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1、精品_精品资料_百度空间 | 百度首页| 登录黄连素 berberine,Ber 又名小檗碱 , 是自毛莨科黄连属植物黄连的根状茎中提取的主要有效成分 ,Ber属异喹啉类生物碱, 化学结构有分子型和离子型两种, 其结构中的季铵氮为整个分子的碱性中心, 可以形成盐酸盐和硫酸盐.黄连素在临床中始终作为非处方药用于治疗腹泻,但是现代药理学讨论证明黄连素具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抑制血管平滑肌增殖、改善胰岛素抗击、抗血小板、抗炎等作用,因而在心血管系统和神经系统疾病方面将可能有广泛、重要的应用前景,日益受到重视.现将最近国内外关于黄连素在以上方面的基础和临床讨论进展综述于下,以促进
2、对黄连素的试验讨论和临床应用.1 抗心力衰竭在一项治疗慢性充血性心力衰竭的随机对比的临床试验中证明,在ACEI、的高辛、利尿剂和硝酸盐制剂、受体阻滞剂、螺内酯联合治疗基础上加用黄连素通道,而对慢速推迟整流钾电流KCNQ1/KCNE1没有阻断作用 , 并且 hERG通道的中心腔处的V625、Y652 和 F656 位点是黄连素的结合位点 3 .也有讨论证明黄连素对海马CA1区锥体细胞的推迟整流钾电流有阻断作用 4 .最近讨论认为 KCNC3基因的突变导致钾通道过早开放、关闭过迟或导致钾通道功能丢失与神经退行性疾病脊髓小脑性共济失调发病机制有关,并且认为钾离子通道反常可能与Alzheimer病和
3、Parkinson病的发病相关 5 .这也好像示意黄连素可能在神经退行性疾病中有潜在的讨论和应用价值.讨论证明黄连素可以抑制平滑肌细胞的钙离子内流以及抑制细胞内钙库中钙离子的释放,说明黄连素具有钙离子可编辑资料 - - - 欢迎下载精品_精品资料_通道阻滞作用 6 .并且其他讨论也证明黄连素同样也对心肌细胞、血小板和血管平滑肌细胞内自由钙离子浓度的上升有抑制作用,因此黄连素对心肌动作电位、血小板集合以及血管舒张都有影响,而心肌和神经元内的钙超载也是缺血性心脑血管病的一个重要发病机制.3 降低胆固醇血胆固醇上升与冠心病、中风以及Alzheimer病都有亲密的关系,而黄连素具有明 确的降低胆固醇的
4、作用.讨论证明口服黄连素0.5 克/ 次, 2 次/ 日）治疗 63 例 a b 型高胆固醇血症患者3 个月,胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白分别降低18%、2 8%和 20%,但是高密度脂蛋白水平没有转变,并且黄连素口服耐受性良好,对肾功能没有影响,对肝功能具有改善作用.这个讨论进一步揭示了黄连素是一种机制完全不同于他汀类的降脂药,黄连素通过细胞外调剂激酶ERK）信号通路的活化导致低密度 脂蛋白受体 low density lipoprotein receptor mRNA,LDLR mRNA）稳固性增加,上调 LDLR受体的表达来降低血浆中的胆固醇7 .黄连素降低胆固醇的强度和他汀类药物类似
5、,假如黄连素降低血浆中胆固醇的机制只是通过增加肝细胞内LDLR mRNA的稳固性而上调肝细胞中LDLR的表达,那么就不能说明黄连素在降低低密度脂蛋白的同时显著降低血浆中甘油三脂,由于他汀类药物治疗甘油三脂低于200 mg/dL 的患者时,对低密度脂蛋白的效应要远强于甘油三脂,说明黄连素仍通过其他途径影响脂质的合成,最近讨论证明黄连素仍可以通过一磷酸腺苷活化蛋白激酶 AMP-activated p rotein kinase,AMPK ）途径导致脂质合成两个关键之一乙酰辅酶 A 羧化酶的磷酸化而抑制肝细胞内脂质的合成,显著削减肝脏的脂质储存,这个效应就可以说明黄连素显著降低血浆中甘油三脂的临床效
