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1、1遗传性疾病遗传性疾病Genetic Diseases2第一节第一节 概述概述n遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病变所导致的疾病,简称遗传病简称遗传病n遗传病种类繁多，已知有遗传病种类繁多，已知有2万多种，其中表万多种，其中表型和基因都明确的遗传病有型和基因都明确的遗传病有3500多种多种n总体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有总体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有智力低下及体格残疾智力低下及体格残疾n预防极为重要预防极为重要3一、遗传病的分类一、遗传病的分类n染色体病染色体病（chromosomal disorders）n单基因遗传病单基因遗传
2、病(monogenic diseases)n多基因遗传病多基因遗传病(polygenic diseases)n线粒体基因遗传病线粒体基因遗传病（mitochondrial diseases）n基因组印记基因组印记(genomic imprinting)4染色体病概念及分类n染色体病是染色体数目或结构异染色体病是染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病引起的疾病n染色体数目异常染色体数目异常n染色体结构异常染色体结构异常5单基因遗传病的概念n由单个基因突变所致的遗传病由单个基因突变所致的遗传病n目前报道已达数千余种，每种疾病的发病率目前报道已达数千余种
3、，每种疾病的发病率非常低。非常低。n在一对基因中只要有一个致病基因存在就能在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需表现性状称显性基因，一对基因需2个基因个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因n单基因遗传病按不同遗传模式分为以下单基因遗传病按不同遗传模式分为以下5类类遗传方式遗传方式6单基因遗传病的遗传方式n常染色体显性遗传常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance）n常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance）nX X连锁隐性遗传连锁隐性
4、遗传（X-linked recessive inheritance）nX X连锁显性遗传连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance）nY Y连锁遗传连锁遗传（Y-linked inheritance）7常染色体显性遗传家系特点：n父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有50风险率；风险率；n父母双方有病，子女有父母双方有病，子女有75风险率；风险率；n男女发病机会均等男女发病机会均等8常染色体隐性遗传家系特点：n父母各自带父母各自带1 1个致病隐性基因个致病隐性基因n患者为纯合子患者为纯合子n同胞中同胞中25%25%发病，发病，25%25%正常，正常，50%50%
5、为携带者为携带者n近亲婚配发病率增高近亲婚配发病率增高9X连锁隐性遗传家系特点：n男性患者与正常女性婚配，男性都正男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者常，女性都是携带者n女性携带者与正常男性婚配，男性女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性是患者，女性50%为携带者为携带者10X连锁显性遗传家系特点：n患者双亲之一是患者，男性患者后代患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常中女性都是患者，男性都正常n女性患者所生子女，女性患者所生子女，50%为患者。女为患者。女性患者病情较轻性患者病情较轻11Y连锁遗传家系特点：nY连锁遗传致病基因位于连锁遗传致病基因位
6、于Y染色体上，染色体上，只有男性出现症状，由父传子只有男性出现症状，由父传子多基因遗传病概念n多基因遗传病是通过两对以上致病基因的多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应累积效应及环境因素共同作用及环境因素共同作用所致的遗传所致的遗传病病n其遗传效应亦受其遗传效应亦受不良不良环境因素的影响环境因素的影响n与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用因素共同起作用12线粒体基因遗传病的概念n人类细胞中有一部分人类细胞中有一部分DNA存在于细胞存在于细胞浆内，称为线粒体浆内，称为线
