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1、低血糖脑损害及后续效应 低血糖即血浆葡萄糖水平低于生理范围的状态，也是内科急症之一。原因包括药物、肝肾功能衰竭、升糖激素缺乏，葡萄糖摄入不足、内源性高胰岛素、重症感染等。临床上大部分低血糖发生在糖尿病人群中，尤其是使用胰岛素的糖尿病患者。对于非糖尿病患者，低血糖的诊断标准为血糖2.8mmol/L，正在接受药物治疗的糖尿病患者血糖3.9mmol/L 即属于低血糖范畴。低血糖可导致脑损害，这在临床及动物实验中均得到证实，但具体机制尚未完全明确。近年国内外多项动物及细胞实验发现，低血糖相关脑损害并不单纯与血糖水平降低有关，低血糖后葡萄糖再灌注对脑功能也产生影响。一、低血糖造成中枢神经系统损害 低血糖
2、可见于各种类型糖尿病，但在 1 型糖尿病中的发生率更高。根据 2007 年英国的低血糖研究组(Hypoglycemia Study Group)报道，接受胰岛素治疗15 年的患者低血糖的发生率为 320/100 患者年。生理状态下葡萄糖是大脑必需的能量来源。大脑摄取的葡萄糖依赖于血液循环的供给，占吸收后总体葡萄糖摄取量的 60-80。大脑中葡萄糖含量仅为（11237）mg/100g，人脑组织糖原含量仅为 0.1脑组织重。由于大脑不能合成葡萄糖，星形胶质细胞也不能储存大量糖原，所以大脑维持生理功能需要持续不断的葡萄糖供应。血糖水平正常或升高时，从循环进入大脑的葡萄糖速率高于大脑糖代谢的速率；如果
3、血糖降低，进人大脑的葡萄糖速度降低，此时大脑应用葡萄糖能量受限，导致能量夺获，最终导致脑功能受损。低血糖造成的中枢神经系统损害具有一定的区域选择性，传统上认为海马 CA1 区、海马齿状回、基底节以及大脑皮质层更易受累。近年影像学检查如核磁共振的扩散加权成像(DWI)发现低血糖(1.42.2mmol/L)造成的脑损害不限于上述部位，敏感部位可能还包括双侧内囊、放射冠和胼胝体压部。低血糖的临床表现与血糖水平、血糖的下降速度及基础疾病有关，从症状上可分为肾上腺素样作用和中枢神经功能不全症状两大类。前者可表现为颤抖、无力、心悸、焦虑、出汗、饥饿感等交感神经兴奋症状，后者可以表现为行为异常、烦躁不安、定
4、向力下降、视力障碍、木僵、癫痫、抽搐、甚至昏迷等。其中意识障碍是低血糖最常见的神经系统症状。与高血糖所致并发症需要多年积累得以显现不同，低血糖的影响可以在几分钟内产生，如果没有及时发现，任其发展可导致认知功能受损、运动功能受损，严重者可在几个小时之内造成昏迷甚至死亡。低血糖造成的中枢神经系统损害与低血糖的严重性成正比。但低血糖造成的中枢神经系统损害不仅与能量夺获有关。低血糖可以导致中枢神经系统内环境紊乱，以及线粒体膜通透性的改变。海马 CA1 区、海马齿状回、基底节以及大脑皮质层等低血糖易损神经细胞受到丰富的谷氨酸能神经支配，低血糖时造成谷氨酸受体持续兴奋和激活导致毒性作用，使这些神经细胞受到
5、损害。低血糖会使神经细胞外液中谷氨酸和天冬氨酸的浓度若干倍升高，对突触前谷氨酸受体的消融可以防止低血糖导致的神经元死亡。此后陆续有研究发现，低血糖可以引起氧化应激、炎症和内皮功能损害。在 1 型糖尿病患者中，胰岛素诱导产生低血糖（2.9mmol/L）2 小时后，循环中血管内皮氧化应激的相关因子明显升高。而氧化应激是公认的糖尿病并发症的发病机制中的关键角色。低血糖产生的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）进而促使 DNA 修复酶 poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)的激活，在神经细胞凋亡的产生中起到重要作用。二、低血糖后葡萄糖
6、再灌注造成脑损害 然而上述负面效应并不只在低血糖时出现，低血糖发生后给予葡萄糖再灌注时同样会产生。有研究证实，在 1 型糖尿病的低血糖症后高血糖通过氧化应激产生并加重内皮功能障碍和炎症。这些结果表明，低血糖后高血糖产生类似“缺血后再灌注”的作用。可能的机制如下：（1）葡萄糖再灌注引起过氧化损害：Suh等在实验中发现，在大鼠和体外培养的神经细胞中，由胰岛素诱导低血糖后给予不同血糖浓度再灌注，可以成比例的引起神经元细胞死亡并且促使过氧化反应增加。该实验发现葡萄糖再灌注期间神经细胞的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶活性增高，这可能是低血糖导致过氧化现象和神经元死亡的原因之一。NADPH
7、 氧化酶广泛存在于人体中，它的活化可使活性氧簇(ROS)自线粒体中释放，消耗胞质中的还原型谷胱甘肽(GSH)以及 NADPH，直接损害 DNA 并造成神经元凋亡及坏死。如果在低血糖后输注葡萄糖的同时给予 NADPH 氧化酶抑制剂，可以一定程度的减轻神经细胞损害。同时实验发现，超氧化物的形成、NADPH 的激活与神经细胞死亡与低血糖后再灌注期间增加血糖浓度升高有关。但是尚未确定具体速度与幅度的具体数值。（2）葡萄糖再灌注引起细胞自噬：在体外培养的小鼠脑神经瘤细胞 Neuro2a 中，低血糖引起神经细胞死亡，且低血糖时间约长细胞死亡越多。低血糖发生期间，细胞自噬相关蛋白微管相关蛋白 1 轻链 3（
