流感病毒和动物流感病毒，人流感病毒分为甲（物流感病毒，人流感病毒分为甲（A A）、乙）、乙（B B）、丙（）、丙（C C）三型，是流行性感冒（流感）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。乙型流感病变异，多次引起世界性大流行。乙型流感病毒对人类致病性较低；丙型流感病毒只引起毒对人类致病性较低；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少人类不明显的或
23、轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。流感病毒呈球形，新分离的毒株造成流行。流感病毒呈球形，新分离的毒株则多呈丝状，流感病毒结构自外而内可分为则多呈丝状，流感病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。流感病毒包膜、基质蛋白以及核心三部分。流感病毒抵抗力较弱，不耐热，抵抗力较弱，不耐热，56305630分钟即可使病分钟即可使病毒灭活。室温下传染性很快丧失，但在毒灭活。室温下传染性很快丧失，但在0044能存活数周，能存活数周，7070以下或冻干后能以下或冻干后能长期存活。病毒对干燥、日光、紫外线以及长期存活。病毒对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛、乳酸等化学药物也很敏感。乙醚、甲醛、乳酸等化
24、学药物也很敏感。第12页/共35页第13页/共35页n n人类历史上一段很长的时间，人类并不知道存在人类历史上一段很长的时间，人类并不知道存在着微生物的世界，人类在过去漫长的岁月里都是着微生物的世界，人类在过去漫长的岁月里都是靠自身的免疫力来对抗强大的微生物魔鬼，所以靠自身的免疫力来对抗强大的微生物魔鬼，所以在很长的一段时间里都处于下风。以至于在在很长的一段时间里都处于下风。以至于在“忆忆昔开元全盛日，小邑犹藏万家室昔开元全盛日，小邑犹藏万家室”的开元盛唐人的开元盛唐人均寿命也才均寿命也才2727岁。可悲的是，人们甚至不知道是岁。可悲的是，人们甚至不知道是怎样的魔鬼夺取了那么多人的生命。怎样的
25、魔鬼夺取了那么多人的生命。n n微生物学鼻祖荷兰人列文虎克于微生物学鼻祖荷兰人列文虎克于16731673年第一次用年第一次用他自己的发明他自己的发明显微镜显微镜观察到了干枯木片里的观察到了干枯木片里的细胞空壳，自此，一个庞大芜杂的微生物世界展细胞空壳，自此，一个庞大芜杂的微生物世界展现在人们面前。然而，可悲的是尽管虎克活到了现在人们面前。然而，可悲的是尽管虎克活到了9191岁并且观察了无数生物，岁并且观察了无数生物，发现了他们的运动规发现了他们的运动规发现了他们的运动规发现了他们的运动规律律律律，但是人们对于这些小东西究竟如何生存究竟，但是人们对于这些小东西究竟如何生存究竟有哪些特点却一无所知
26、。情有可原的是，虎克时有哪些特点却一无所知。情有可原的是，虎克时代的显微镜能力有限。此后的两百多年，人们对代的显微镜能力有限。此后的两百多年，人们对微生物的研究没有丝毫进展，战争的感染、鼠疫、微生物的研究没有丝毫进展，战争的感染、鼠疫、霍乱霍乱.每天都在夺走数以千计人的生命。每天都在夺走数以千计人的生命。第14页/共35页l l巴斯德开创了人类同微生物感染性疾病的先河，他的巴氏消毒法，巴斯德开创了人类同微生物感染性疾病的先河，他的巴氏消毒法，减毒活疫苗挽救了成千上万人的性命。然而直到他逝世都没有真正减毒活疫苗挽救了成千上万人的性命。然而直到他逝世都没有真正的一种抗菌药物。的一种抗菌药物。l l
27、19321932年出现转机，多马克，发现了一种叫做磺胺的染料年出现转机，多马克，发现了一种叫做磺胺的染料百浪百浪多息多息，但直到，但直到19351935年他才公布了它的抗菌效果，并分离了百浪多年他才公布了它的抗菌效果，并分离了百浪多息的活性成分息的活性成分无色磺胺。链球菌感染的无色磺胺。链球菌感染的“猩红热猩红热”已不是不治已不是不治之症。在青霉素被发现之前，磺胺是最好的抗菌药物。磺胺不是通之症。在青霉素被发现之前，磺胺是最好的抗菌药物。磺胺不是通过直接杀死细菌，而是用阻断它们增殖的方式来发挥作用的，人们过直接杀死细菌，而是用阻断它们增殖的方式来发挥作用的，人们首次有了治疗诸如肺炎。产褥热等疾