7、粒体DNA，按母系遗传，按母系遗传n基因突变为一组较为独特的遗传病基因突变为一组较为独特的遗传病n已发现已发现60余种疾病与线粒体基因突变余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关或线粒体结构异常有关13基因组印记的概念n基因根据来源亲代的不同而有不同的表达基因根据来源亲代的不同而有不同的表达n控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式源或母源则有不同的表现形式n基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等显率等14二、
8、遗传病的诊断和预防二、遗传病的诊断和预防n遗传病的诊断遗传病的诊断n病史病史n体格检查体格检查n实验室检查实验室检查n遗传咨询遗传咨询 n遗传病的预防遗传病的预防n一级预防一级预防n二级预防二级预防n三级预防三级预防15病史n全身检查，家系调查和家谱分析，全身检查，家系调查和家谱分析，n记录母亲妊娠史记录母亲妊娠史n详细询问母亲孕期用药史及病史详细询问母亲孕期用药史及病史16体格检查n注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和毛发脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和
9、毛发色素，手纹，外生殖器色素，手纹，外生殖器n注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状n注意特殊汗味、体味或尿味注意特殊汗味、体味或尿味17实验室检查n染色体核型分析染色体核型分析n荧光原位杂交荧光原位杂交（FISH）n基因芯片技术基因芯片技术nDNA分析分析n生物化学测定生物化学测定18遗传病的预防19一级预防一级预防防防止止遗遗传传病病的的发发生生 ，防防止止近近亲亲结结婚婚，在在人人群群或或者者高高危危家家庭庭及及时时检检出出携携带带者，预防遗传病患儿的发生者，预防遗传病患儿的发生二级预防二级预防进进行行产产前前诊诊断断，减减少少遗遗传传病病患患儿儿的的出生出生三
10、级预防三级预防出出生生后后早早期期诊诊断断。早早治治疗疗，避避免免不不可逆的损害可逆的损害第二节第二节 染色体病染色体病n染色体病是由于各种原因引起的染色体染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或的数目或/和结构异常的疾病，常造成机和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍和多系统的功能障碍,故又称之为染色体故又称之为染色体畸变综合征畸变综合征(chromosomal aberration syndrome)20一、染色体畸变分类一、染色体畸变分类n染色体数目异常染色体数目异常n染色体结构异常染色体结构异常n染色体数目异常
11、和结构异常同时存在染色体数目异常和结构异常同时存在21染色体数目异常n是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离不分离,而使而使46条染色体固有数目增加或条染色体固有数目增加或减少。减少。n同一个体的细胞存在两种不同的染色体同一个体的细胞存在两种不同的染色体核型，即体内存在两种或两种以上的细核型，即体内存在两种或两种以上的细胞系，称为嵌合体胞系，称为嵌合体(mosaic)22染色体结构异常n是由于各种原因造成染色体断裂所引是由于各种原因造成染色体断裂所引起，断裂后断端富有粘着性，能与其起，断裂后断端富有粘着性，能与其它断端再结合，发生结构重排而导致它断端再结合，
12、发生结构重排而导致缺失、倒位、易位、等臂、环形染色缺失、倒位、易位、等臂、环形染色体等改变体等改变n根据遗传物质是否丢失，染色体结构根据遗传物质是否丢失，染色体结构异常可以分为平衡性与非平衡性两类异常可以分为平衡性与非平衡性两类23二、染色体畸变的原因二、染色体畸变的原因n物理因素物理因素n化学因素化学因素n生物因素生物因素n孕妇年龄孕妇年龄n遗传因素遗传因素24三、染色体病的临床特征三、染色体病的临床特征n常染色体病常染色体病 生长发育迟缓生长发育迟缓智能发育落后智能发育落后多发性先天畸形多发性先天畸形n性染色体病性染色体病 常伴有性征发育障碍或异常常伴有性征发育障碍或异常25四、染色体核型
13、分析的指征四、染色体核型分析的指征n疑似患有染色体病者疑似患有染色体病者n有多种先天性畸形有多种先天性畸形n有明显生长发育障碍或智能发育障碍有明显生长发育障碍或智能发育障碍n性发育异常或不全性发育异常或不全n原发性不孕或多次自然流产史原发性不孕或多次自然流产史n有染色体畸变家族史等有染色体畸变家族史等26(一)21-三体综合征n又称又称Downs综合征综合征,也称先天愚型，也称先天愚型，n是人类最早被确定的染色体病是人类最早被确定的染色体病n在活产婴儿中发生率约在活产婴儿中发生率约1:6001:1000n母亲年龄愈大，发生率愈高。母亲年龄愈大，发生率愈高。27遗传学基础n细胞遗传学特征是第细胞