6、应 8 .虽然目前治疗高脂血症的主要药物有他汀类药物、贝特类、胆酸螯合树脂类和烟酸及其衍生物等,但是存在单药治疗血脂难以达标,多药联合使用副作用大,黄连素是一种单药治疗和其他药物联合使用治疗血脂异常特别有前途的药物.另外这个发觉仍有一个特别重要的意义,由于AMPK信号转导的活化被认为是针对脂质反常特别有价值的途径9 .并且抗糖尿病药罗西格列酮和二甲双胍的抗糖尿病机制至少部分与AMPK活化途径有关 10 ,这也部分说明了黄连素具有降低血糖的作用.但是应当留意的是黄连素对上升高密度脂蛋白不明显,高密度脂蛋白降低也是心脑血管疾病的危急因素,这是黄连素对改善血脂反常的不足之处.4 抑制血管平滑肌增殖血
7、管内支架治疗是当前治疗心脑血管疾病的热点,但是动脉粥样硬化和血管内支架置入术后,由于内皮细胞损耗,导致血管平滑肌细胞从静息状态转入增殖状态,迁移到血管内层,虽然一方面促进了血管损耗的修复,但是也导致了血管再狭窄.讨论如何防治血管内支架置入术后血管再狭窄是一个急待解决的问题,目前通常通过口服抗肿瘤药物如阿霉素、秋水仙碱、长春仙碱、紫杉醇等或置入带有以上药物的洗脱支架防治血管内支架置入术后血管再狭窄,但是由于以上药物的毒性和口服生物利用率低限制了以上药物的使用.黄连素具有肯定的抗肿瘤和阻断细胞周期的作用,使人联想到黄连素是否具有抑制血管平滑肌增殖的作用,最近讨论显示黄连素和黄连碱可以通过加速蛋白酶
8、体介导的细胞周期蛋白D1 降解,而使血管平滑肌细胞停留在G0/G1 期,从而抑制血管平滑肌细胞增殖,防止血管再狭窄11 .进一步讨论证明黄连素可以通过抑制 1- 磷酸肌醇 -3 激酶 活化蛋白激酶 / 细胞外信号调剂激酶MEK/ERK）信号转导通路的活化和其下 游靶蛋白 早期生长反应因子1 Egr-1、c-fos、细胞周期蛋白 D1 和血小板衍生生长因可编辑资料 - - - 欢迎下载精品_精品资料_子 PDGF-A）的表达,而抑制血管平滑肌的增殖和迁移 13 .以上试验讨论证明黄连素可以显著抑制血管平滑肌的增殖和迁移,因此可能对预防经皮冠脉球囊扩张术、冠脉和脑血管内支架置入后的血管再狭窄有重要
9、的应用价值,但是目前黄连素到底通过哪个信号转导通路抑制血管平滑肌的增殖和迁移仍不清晰,黄连素也可能是通过多个信号转导通路抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移,因此仍需要进一步讨论,并且黄连素对预防心脑血管疾病介入治疗后的再狭窄的临床疗效也有待证明.5 改善胰岛素抗击胰岛素抗击与心脑血管疾病、老年性痴呆存在亲密的联系,有大量的讨论提示黄 连素可以改善胰岛素抗击.在HepG2细胞系的葡萄糖消耗试验中显示黄连素以不依靠胰岛素的方式促进肝细胞对葡萄糖的消耗,强度类似于二甲双胍,对胰岛素的分泌没有影响 14 .但是在糖尿病大鼠模型中讨论发觉黄连素可以促进胰岛素的分泌和发挥降糖作用 15 .50 M黄连素加上
10、2.2 nM 的胰岛素促进 3T3-L1 脂肪细胞对葡萄糖的摄取效应和 10 nM 胰岛素的效应相同,证明黄连素具有胰岛素增敏剂的作用,这种效应是黄连素通过胰岛素信号转导通路和胰岛素受体底物 -Akt 促进葡萄糖转运 4GLUT 4）移位到细胞膜实现的.另外黄连素仍可以通过提高胰岛素 / 胰岛素样生长因子 1 信号级联增加葡萄糖刺激的胰岛素的分泌和 Min6 细胞增殖,因此黄连素不但是胰岛素增敏剂而且仍可以促进胰岛素的分泌 16 .6抗血小板的作用早就有试验讨论证明黄连素具有抗血小板的作用,并且有讨论比较了黄连素与阿司匹林治疗脑梗塞的临床疗效.试验讨论证明黄连素可以显著抑制腺苷二磷酸AD P）
11、、花生四烯酸、胶原和钙离子载体A23187 诱导的家兔血小板的集合和血栓烷A2 的合成,其中特别对胶原的诱导作用抑制最强,黄连素可能对家兔血小板和内皮细胞的花生四烯酸的代谢有抑制作用,并且其作用位点可能包括仍氧化酶以及花生四烯酸从细胞膜的释放 17 .7对炎症反应的影响有大量的讨论证明黄连素具有抗炎作用,而炎症与心脑血管病、神经退行性疾病 如 Alzheimer病、 Parkinson病的关系是当前讨论的热点.讨论证明黄连素通过抑制核转录因子活化蛋白1activator protein-1 AP-1）的结合削减仍氧化酶-2COX-2） 的表达,与传统的非甾体抗炎药机理不同18 .黄连素仍可以通