28、病的药物。首次有了治疗诸如肺炎。产褥热等疾病的药物。l l弗莱明，弗莱明，19291929年发现了青霉素，直到年发现了青霉素，直到19391939年提纯，再到年提纯，再到19411941年用于年用于第一例病人并成功，青霉素的推广比经历了比磺胺更为曲折的过程。第一例病人并成功，青霉素的推广比经历了比磺胺更为曲折的过程。第15页/共35页抗生素抗生素n n抗生素的生物起源抗生素的生物起源 生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌的用来与别的微生物战斗的武器生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌的用来与别的微生物战斗的武器 代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，而抗生素的抗生现象，只是其作
29、用表现。代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。n n作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌药物。仅仅作为抗菌药物。n n抗生素的工业化生产主要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。抗生素的工业化生产主要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。第16页/共35页定义定义定义定义n n早期：一般认为来源于微生物，且主要作用于细菌感染。早期：一般认为来源于微生物，且主要作用于细菌感染。故认为抗生素是
30、微生物在代谢过程中产的，在低浓度下故认为抗生素是微生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物就能抑制它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我们曾经把的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我们曾经把这类物质叫做抗菌素。这类物质叫做抗菌素。n n目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是由生目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生命活动物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他种生物机过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他
31、种生物机能的低分子量的有机物质。能的低分子量的有机物质。n n狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产物，狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。第17页/共35页n nA A、低分子量：分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复杂、低分子量：分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们的分子量很大，因的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素一类。而在习惯上不将它们归入抗生素一类。n nB B、天然代谢产物：只有微生
32、物的天然代谢产物才能称为抗生素，通、天然代谢产物：只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素的结构完全过化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成抗生素。采用化学合成方法制造的则称为全合成抗生素。n nC C、抑制其他微生物生长：是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物、抑制其他微生物生长：是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，例如群体而不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一类抗生素只能起到杀细菌