14、遗传学特征是第21号染色体呈三号染色体呈三体征体征(trisomy 21）n是由于亲代之一的生殖细胞在减数分是由于亲代之一的生殖细胞在减数分裂形成配子时裂形成配子时,或受精卵在有丝分裂或受精卵在有丝分裂时时,21号染色体发生不分离，胚胎体号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的细胞内存在一条额外的21号染色体号染色体28临床表现n智能落后智能落后n特殊面容特殊面容n生长发育迟缓生长发育迟缓n伴有多种畸形伴有多种畸形29实验室检查n细胞遗传学检查细胞遗传学检查 根据核型分析可分为三型根据核型分析可分为三型:1.标准标准 2.易位型易位型 3.嵌合体型嵌合体型n荧光原位杂交荧光原位杂交30诊
15、断与鉴别诊断n依据特殊面容、智能与生长发育落依据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点、染色体核型分析以后、皮纹特点、染色体核型分析以确诊确诊n与先天性甲状腺功能减低症鉴别，与先天性甲状腺功能减低症鉴别，甲减伴有颜面粘液性水肿、头发干甲减伴有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状胀等症状,可测血清可测血清TSH、FT4确诊确诊31遗传咨询n再发风险为再发风险为1%n母亲年龄愈大母亲年龄愈大,风险率愈高风险率愈高n对于生育过唐氏综合征的孕妇以及其对于生育过唐氏综合征的孕妇以及其他高危孕妇（如高龄孕妇），应在怀他高危孕妇（如高龄孕妇），应在怀孕期
16、间进行羊水染色体检查，预防唐孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿的出生氏综合征患儿的出生32产前筛查n唐氏筛查（血清学筛查）将孕妇区分为唐氏筛查（血清学筛查）将孕妇区分为高危与低危两类高危与低危两类n对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺做最对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺做最终诊断终诊断n唐氏筛查的优点是接受度高，只需采血唐氏筛查的优点是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。与漏检率高的缺点。n新的无创筛查技术有待建立新的无创筛查技术有待建立33治疗n尚无有效治疗方法。尚无有效治疗方法。n采用综合措施，包括医疗和社会服采用综合措
17、施，包括医疗和社会服务，对患者进行长期耐心的教育。务，对患者进行长期耐心的教育。训练弱智儿掌握一定的工作技能训练弱智儿掌握一定的工作技能n对患儿宜注意预防感染对患儿宜注意预防感染n伴有先天性心脏病、胃肠道或其他伴有先天性心脏病、胃肠道或其他畸形，可考虑手术矫治畸形，可考虑手术矫治34(二)先天性卵巢发育不全综合征n本病由本病由Turner于于1938年首先报道年首先报道,故称故称为为Turner综合征综合征（TS）n1959年证实该病因性染色体年证实该病因性染色体X X呈单体性呈单体性所致所致nTS在活产女婴中约占在活产女婴中约占0.4%,该病是人类该病是人类唯一能生存的单体综合征唯一能生存的
18、单体综合征35遗传学基础n细胞内细胞内X染色体缺失或结构发生改变所致染色体缺失或结构发生改变所致n染色体核型有染色体核型有 单体型、嵌合型、结构变异型单体型、嵌合型、结构变异型 X染色体单体型最为常见染色体单体型最为常见 结构变异型又分为：长臂等臂结构变异型又分为：长臂等臂X染色体、染色体、短臂或长臂部分缺失及少数病例存在短臂或长臂部分缺失及少数病例存在Y染染色体片段或来源不明的标记染色体色体片段或来源不明的标记染色体36临床表现n身材矮小、生长缓慢，青春期无生长加身材矮小、生长缓慢，青春期无生长加速，成年期身高约速，成年期身高约135cm140cmn青春期无性征发育、原发性闭经、两乳青春期无
19、性征发育、原发性闭经、两乳头距离增宽、外生殖器呈幼稚型、不育头距离增宽、外生殖器呈幼稚型、不育37临床表现n颈短，颈短，50有颈蹼，后发际低、皮肤多有颈蹼，后发际低、皮肤多痣，有肘外翻痣，有肘外翻n患者常伴有其他先天畸形患者常伴有其他先天畸形,如主动脉缩窄、如主动脉缩窄、肾脏畸形肾脏畸形(马蹄肾、易位肾等）马蹄肾、易位肾等）n智力正常或稍低智力正常或稍低38实验室检查1.染色体核型分析染色体核型分析 单体型，单体型，45，X是最多见的一种，约占是最多见的一种，约占60嵌合型，约占该病的嵌合型，约占该病的 25X染色体结构异常，其中短臂或者长臂的染色体结构异常，其中短臂或者长臂的整臂缺失相对多见
20、，但是也可能发生部整臂缺失相对多见，但是也可能发生部分片段的丢失分片段的丢失实验室检查2.内分泌激素检查内分泌激素检查 垂体促性腺激素黄体垂体促性腺激素黄体生成激素生成激素（LH）、）、卵泡刺激素卵泡刺激素（FSH）明显升高，明显升高，E2E2降低，部分患者血清生长降低，部分患者血清生长激素激素（GH）激发峰值降低激发峰值降低3.B超检查显示子宫、卵巢发育不良，严超检查显示子宫、卵巢发育不良，严重者呈纤维条索状。重者呈纤维条索状。治疗 改善其成人期最终身高、促进性征发育、辅助改善其成人期最终身高、促进性征发育、辅助生殖技术、社会心理治疗及相关疾病防治生殖技术、社会心理治疗及相关疾病防治n矮身材
