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1、2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所属国家中所属国家中20002000年患病率的分布年患病率的分布Diabetes,Atlas 2000I.D.F.:国国际糖尿病联盟际糖尿病联盟第1页/共57页0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 319941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年患者人数（亿）患者人数（亿）糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（全球全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显第2页/共57页Diabetes Metab Res Rev 2003;19:37第3页/共57页0 05 51
2、010151520202525MelanesianMelanesian欧欧 洲洲 人人 非非 洲洲 人人 PolynesianPolynesian华华华华 人人人人 西西 班班 牙牙 人人 阿阿 拉拉 伯伯 人人 MicronesianMicronesian亚亚 洲洲 印印 度度 人人 最最 低低 患患 病病 率率 最最 高高 患患 病病 率率 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 病病 率率(%)(%)印印 度度 郊郊 区区 斐斐 济济 印印 度度 人人 郊郊 区区 城城 市市 郊郊 区区 城城 市市 墨墨 西西 哥哥 中中 部部 美美 国国 墨墨 西西 哥哥 人人 郊郊 区区 城城 市市
3、郊郊 区区 城城 市市 郊郊 区区 美美 国国 非非 洲洲 人人 波波 兰兰 人人 意意 大大 利利 人人 斐斐 济济 郊郊 区区 FijiFiji斐斐 济济 城城 市市 不同种族及地区与不同种族及地区与2 2型糖尿病患病率的关系型糖尿病患病率的关系 Amos AF,1997第4页/共57页糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（中国中国）0.00%0.00%0.50%0.50%1.00%1.00%1.50%1.50%2.00%2.00%2.50%2.50%3.00%3.00%3.50%3.50%19801980年年19941994年年19961996年年患病率（患病率（%)%)现有糖尿病患者3 3千
4、万，IGTIGT约3 34 4千万这其中，超过9595以上的患者为2 2型糖尿病第5页/共57页中国糖尿病三次全国性调查中国糖尿病三次全国性调查 时间 DMDM患病率 IGTIGT患病率 1980 0.67 1980 0.67(1.00)-(1.00)-1994 2.51 1994 2.51(3.75)3.20(3.75)3.20 1996 3.21 1996 3.21(4.79)4.72(4.79)4.72 15 15 年上升约4 45 5倍 现在有糖尿病患者人数约 3 3千万左右第6页/共57页19971997年：3965 3965 名中国糖尿病患者于26 26 个糖尿病中心参加本研究20
5、012001年：24192419名中国糖尿病患者于4949个糖尿病中心参加本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态中国糖尿病控制状态(DCDCP:1997DCDCP:1997及及20012001）第7页/共57页中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学DCDCP,China 1997and 2001_ 1 1型糖尿病 2 2型糖尿病_糖尿病类型（1997)1997)4.64.6 95.1 95.1糖尿病类型（20012001）3 3 97 97_第8页/共57页2 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用遗传与环境的共
6、同作用第9页/共57页0304560遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓正常IGT未诊断的糖尿病2型糖尿病3050 的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素2 2型糖尿病发病模式图型糖尿病发病模式图年龄诊断第10页/共57页遗传因素遗传因素l6060的患者有家族史l患者的1 1级亲属发生糖尿病的危险是普通人l群的3 3-4 4倍l单卵双生子发病一致性高达9090第11页/共57页遗传学研究方法遗传学研究方法l基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性l候选基因的方法l各种RNA/RNA/蛋白质的表达l动物模型
7、第12页/共57页人类基因组人类基因组人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有3 3x10 x109 9碱基对(自然状态下)-3.000-3.000cM(cM(基因)*)*-1-1cMcM 1Mb1Mb *在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置被定义为相距1 1centimorgan(cM)centimorgan(cM)第13页/共57页2 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点l 2 2型糖尿病1 1 染色体2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从170170个亲系中有330330个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-166Nature
8、 Genetics 1996;13:161-166l 2 2型糖尿病2 2 染色体1212q q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996;14:90-6Nature Genetics 1996;14:90-6第14页/共57页2 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体人群方法1 1q q 美国犹他州白人 ASPASP2q(+15)2q(+15)墨西哥美洲人ASPASP10q10q墨西哥美洲人QTL(QTL(发病时年龄)1111q q匹玛印地安人ASPASP12q12q芬兰白人QTL
9、(QTL(胰岛素水平较低)2020q q芬兰白人ASPASP第15页/共57页糖尿病的基因糖尿病的基因未知的2 2型糖尿病基因(70%)70%)未知的1 1型糖尿病基因(15%)15%)未知的 LADALADA基因(10%)10%)MODY(MODY(4%)4%)胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)WolframWolfram(1%)(1%)第16页/共57页候选基因的突变或表达异常候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白，G GL LU UT T2 2及G GL LU UT T4 4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗胰岛素受体：编码
10、胰岛素受体亚基和亚基的基因都位于染色体的1 19 9p p，现已鉴定了近4 40 0种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗第17页/共57页2 2型糖尿病的致病基因分类型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2 2型糖尿病2 2型糖尿病的单基因亚组2 2型糖尿病的寡/多基因亚组第18页/共57页2 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性1)1)基因(等位基因及非等位基因)2)2)基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难第19页/共57页发现糖尿病
11、易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望l根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类l临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防l研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的l开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用l基因治疗第20页/共57页环境因素环境因素l肥胖l热量摄入过多l体力活动不足l吸烟l衰老l第21页/共57页2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理（1 1）胰岛素胰岛素(效应效应)抵抗抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性 第22页/共57页组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼
12、肌脂肪肝脏血管内皮糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NONO，C CT T第23页/共57页 受体前抵抗 I Ins-Abns-Ab InsIns分子结构异常 InsIns降解加速 InsIns拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR第24页/共57页胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcshcGRB-2GRB-2SOSSOSRasRas顺式、反式作用因子基因表达EPCKPEPCKP糖原异生肝脏、肾脏GLUT4GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSIRSPI-3KPI-3K第25页/共57页代谢综合征代谢综合征 又名X X
