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1、欧盟与WHO无菌药品要求比较一、章节对照表WHO GMP欧盟无菌药品附录WHO对应的内容计11节，篇幅相同约1万字，不分章节，93条1总则总则（洁净级别列入此节）2质量控制质量控制3卫生卫生4无菌药品的生产（洁净级别列入此节）生产加工（processing相当于Manufacture of sterile preparations）5灭菌灭菌6最终灭菌最终灭菌产品7无菌作业和除菌过滤aseptic processing and sterilization by filtration无菌配制Aseptic preparation（无菌制备，将除菌过滤另列入灭菌法）8人员人员9厂房厂房10设备设备
2、11无菌药品生产的最终步骤无菌产品的最终处理无隔离操作技术无吹/灌/封技术二、灭菌方式比较WHO GMP欧盟无菌药品附录1热力灭菌热力灭菌2湿热灭菌湿热灭菌3干热灭菌干热灭菌4辐射灭菌辐射灭菌5气体和熏蒸剂灭菌环氧乙烷灭菌6无菌作业和除菌过滤-7非最终灭菌药品的除菌过滤Filtration of medicinal products which cannot be sterilised in their final container三、欧盟与WHO无菌药品文本的对比1、 微粒表述方式不同1) 欧盟以0.5m及5.0m；2) WHO则是0.5-5.0m和5.0m二种规格，（DH：由于大的微粒很
3、少，实际测试数据可能二者可能一样）。2、 微生物控制限度不同1) 欧盟对A区微生物控制（空气沉降菌及浮游菌、表面、手套）均为不得检出（小于一个菌）；（DH：欧盟与FDA一样，比WHO严格）。2) WHO则为3个菌，B、C、D级别区控制指标与欧盟完全相同。3、 监控要求不同1) 欧盟第3条洁净级别划分表的说明中提到：应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。修订版第5条提到：除有充分理由以外，例如活病毒疫苗的灌装，A区的微粒应连续监控或频繁取样。建议B区也采用类似的系统，尽管取样频率可适当降低。这类体系通常需要独立的粒子计数仪；或有一个粒子计数器，这个计数器通过一个多接口的
4、管子，与数个连续的取样点相接。如使用远程监控系统，管子的长度及任何管的弯曲半径均应验证。A区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及偶发事件，一旦发生偏离正常情况时，即能启动报警系统（DH：基本均是连续取样的要求，如不是连续，如何能检出干扰？）欧盟第93条要求：容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性检查。半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处在A级的保护之下。无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚不是一个完整的密封系统。因此，应在A级保护下直到轧盖完成。2) WHO无连续测试要求；无菌灌装小瓶的轧盖，无百
5、级保护的要求。4、 对D区的要求1) 欧盟附表说明(f)中提到：须根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求和限度。2) WHO及欧盟对动态微粒均不作规定。5、 换气次数1) 欧盟第3条表下说明提到：为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。（DH：没有要求D区安装高效过滤器，现国内基本都是高效）。2) WHO GMP 在4.1的说明中，提到：为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/时，通常
6、应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。 6、 温湿度控制1) 欧盟第9条提到：温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。（DH：洁净区不规定温、湿指标，第50条内容与WHO相同。）2) WHO则在4.20提到：洁净区内环境的温湿度不应使穿洁净服的操作人员感到不适。7、 注射用水1) 欧盟35条提到；注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70以上保持循环。第44条.提到：水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素，但没有提到中间物料。（DH：没有冷循环的提法，当然也不排除）2) WHO 10
7、.6条中提到：注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止微生物生长，如在70以上或4以下连续循环。2.3条提到：应对注射剂的WFI及中间物料的细菌内毒素水平进行监控。（DH：这是防污染方式的示例，不是强制要求）8、 气体灭菌方法1) 欧盟灭菌法中只提到环氧乙烷。2) WHO在6.15中提到：多种气体和熏蒸剂都可用于灭菌（例如环氧乙烷、汽化过氧化氢）。（DH：过氧化氢是指南中首次出现的新方法。我国滴眼剂用臭氧消毒，情况在些类似WHO的提法，当然这要验证）。9、 培养基模拟试验1) 欧盟的标准现与FDA 2004年9月的标准相一致，第47条提到：每一工艺的培养基模拟试验通常每班每年进行2次。培养基灌
8、装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批次量。培养基模拟试验的目标是不长菌，应按以下建议对无菌工艺进行评估：i 灌封数低于5000时，不得检出污染。ii 灌封数在5000至10000时：-当有1瓶污染时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验-当有2瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证iii 灌封数超过10000时：-当有1瓶污染时，需进行调查-当有2瓶污染时，需进行调查，并应在调查后进行再验证对失败进行全面调查的内容，应包括上一次培养基灌装试验合格后，所有生产批中可能影响产品无菌的因素（邓：现欧盟与FDA完全一致，要求比WHO严
9、格一些。但WHO的要求，总体上与欧盟是一致的。）。2) WHO GMP 第42条：-培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但可信度为95时，污染率应小于0.1%。企业应建立警戒限度及纠偏限度标准。发生任何污染时，均应进行调查。10、 生物负荷测试1) 欧盟在第57条提到：应监控灭菌前产品的微生物污染水平并确立控制标准，此标准与所采用灭菌方法的功效相关。无论是无菌灌装产品还是最终灭菌产品，均应进行灭菌前微生物污染水平的检查。采用过度杀灭程序的最终灭菌产品，灭菌前微生物污染水平的检查也许可定期进行。对实施参数放行的产品而言，应将此试验视作中间控制并须每批检查。2) WHO 在4.26条也有相类似的要求
10、，但没有作为中间控制来处理。11、 隔离操作技术吹/灌/封1) 欧盟有二节内容是WHO中没有的。隔离操作技术：隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级；在吹-灌-封技术一节中提到：该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中（DH：现国内企业已有多家采用隔离操作器，用于无菌检查；另杭州眼力健及正在研制的粉液包装，属类似工艺，因此，这二节的内容可收载入我国的标准中）2) WHO 无此内容。12、 参数
11、放行1) 欧盟稿中二次提到参数放行。2) WHO 无参数放行的提法。四、小结1) 二个文件的章节对应，欧盟多了二小节隔离操作技术吹/灌/封，这二个小节是我国目前制药行业可采用的标准。2) 随着参数放行的实施，有关生物负荷测试要求可明确写入文件中。3) 对可最终灭菌产品而言，执行WHO标准最大的难点是生产环境的动态监控，涉及的问题是HVAC的改造；4) 欧盟的连续监控及控制限度比WHO严格，除微粒连续监控的要求外，欧盟新版要求冻干产品从半压塞至轧盖，均应有局部百级保护，这一原则也适用于无菌分装。我国有不少企业连无菌万级的设置都没有，压盖在十万级是比较常见的做法，执行欧盟标准，不仅HVAC要改造，要增加B区的设置，还要考虑厂房轧盖的保护问题。新标准也不得不考虑欧盟的合理要求，否则WHO标准一变，企业需又得重新改造一次。具有前瞻性的标准，才能使二次改造“合二为一”。执行WHO的标准，当然执行欧盟标准要轻松些，但对我国采用无菌制造工艺企业而言，执行WHO的标准也存在很多困难。5) 草案编写总体思路：综合二个文件，基本采用欧盟文件的编写次序 + WHO的控制标准 + 适当的余地，使标准具有一定的前瞻性。 2006-12-114