12、过另外一个核转录因子 NF- B 信号通路抑制 IL- 、 TNF-的产生 19 .在心肌细胞中证明中性硫酸黄连素能够抑制脂多糖刺激心肌产生TNF-,因而黄连素可能对感染性休克导致的心肌抑 制有爱护作用 20 .讨论证明黄连素可能是通过促进内皮型一氧化氮合成酶的表达,来对乙醇导致的胃粘膜损害产生爱护作用 21 .另外也有讨论证明黄连素对食管癌恶液质状态的改善与抑制IL-6 的表达有关 22 .以上讨论均支持黄连素具有抗炎的作用,也有讨论结果证明黄连素也有促进炎症的作用,在Alzheimer病试验讨论中发觉黄连素可以显著促进小胶质细胞的活化以及炎症相关因子IL-1 、 COX-2和 iNOS 的
13、表达 , 抑制炎症负调剂因子PPAR表达,有关讨论结果已经发表23 .讨论结果与既往讨论黄连素可以促进单核- 巨噬细胞的活化和吞噬而对非特异性免疫有促进作用24-25,以及最近讨论证明黄 连素抑制 PPAR表达相一样 26 .由于小胶质细胞和巨噬细胞的来源相同,故黄连素 促进小胶质细胞的活化也就不古怪.小胶质细胞活化增加,那么炎症因子的表达也就会增加,黄连素好像对Alzheimer病不利.但是最新的讨论证明促进小胶质细胞活化可以促进老年斑的清除,并提出促进小胶质细胞活化是治疗Alzheimer病的新策略 2 7 .同时在一项美满霉素治疗Alzheimer病的试验中也证明美满霉素虽然可以抑制Al
14、可编辑资料 - - - 欢迎下载精品_精品资料_zheimer病的转基因鼠小胶质细胞的活化、炎症因子表达,但是老年斑却是显著扩大,而且转基因鼠的记忆并没有改善28 .本人认为单纯抑制小胶质细胞的活化和炎症因子的表达而不针对老年斑的清除来治疗Alzheimer病是不会胜利的,这也说明了以前从抗炎、抑制小胶质细胞过度活化的角度治疗Alzheimer病的大量临床试验失败的缘由.虽然临床流行病学的结果支持长期使用非甾体抗炎药的患者 Alzheimer 病的发病率下降,但是那可能是老年斑形成以前使用非甾体抗炎药能够削减 A 40/A 42 的产生,老年斑形成以后,再针对抗炎治疗可能对老年斑清除不利.我们
15、可能应当改变治疗 Alzheimer病的临床思路.黄连素由于具有促进小胶质细胞活化、吞噬作用而可能对 Alzheimer病具有特别重要的治疗价值,特别值得进一步讨论.黄连素是一种结构明确,来源广泛,临床使用特别安全的中药单体,并且药理作用的确牢靠,机制 特别多样、特殊,但对黄连素的药理机制明白不够全面,仍需进一步讨论.另外黄连 素口服吸取率很低,试验讨论的结果并不能完全真实反映临床应用的结果,这是要注 意的的方.以上只是总结了最近几年黄连素的部分药理讨论结果,并探讨了其在心脑血管疾病、神经退行性疾病特别是Alzheimer病方面的应用前景,期望能够推动黄连素的进一步试验讨论和大规模多中心随机对
16、比的临床讨论,使黄连这个古老的中药早日更加广泛的应用于临床. 关键词 黄连素.心血管疾病.神经系统疾病 参考文献 1 Zeng XH,Zeng XJ,Li YY,et al.Efficacy and safety of berberine for congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardi omyopathyJ.Am J Cardiol, 2022,922:173-176.2 Lau CW,Yao XQ,Chen ZY,et al.Cardiovascular actions of ber
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