8、Microtubule-associated proteins light chain 3，LC3）剪切程度增加、p62 蛋白降低、剪切后的 caspase3 增多、PARP 增加均反映出细胞自噬增强。这提示自噬和凋亡的活化参与到神经细胞死亡的过程中。如果低血糖后给予葡萄糖再灌注时可以观察到神经细胞中细胞自噬的标志物caspase3、溶酶体蛋白酶、组织蛋白酶 B/D 的异常活化。如果给予溶酶体蛋白酶抑制剂，则自噬现象减轻。虽然目前对于自噬在神经损害中的效应存在争论，但该实验结果提示葡萄糖再灌注损害中存在自噬，且与神经细胞死亡有关。而caspase3 和溶酶体蛋白酶可能是葡萄糖再灌注诱导自噬的主
9、要驱动力。（3）葡萄糖再灌注导致动物海马神经元损害：胰岛素诱导的低血糖大鼠葡萄糖再灌注后有不同程度的脑损害，在相同时间(1h)达到不同的血葡萄糖水平梯度并维持相同的灌注时间(3 h)，更高的血糖水平组大鼠海马神经元凋亡更加明显，其行为学改变也有差异，提示灌注速度与幅度对低血糖后再灌注的重要影响，即葡萄糖灌注的速度越快，浓度越高，则死亡的神经细胞越多。（4）葡萄糖再灌注引起循环系统内氧化应激：Ceriello 等观察了 15 例一般状态良好且 2 年内无低血糖病史的 1 型糖尿病患者，予以低血糖钳夹至血糖（2.90.1mmol/L）共 2 小时后再予 20%葡萄糖静脉注射提高血糖水平，纠正血糖水
10、平至正常范围（4.5mmol/L）时，反应内皮细胞氧化应激的一些因子如可溶性细胞间粘附分子 1（sICAM-1）、8 异前列腺素 F2（8-iso-PGF2）、硝基酪氨酸和 IL-6 较基础值仍是升高的。如果低血糖后予以纠正血糖至较高水平（15mmol/L）则上述各种反应氧化应激程度的标志物升高的更加明显。提示低血糖后葡萄糖再灌注造成循环系统内过氧化反应增加，这势必会影响到中枢神经系统，可能在低血糖后葡萄糖再灌注时的脑损害过程中占有一定作用。三、低血糖脑损害的防治 目前临床上治疗低血糖的唯一方法是给予患者补充葡萄糖，将血糖水平调整至正常范围内。但在纠正低血糖及葡萄糖再灌注神经损害方面，尚未发现
11、明确有效的措施。研究发现，低血糖后葡萄糖再灌注损害也受体温(颅内温度)的影响，随着温度的降低(40逐渐降至 33)，锌离子释放减少，过氧化物产生减少，神经胶质细胞活性损害减轻，提示再灌注损害是温度依赖性的，在纠正低血糖时适度降低颅内温度可能有益。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重，并能够保护胰腺细胞功能，在糖尿病治疗中具有重要地位。近期发现血管内皮细胞具有GLP-1 特异性受体。GLP-1 可以改善内皮功能并减轻内皮细胞的氧化应激反应，甚至在心脏缺血再灌注过程中具有保护作用。前述 Ceriello 等人的另一项研究中，如果在由低血糖恢复至正常血糖
12、范围（4.5mmol/L）甚至高血糖（15mmol/L）的同时给予 GLP-1，则内皮细胞氧化应激因子 sICAM-1、8-iso-PGF2、硝基酪氨酸和 IL-6 相比于葡萄糖再灌注时明显降低，提示内皮细胞氧化应激减轻。这提示 GLP-1 在低血糖后葡萄糖再灌注过程中减轻内皮细胞氧化应激的作用。在GLP-1 基础上同时给予维生素 C，则可以使各项因子降低的更加显著，几乎接近基线水平。维生素 C 具有清除氧自由基的作用，可能增强了 GLP-1 在葡萄糖再灌注下对内皮的的保护效果。由此可以猜测 GLP-1 及其类似物可能会在葡萄糖再灌注脑损害中起到保护作用，但尚需研究证实。氯化锂是一种临床上用于
13、治疗双相情感障碍的药物，最近发现在压力导致的动物神经系统应激及紊乱中，氯化锂具有神经保护作用。并且，在低血糖诱发 PC12 神经元细胞凋亡时，如给予氯化锂可以通过降低 wnt3a 蛋白及-链蛋白（-catenin）水平和提高 GSK-3水平级来抑制 Went 信号通路，从而逆转凋亡过程。故而推测氯化锂在低血糖引起的脑损害中具有潜在的治疗价值。低血糖后“葡萄糖再灌注脑损害”概念的产生为临床降糖治疗开拓了新的视角并提出了新的挑战。尚无药物能够明确改善低血糖后葡萄糖再灌注脑损害，动态血糖监测技术配合适当的报警设定可以减少一定的低血糖发生率。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）建议首先应加强对低血糖的预防，普及胰岛素及磺脲类药物知识，对于高风险人群如高龄、认知功能障碍、合并急性危重疾病的糖尿病患者，应密切监测血糖尤其是夜间血糖，必要时行动态血糖监测以及时调整治疗方案。为尽量减少低血糖后葡萄糖再灌注脑损害，在提高认知及加强预防的同时，低血糖发生时应根据血糖水平及临床情况综合判断，避免血糖浓度提升过快过高。目前葡萄糖再灌注脑损伤程度与血糖水平和持续时间尚不明确，低血糖后纠正血糖速率及目标值缺乏大规模临床数据。这些问题尚待进一步研究和探讨。