21、治疗：重组人生长激素可提高患者生长矮身材治疗：重组人生长激素可提高患者生长速率，改善成年身高速率，改善成年身高n雌性激素替代治疗雌性激素替代治疗 在青春期可用雌激素进行在青春期可用雌激素进行替代疗法，替代疗法，2年后可进行周期性的雌激素一孕年后可进行周期性的雌激素一孕激素疗法激素疗法(人工周期治疗人工周期治疗)n极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极高，或者死胎率极高，30后代患有染色体畸变后代患有染色体畸变(三)先天性睾丸发育不全综合n先天性睾丸发育不全综合征又称先天性睾丸发育不全综合征又称Klinefelter 综合征，综合征，n是一种
22、发病率较高的性染色体疾病，由于是一种发病率较高的性染色体疾病，由于性染色体异常导致睾丸发育不全和不育。性染色体异常导致睾丸发育不全和不育。是男性不育的常见原因之一。是男性不育的常见原因之一。42临床表现n男性表型，体格较瘦长，身材较高，指间男性表型，体格较瘦长，身材较高，指间距大于身高距大于身高n乳房女性化约占乳房女性化约占40。青春期发育常延青春期发育常延缓，由于无精子，一般不能生育（偶有例缓，由于无精子，一般不能生育（偶有例外）外）43临床表现n体检发现男性第二性征不明显，无胡须，体检发现男性第二性征不明显，无胡须，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，阴
23、毛发育差阴毛发育差n智商水平处于正常范围内，能够正常学习智商水平处于正常范围内，能够正常学习并且适应社会工作，平均智商较正常人群并且适应社会工作，平均智商较正常人群低低1015分左右分左右44实验室检查n 染色体核型分析染色体核型分析 染色体标准型为三体型染色体标准型为三体型47，XXYn生化检验生化检验 患者血清中睾酮降低，垂体促性患者血清中睾酮降低，垂体促性腺激素黄体生成激素腺激素黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素卵泡刺激素（FSH）升高升高n其他检验其他检验 患者精液中无精或少精，曲细精患者精液中无精或少精，曲细精管玻璃样变，其睾丸间质细胞管玻璃样变，其睾丸间质细胞（Leydig氏细氏细胞
24、）虽有增生，但内分泌活力不足胞）虽有增生，但内分泌活力不足45治疗n自自1112岁始进行雄激素疗法。采用长效岁始进行雄激素疗法。采用长效睾酮制剂睾酮制剂,如庚酸睾酮治疗如庚酸睾酮治疗,开始每次肌开始每次肌注注50mg，每，每3周周1次，每隔次，每隔69个月增加个月增加剂量剂量50mg，直至达到成人剂量（每，直至达到成人剂量（每3周周200mg）46第三节第三节 遗传代谢病遗传代谢病n遗传性生化代谢缺陷的总称，由基因突变，引起遗传性生化代谢缺陷的总称，由基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢受体
25、、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病n种类繁多，常见有种类繁多，常见有400500种种n单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重害严重47一、遗传代谢病的分类一、遗传代谢病的分类n氨基酸代谢病氨基酸代谢病 n碳水化合物代谢病碳水化合物代谢病 n有机酸代谢病有机酸代谢病n脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍n溶酶体贮积症溶酶体贮积症n线粒体基因病线粒体基因病n核酸代谢异常核酸代谢异常n金属元素代
26、谢异常金属元素代谢异常n类固醇代谢异常等类固醇代谢异常等48n80%以上属常以上属常染色体隐性遗染色体隐性遗传传,其余为其余为X连连锁遗传、常染锁遗传、常染色体显性或者色体显性或者隐性遗传，线隐性遗传，线粒体基因遗传粒体基因遗传等等二、遗传代谢病的发病机制二、遗传代谢病的发病机制n由于基因突变，导致蛋白酶功能降低，因酶由于基因突变，导致蛋白酶功能降低，因酶代谢缺陷引起底物的堆积、产物的缺乏，堆代谢缺陷引起底物的堆积、产物的缺乏，堆积之底物循旁路代谢途径产生大量旁路代谢积之底物循旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损产物，也可造成病理性损n在不同的疾病类型中，常以单一因素，或底在不同
27、的疾病类型中，常以单一因素，或底物堆积、或产物缺乏、或旁路代谢产物产生物堆积、或产物缺乏、或旁路代谢产物产生为主，或多种因素协同，产生病理损害。为主，或多种因素协同，产生病理损害。49三、遗传代谢病常见症状与体征三、遗传代谢病常见症状与体征n遗传代谢病临床表现有急性危象期、缓解期遗传代谢病临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期，和缓慢进展期，n急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出的表现较为