13、综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性表型表达不一致19991999年WHOWHO的工作定义建议 IGT IGT 或 DM DM 和 IRIR并伴有2 2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）HDL-CHDL-C降低、微量白蛋白尿第26页/共57页代谢综合征代谢综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDLLDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述第27页/共57页胰岛素抵抗胰岛素抵抗:遗传性的
14、与获得性的影响遗传性的与获得性的影响遗传性获得性6少见突变6胰岛素受体 6葡萄糖转运子6信号蛋白6常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6FFAFFA升高胰岛素抵抗第28页/共57页胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IRIR）胰岛素产生的量（细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性第29页/共57页胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal ModelMinimal Model）计算公
15、式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa ModelHoma Model）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验第30页/共57页1 1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态 2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷第31页/共57页2 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷第32页/共57页急性胰岛素应答
16、（急性胰岛素应答（AIRAIR）第33页/共57页第34页/共57页胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高第35页/共57页T2DMT2DM的的餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度(nmol/l)0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)Coates PA e
17、t al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772 2型糖尿病人第36页/共57页早期胰岛素释放不足早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120 180240 300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素012024036060060120 180 240 300血浆胰岛素60060120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成41
18、22 2型糖尿病正常人第37页/共57页2 2）细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖T2DMT2DM患者的 细胞凋亡分别增加了3 3倍和1010倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加肥胖的IFGIFG和T2DMT2DM患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了4040和6363非肥胖的T2DMT2DM患者 细胞数量较非肥胖的正常人减少41412 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷DIABETES,2003（52）：102第38页/共57页-细胞功能障碍细胞功能障碍的多种原因的多种原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白质糖基化-细胞胰岛素抵抗脂毒性GLK 和其他 MODY突变细胞凋亡
19、药物?LADA胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.第39页/共57页脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗 细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联第40页/共57页2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（1 1）脂毒性学说）脂毒性学说第41页/共57页脂毒性发生机制脂毒性发生机制l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致
20、细胞内丙二酰辅酶A A的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶1 1活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆积，并通过ATPATP敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解偶联蛋白2 2等引起慢性毒性反应第42页/共57页遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积第43页/共57页脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFAFFA释放导致肝脏和肌肉释放导致肝脏和肌肉IRIR高血糖葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆FFA升
21、高 葡萄糖摄取减少第44页/共57页游离脂肪酸对游离脂肪酸对 细胞的影响细胞的影响l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l胰腺内TGTGl 细胞凋亡第45页/共57页 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损0 040408080120120160160血浆胰岛素 (uU/ml)(uU/ml)-20-200 020204040608080100100120120时间 (min.)(min.)Data#2输入TGTG(FFAFFA升高)输入盐水(对照)+125 mg+125
22、mg 高血糖钳夹1 1 阶段阶段 22阶段阶段 第46页/共57页FFAFFA促进促进-细胞凋亡细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-细胞凋亡FFAiNOS第47页/共57页2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（2 2）高糖毒性学说）高糖毒性学说l长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内GAPDHGAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己糖胺途径等4 4大代谢途径，
23、造成细胞功能异常第48页/共57页DM9595-109110-125FPG(mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI(mol/kg/min)/pM第49页/共57页高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l骨骼肌Akt/PKBAkt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受l 损l脂肪细胞P PK KC C激活，胰岛素受体和I IR RS S磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci.200
24、2 Jun;967:43-51 Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9第50页/共57页血糖代谢障碍不同阶段的血糖代谢障碍不同阶段的-细胞功能细胞功能Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.FPG(mg/dL)DM9595-109110-
25、125050100150200250300HOMA-B第51页/共57页餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258 细胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数UKPDS第52页/共57页高血糖对高血糖对 细胞的损害细胞的损害l降低细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠同源盒1 1和
26、胰岛素启动子3b13b1活性，抑制胰岛素合成 l引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003DIABETES,2003（52 52）：581581第53页/共57页从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病研究中所得到的结论l2 2型糖尿病的发生过程中,遗传因素发挥了非常重要地作用l2 2型糖尿病是一个多因素的疾病,所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素第54页/共57页碳水化合物葡萄糖(G)胰岛素(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰岛素分泌过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低IG过度糖生成胰岛素作用抵抗2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理第55页/共57页2 2型糖尿病发生发展过程中型糖尿病发生发展过程中各种病理生理异常的演变各种病理生理异常的演变胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over Over diabetesdiabetes微血管并发症大血管并发症糖尿病发生NGT第56页/共57页感谢您的观看。第57页/共57页