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1、溶血危象的诊断与治疗 1 概述 溶血性贫血是由于各种原因导致红细胞破坏加速，其严重程度取决于红细胞破坏的速率与骨髓造血代偿能力，从轻度贫血到危及生命的状态，临床表现呈多样性。溶血危象是危及生命的急性溶血性贫血或慢性溶血性贫血急性加重，以血管内溶血为主，血红蛋白水平急剧下降，黄疸明显加重，出现血红蛋白尿，甚至肾功能衰竭、休克。溶血性贫血由于其病因的迥异，发病率各不相同。儿童中常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，全球约有 4 亿患者，并在非洲、亚洲、地中海和中东的某些地区最为常见。溶血尿毒综合征是血栓性微血管病(TMAs)的一种类型，其中产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征在欧洲和北美，1
2、518 岁儿童的年发病率为(0.60.8)/10 万，35 岁儿童的年发病率为(1.92.9)/10 万，而非典型溶血尿毒综合征在5%或绝对计数超过 100109/L。但当同时存在骨髓造血异常(如血液肿瘤疾病、红细胞生成障碍、骨髓衰竭综合征等)、铁和维生素的缺乏、感染或针对骨髓红细胞前体的自身免疫性反应时，网织红细胞可无明显增加。值得关注的是在 AIHA 中，有 39%的患儿会发生网织红细胞减少症。3.2.4 血红蛋白尿血红蛋白尿及含铁血黄素尿是血管内溶血的重要指标。血浆中游离血红蛋白量超过肾阈值后，临床出现血红蛋白尿。含铁血黄素尿是含铁血黄素与尿液中的铁结合，导致尿液呈褐色，通常伴有明显的血
3、管内溶血。3.2.5 裂体细胞又称红细胞碎片，在健康的个体中，正常计数低于 0.5%。各种血管内的因素，导致红细胞的机械碎裂而产生裂体细胞。高于 1%的计数是典型的血栓性血小板减少性紫癜的表现，通常可达 3%10%，而在 0.5%1.0%可提示 DIC。一旦排除血管内装置和 DIC，应高度警惕 TMAs，进一步行血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)活性及相关检查，在诊断后的最初几个小时内对这些疾病进行及时治疗，可以大大降低病死率。3.2.6 直接抗人球蛋白试验(direct anti-globulin test，DAT)DAT 是检测 AIHA 的经典方法。阳性结果提示免疫球蛋白(
4、IgG)和(或)补体(通常为 C3d)与红细胞膜结合，也有 IgM型和 IgA 型，需要扩展的抗人球蛋白试验。根据技术标准，DAT 阴性的 AIHA 很少见，如低亲和抗体或仅为 IgA 抗体，排查其他溶血原因，并采用更敏感的检测技术确认，可诊断DAT 阴性 AIHA，且支持类固醇治疗有效。3.2.7 血清生化指标溶血危象时表现为间接胆红素的明显增高，超过 4 mg/dL。溶血时，乳酸脱氢酶(LDH)增高，并以在红细胞中表达的 LDH1 和 LDH2 增高为主；先天性溶血性贫血患者，因感染导致急性溶血危象时，LDH 可显著升高；此外，由于 LDH 水平随溶血速率的降低而降低，因此 LDH可用于评
5、价治疗的反应。溶血中也可观察到血清铁蛋白的增高，间接反映人体总铁含量的增加，铁蛋白也是一种急性期蛋白，在各种代谢性和炎症性疾病中增加，因此溶血与这些病因的共同作用，使之增加明显。肝脏功能检测，25%以上的患者丙氨酸转氨酶升高。溶血危象时易发生急性肾功能衰竭，可出现高钾血症、代谢性酸中毒、低钙血症。3.2.8 骨髓检查多表现为增生性骨髓象：有核细胞增生旺盛，粒/红比值倒置，红系增生活跃，并以中晚幼细胞增生为主。但如前所述，在 AIHA 中会发生网织红细胞减少症，贫血不易纠正，偶尔也会伴有中性粒细胞和血小板的下降，称之为再生障碍危象，骨髓象有两种表现：(1)红细胞系统受抑制，有核红细胞甚少；(2)
6、骨髓增生活跃，但红系停滞于幼稚细胞阶段。3.3 诊断思路对每个急性贫血的患者，都应怀疑是否存在溶血，首先需要排除急性失血因素。在无失血的前提下，根据其典型的临床表现，结合相关的初步实验室检查，血红蛋白急速下降、网织红细胞多增高、血清总胆红素增高(以间接胆红素增高为主)、LDH 明显升高、结合珠蛋白降低及血红蛋白尿等，可以明确溶血危象的诊断。并仔细询问病史、家族史，了解患儿是否存在基础疾病，近期有无感染、特殊食物、药物、毒物等的接触史，以排查溶血的诱因。同时，也要查明溶血性疾病的原发病因，这与采取何种治疗措施息息相关，诊治流程见图 1。DAT：直接抗人球蛋白试验；AIHA：自身免疫性溶血性贫血。
7、图 1 急性溶血性贫血的诊治流程图 常见的病因排查包括：(1)血涂片检查：裂体细胞的存在提示机械性溶血、TMAs 或人工心脏瓣膜；球形红细胞增多见于遗传性球形红细胞增多症、AIHA 和产气荚膜梭状芽孢杆菌感染。如第 1 次检查正常，应重复血涂片分析。(2)外周全血细胞计数，存在血小板减少，提示 TMAs、DIC、Evans 综合征、疟疾(暴露于该病的患者)。(3)须进行 DAT，明确是否存在免疫性溶血的因素，指导合理的输血措施。DAT 阳性提示自身免疫性、异体免疫或药物诱导的免疫过程，IgG强阳性伴或不伴C3主要与wAIHA有关，而孤立的 C3 阳性提示补体途径的冷抗体型 AIHA 和药物性溶