33、剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不能将它们杀死。抑制微生物繁殖生长的作用，但不能将它们杀死。n nD D、低浓度：典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至纳、低浓度：典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。抗生素的特性抗生素的特性第18页/共35页制备制备n n1 1、生物合成法：、生物合成法：传统方法传统方法 “工程菌工程菌”制造法制造法 细胞融合技术法细胞融合技术法 n n2 2、化学合成法、化学合成法n n3 3、生物合成加化学合成法、生物合成加化学合成法第19页
34、/共35页生物合成法生物合成法n n传统方法：大多数抗生素是由放线菌和霉菌产生的。菌种是通传统方法：大多数抗生素是由放线菌和霉菌产生的。菌种是通过从土壤中分离、筛选获得，一般采用深层通风搅拌发酵罐生产。过从土壤中分离、筛选获得，一般采用深层通风搅拌发酵罐生产。n n 工程菌：通过基因工程构建工程菌，工程菌产生全新的抗生素。工程菌：通过基因工程构建工程菌，工程菌产生全新的抗生素。n n细胞融合技术法：对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更细胞融合技术法：对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原菌株提为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原
35、菌株提高高140140倍。倍。第20页/共35页化学合成法化学合成法n n根据某种抗生素的化学组成和结构，通过化学合根据某种抗生素的化学组成和结构，通过化学合成的方法，可生产部分抗生素。如：氯霉素、磷成的方法，可生产部分抗生素。如：氯霉素、磷霉素等。霉素等。n n为了对付细菌的抗药性，科学家对原有的抗生素为了对付细菌的抗药性，科学家对原有的抗生素进行了改造，细菌因再无法识别改头换面的抗生进行了改造，细菌因再无法识别改头换面的抗生素而被抑制或杀死。素而被抑制或杀死。生物合成加化学合成法第21页/共35页抗生素的作用机制抗生素的作用机制n n（1 1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。）抑制细胞壁
36、合成的抗生素：如青霉素。n n（2 2）影响细胞膜功能的抗生素：多粘菌素。）影响细胞膜功能的抗生素：多粘菌素。n n（3 3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。n n（4 4）抑制核酸合成的抗生素：如影响）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNADNA结构和功能的丝裂霉素结构和功能的丝裂霉素C C。n n（5 5）抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素。）抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素。第22页/共35页抗生素的工业化生产抗生素的工业化生产 以青霉素为例以青霉素为例以青霉素为例以青霉素为例n n工业化生产的意义：人类可以工业化生产的
37、意义：人类可以战胜疾病，并大规模地使一些战胜疾病，并大规模地使一些病菌灭亡，一度作为人类得心病菌灭亡，一度作为人类得心应手的武器，人类的黄金岁月应手的武器，人类的黄金岁月到来。到来。n n菌种菌种孢子制备孢子制备种子制备种子制备发酵发酵发酵液预处理发酵液预处理提取及提取及精制精制成品包装成品包装n n任何一种微生物发酵均需要适任何一种微生物发酵均需要适当的温度、当的温度、pHpH、溶解氧、营养、溶解氧、营养物等，保证最适的发酵条件是物等，保证最适的发酵条件是发酵成功获得高产产品的关键。发酵成功获得高产产品的关键。第23页/共35页n n发酵是利用微生物来生产产品，因此发酵是利用微生物来生产产品
38、，因此菌种菌种菌种菌种至关重要。为至关重要。为了利用发酵生产所需的产物，不是随便拿来一个菌种就了利用发酵生产所需的产物，不是随便拿来一个菌种就行。直接从自然界分离到的微生物不一定具有生产特定行。直接从自然界分离到的微生物不一定具有生产特定产物的能力，须在实验室里对几百株、数千株微生物进产物的能力，须在实验室里对几百株、数千株微生物进行行筛选筛选筛选筛选。即使得到了产生特定产物能力的菌株，其生产。即使得到了产生特定产物能力的菌株，其生产能力和性能也不见得能够满足生产的需要，还须经过能力和性能也不见得能够满足生产的需要，还须经过诱诱诱诱变选育变选育变选育变选育得到高产、性能优良的菌种。即使利用基因