8、血。血清 C3 和 C4 水平降低也提示与补体依赖性溶血有关，如冷凝集素病(cold agglutinindisease，CAD)。继发性 AIHA 的病因包括系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、病毒感染等，也需要根据病史及相关检查明确。(4)反复血涂片阴性和 DAT 阴性提示红细胞酶缺陷(G6PD 或其他酶缺陷)、血红蛋白异常(地中海贫血)、DAT 阴性的 AIHA或阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。红细胞酶活性检查、血红蛋白电泳等可帮助诊断。PNH 因 CD55 和 CD59 缺失，导致补体不受控制的激活，特别是在手术、感染等触发因素下引起严重的血管内溶血和其他 PNH 表现(血栓形成和外周血细胞减
9、少)，需通过流式细胞术诊断。还应监测高铁血红蛋白水平，特别是 G6PD 缺乏症，可进一步加重组织缺氧。4 治疗 4.1 早期复苏开放气道和供氧，以缓解组织缺氧。立即开放静脉通路，给予液体复苏，并获取血液标本，及时行 ABO和 RH 血型鉴定和交叉配型，为输血做好准备。早期液体复苏时，选择等张晶体液，不造成红细胞的进一步破坏，维持血管内容量，同时碱化尿液，减少肾功能损伤。但大量的晶体液输注会导致血液的进一步稀释，加重组织缺氧，应及时输注红细胞，提高携氧能力，改善机体缺氧。予心肺功能、电解质、酸碱平衡及乳酸的监测，保护脏器功能。4.2 输血输血是挽救严重溶血性贫血的重要措施，采用成分输血的方式，输
10、注浓缩红细胞。特别是对于出现缺氧、意识状态改变或血流动力学不稳定的患者，需要紧急输血，以维持血红蛋白60 g/L 为宜，保障器官组织的血流和氧供，以减少肺水肿、心肌梗死或心律失常造成死亡的可能性。对于 AIHA 患者，由于自身抗体能识别红细胞抗原，并会与几乎所有供体红细胞发生反应，因此交叉配型多不相容，这种情况下，应使用 ABO-和 RHD-匹配的血液，不能因配血不完全相合而拒绝或延迟给患者输血。但因输入的红细胞可能溶血，患者的获益是暂时的，且输血可能会加速患者自身红细胞的破坏，因此输血时应予足够的糖皮质激素或免疫抑制剂以抑制抗体生成，减少溶血性输血反应的发生，同时输注速度相对缓慢，并做好严密
11、监测。对于 CAD 患者，减少寒冷暴露是至关重要的，需要使用加温装置进行静脉输液，输血时需使用血液温控器。对于是否采用洗涤红细胞，仍存在争议，洗涤红细胞具有去除 80%白细胞、98%补体和血浆蛋白成分的独有特点，使之在治疗 AIHA 中成为首选。Zhang等回顾分析了 60 例 AIHA 患者接受不同红细胞成分输血的疗效及安全性，指出 ABO 同型非洗涤红细胞和 O 型洗涤红细胞输注应用于 AIHA 患者均具有较好的疗效，但 ABO 同型非洗涤红细胞可避免 O 型洗涤红细胞过度使用。4.3 溶血的病因治疗对诱发溶血危象的外在因素应及时去除。如因食用蚕豆或接触药物、毒物而引起的溶血，应停止接触这
12、类物品。如血型不合或污染引起的输血反应，应立即停止输血。感染是加重溶血的常见诱因，根据感染的部位/类型及可能的致病微生物，选择合适的抗感染药物，且某些治疗药物也可能诱发或加重AIHA 或G6PD缺乏导致的溶血性贫血，应停用并避免再次接触。关于 TMAs，包括典型/非典型溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、移植后药物诱导的 TMA 等，应及时识别，除外典型溶血尿毒综合征均应及时给予 11.5 倍循环血浆容量的新鲜冰冻血浆进行血浆置换，同时避免血小板输注，并控制高血压，必要时可给予肾脏替代治疗。对于难治性血栓性血小板减少性紫癜，可联合利妥昔单抗(Rituximab)或其他免疫抑制剂治疗；非典型
13、溶血尿毒综合征治疗可选择依库珠单抗(Eculizumab)，抑制补体途径。AIHA 的病因复杂，存在相当大的临床异质性，在对症支持治疗的同时，病因的探查是非常重要的，包括原发和继发的因素。对于 wAIHA，糖皮质激素仍为一线用药，对于危重患者给予甲泼尼龙 510 mg/(kgd)，稳定的患者给予泼尼松 12 mg/(kgd)维持，而难治性或复发性的患者可予利妥昔单抗治疗。对于 CAD 患者，糖皮质激素的疗效不肯定，首先考虑应用利妥昔单抗。4.4 其他治疗由于红细胞的破坏，血清铁并不降低，但会出现叶酸的缺乏，注射叶酸有助于维持有效的红细胞生成，及时纠正贫血。在发生红系再生障碍危象时，使用促红细胞生成素可能有助于改善暂时性骨髓衰竭，且可以减少输血需求，避免因输血过多而导致的溶血。5 总结 总之，当儿科医师面对重度贫血的患儿，除了对营养性、恶性、失血性疾病的思考，不能忽视的是可能存在的溶血问题，对溶血危象的认识及早期识别，以及对病因的快速分析，有利于实施及时而正确的治疗措施，改善患儿的预后。