39、工程得到高产、性能优良的菌种。即使利用基因工程构建的具有特殊生产能力的工程菌，都还要对其进行仔构建的具有特殊生产能力的工程菌，都还要对其进行仔细研究，全面了解产生产物的规律、影响菌株产生产物细研究，全面了解产生产物的规律、影响菌株产生产物的各种因素和它们之间的关系，以及控制办法，并在实的各种因素和它们之间的关系，以及控制办法，并在实验室里进行验证和扩大规模的验证，才能够用于生产。验室里进行验证和扩大规模的验证，才能够用于生产。还必须通过适当的措施提供足够量的种子。还必须通过适当的措施提供足够量的种子。n n使用的培养基必须满足微生物细胞使用的培养基必须满足微生物细胞生长、繁殖生长、繁殖生长、繁
40、殖生长、繁殖的需要，的需要，必须必须有利于微生物大量合成产物有利于微生物大量合成产物有利于微生物大量合成产物有利于微生物大量合成产物。n n现代发酵工业绝大多数采用现代发酵工业绝大多数采用纯种发酵纯种发酵纯种发酵纯种发酵，可以保证高产及，可以保证高产及生产过程和产品质量的稳定。生产过程和产品质量的稳定。n n微生物不同的生理活动需要在不同的温度条件下进行，微生物不同的生理活动需要在不同的温度条件下进行，所以，生长速率、发酵速度、代谢产物积累速度的最适所以，生长速率、发酵速度、代谢产物积累速度的最适温度往往温度往往不在同一温度下不在同一温度下不在同一温度下不在同一温度下。（变温发酵）。（变温发酵
41、）第24页/共35页超级细菌超级细菌n n19611961年，年，MRSAMRSA（耐甲氧西林的葡萄球菌属）被发现；（耐甲氧西林的葡萄球菌属）被发现；n n19871987年，年，VREVRE（耐万古霉素的肠球菌）被发现，人类最后一根救命稻草万古霉素对其无效；（耐万古霉素的肠球菌）被发现，人类最后一根救命稻草万古霉素对其无效；n n19921992年，年，MRSAMRSA的孪生兄弟社区获得性的孪生兄弟社区获得性MRSAMRSA被发现；被发现；n n20102010年，印度发现的年，印度发现的“NDM-1”NDM-1”超级细菌被发现，除了替甲环素对其有效外，所有抗生素对超级细菌被发现，除了替甲环
42、素对其有效外，所有抗生素对其无效。遗憾的是替甲环素现在还没有大量生产。其无效。遗憾的是替甲环素现在还没有大量生产。n n细菌早在第一个抗生素产生之时就开始进化出耐药的性能。每当抗生素进步一点点，细菌的细菌早在第一个抗生素产生之时就开始进化出耐药的性能。每当抗生素进步一点点，细菌的耐药性就会加倍的进步，并通过质粒传递给自己的子二代。随着一代一代的繁衍，目前的细耐药性就会加倍的进步，并通过质粒传递给自己的子二代。随着一代一代的繁衍，目前的细菌具备了四大耐药机制：菌具备了四大耐药机制：n n1 1、产生耐药酶或者纯化酶、产生耐药酶或者纯化酶破坏抗生素。破坏抗生素。n n2 2、改变药物的作用靶位、改
43、变药物的作用靶位使抗生素失去结合位点从而变成垃圾。使抗生素失去结合位点从而变成垃圾。n n3 3、细菌细胞膜渗透性改变、细菌细胞膜渗透性改变关闭抗生素进入体内的大门。关闭抗生素进入体内的大门。n n4 4、细菌主动外排系统、细菌主动外排系统将抗生素将抗生素“吐出吐出”体外。体外。第25页/共35页特点特点特点特点n n泛指临床上出现的多重耐药菌诸如耐甲氧西林金黄色葡泛指临床上出现的多重耐药菌诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌萄球菌(MRSA)(MRSA)、抗万古霉素肠球菌、抗万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)、耐多药肺炎链、耐多药肺炎链球菌球菌(MDRSP)(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌、多重抗
44、药性结核杆菌(MDR-TB),(MDR-TB),以及碳青以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)(KPC)等。与传统等。与传统“超级细菌超级细菌”相比相比,“,“产产NDM-1NDM-1耐药细菌耐药细菌”,其耐药性已经不再是仅仅针对数其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有种抗生素具有“多重耐药性多重耐药性”,而是对于绝大多数抗生素而是对于绝大多数抗生素均不敏感均不敏感,这被称为这被称为“泛耐药性泛耐药性”(pan-drugresistance)(pan-drugresistance)。n n“超级细菌超级细菌”所携带的所携带的NDM-1NDM-1基因能够编码分解碳青霉烯基因能够
45、编码分解碳青霉烯抗生素的抗生素的“新德里新德里-金属金属-内酰胺酶内酰胺酶”。该基因本身没。该基因本身没有致病能力有致病能力,但是但是,临床上的病原菌若携带这种基因临床上的病原菌若携带这种基因,则对则对绝大多数抗生素均不敏感绝大多数抗生素均不敏感,所引起的重症感染也就几乎无所引起的重症感染也就几乎无药可治。药可治。n n“超级细菌超级细菌”的真正威胁在于的真正威胁在于“耐药性耐药性”的传播的传播,而非而非“致病力致病力”的强弱。的强弱。第26页/共35页n n细菌是会进化的，很快细菌们优胜劣汰，抗药性强的细菌细菌是会进化的，很快细菌们优胜劣汰，抗药性强的细菌活了下来，并且把抗药性一代一代传了下
46、去。为了应对耐活了下来，并且把抗药性一代一代传了下去。为了应对耐药菌，人类只好研发更新一代的抗生素，形成了死循环。药菌，人类只好研发更新一代的抗生素，形成了死循环。人们大规模应用抗生素的黄金岁月迅速开始人们大规模应用抗生素的黄金岁月迅速开始他们挥舞他们挥舞着这个得心应手的武器，却没想过埋下了深深隐患。据统着这个得心应手的武器，却没想过埋下了深深隐患。据统计，上世纪五六十年代，全世界死于感染的人数每年不过计，上世纪五六十年代，全世界死于感染的人数每年不过700 700 万，而到了上个世纪末，因为耐药菌越来越多，死于感万，而到了上个世纪末，因为耐药菌越来越多，死于感染的人数复又上升到染的人数复又上
47、升到20002000万。万。第27页/共35页产生的主要原因产生的主要原因n n基因突变是产生此类细菌的根本原因。但在自然基因突变是产生此类细菌的根本原因。但在自然状况下，变异菌在不同微生物的生存斗争中未必状况下，变异菌在不同微生物的生存斗争中未必处于优势地位，较易被淘汰。处于优势地位，较易被淘汰。n n抗生素的滥用则是这类细菌今日如此盛行的导火抗生素的滥用则是这类细菌今日如此盛行的导火线！由于人类滥用抗生素，使得原平衡中的优势线！由于人类滥用抗生素，使得原平衡中的优势种被淘汰，而这种种被淘汰，而这种“抗抗生素抗抗生素”的细菌则顺利成的细菌则顺利成长成为了优势种，取得了生存斗争的优势地位，长成
48、为了优势种，取得了生存斗争的优势地位，从而得以大量繁衍、传播。从而得以大量繁衍、传播。第28页/共35页抗生素抗生素成为成为超级细菌的推手超级细菌的推手青霉素的发现和提纯是人类历史上最伟大的发现之一。自1941年青霉素应用于临床后，人们相继发现了上万种抗生素，有200余种抗生素应用于临床。然而随着抗生素的使用，引起人类疾病的许多细菌已经对它的对手产生了耐药性。抗生素使用较为集中的医院是培养超级细菌的温床。细菌无声地在患者、医护人员、患者间播散，并可存在于人体达数月之久。因为这些医院里细菌感染的机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入医院，也可因滥用抗生素在医院内产生。而超级细菌NDM-1就是从印度
49、的整形和外科医院患者中传播开来。第29页/共35页抗生素的抗生素的中国式中国式滥用滥用n n中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约年产抗生素原料大约2121万吨，出口万吨，出口3 3万吨给世界万吨给世界人民，其余人民，其余1818万吨留给自己用（包括医疗与农业万吨留给自己用（包括医疗与农业使用），人均年消费量使用），人均年消费量138138克左右（美国仅克左右（美国仅1313克）克）。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国亿元，仅超前使用
50、第三代头孢菌素，全中国一年就多花费一年就多花费7 7亿多元人民币。亿多元人民币。在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%，外科患者更是几乎人人使用，比例高达97%。第30页/共35页中国：每年中国：每年8 8万人因滥用抗生素死亡万人因滥用抗生素死亡 n n如今中国存在的几乎对所有抗生素都有抵抗能力的如今中国存在的几乎对所有抗生素都有抵抗能力的“超级细超级细菌菌”名单越来越长，它们已成为医院内感染的重要病原菌。名单越来越长，它们已成为医院内感染的重要病原菌。如绿脓杆菌可以改变细胞膜的通透性，阻止青霉素类药物的如绿脓杆菌可以改变细胞膜的通透性，阻止青霉素类药物的进入；结核杆菌通过改变体内蛋白质结