28、突出n有些有容貌异常有些有容貌异常,毛发、皮肤色素改变毛发、皮肤色素改变50四、遗传代谢病的诊断四、遗传代谢病的诊断51生化检测生化检测需需根根据据疾疾病病进进行行特特异异性性底底物物、产产物物或或者者中中间间代代谢谢物物进进行行检检测测，串串联联质质谱谱技技术术对对氨氨基基酸酸代代谢谢病病、有有机机酸酸血血症症和和脂脂肪肪酸酸氧氧化化障障碍碍疾病的诊断有重要价值疾病的诊断有重要价值酶学测定酶学测定对酶活性降低的遗传代谢病诊断有价值对酶活性降低的遗传代谢病诊断有价值 基因诊断基因诊断对所有遗传代谢病的诊断或分型重要对所有遗传代谢病的诊断或分型重要(一)苯丙酮尿症n常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨
29、酸羟化酶常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，基因突变导致酶活性降低，n是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种n临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。和鼠尿臭味。n本病发病率具有种族和地域差异，我国的发本病发病率具有种族和地域差异，我国的发病率约为病率约为1:1100052发病机制n苯丙氨酸苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人体必需氨基是人体必需氨基酸酸n摄入的摄入的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶，作用转变为酪氨酸通
30、过苯丙氨酸羟化酶，作用转变为酪氨酸n仅有少量的仅有少量的Phe经过次要代谢途径在转氨酶的经过次要代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸作用下转变成苯丙酮酸53发病机制n苯丙氨酸羟化酶活性降低苯丙氨酸羟化酶活性降低,不能将苯丙不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸氨酸转化为酪氨酸,导致苯丙氨酸在血导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高液、脑脊液及组织中的浓度极度增高n通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤及其代谢物导致脑损伤54发病机制n苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶
31、基因位于第12号染色体号染色体上上（12q2212q24），基因全长约基因全长约90Kb，有有13个外显子和个外显子和12个内含子，成熟的个内含子，成熟的mRNA约约2.4kb，编码，编码451个氨基酸个氨基酸n在中国人群中已发现了在中国人群中已发现了100种以上不同基种以上不同基因突变类型。因突变类型。55临床表现n神经系统：智力落后神经系统：智力落后n头发：由黑变黄，皮肤白皙头发：由黑变黄，皮肤白皙n皮肤：湿疹较常见皮肤：湿疹较常见n体味：体味：由于尿和汗液中排出较多苯由于尿和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿味乙酸，可有明显鼠尿味 56诊断n智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血智力落后、
32、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高、尿蝶呤谱分析排除四氢生苯丙氨酸升高、尿蝶呤谱分析排除四氢生物蝶呤缺乏症物蝶呤缺乏症（BH4D）可以确诊可以确诊nPKU需与需与BH4D鉴别鉴别n本病应力求早期诊断与治疗本病应力求早期诊断与治疗,避免神经系避免神经系统损伤，统损伤，新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查已在全国推广已在全国推广57 治疗n开始治疗的年龄越小，预后越好开始治疗的年龄越小，预后越好n采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血浓度降至采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血浓度降至理想浓度逐渐少量添加天然饮食，首选母乳理想浓度逐渐少量添加天然饮食，首选母乳n添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原添加食品应以低蛋
33、白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定nPhe浓度过高或者过低都将影响生长发育。浓度过高或者过低都将影响生长发育。58治疗n每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，在饮食治每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，在饮食治疗中，需定期测定血苯丙氨酸，根据患儿具体疗中，需定期测定血苯丙氨酸，根据患儿具体情况调整食谱。情况调整食谱。n低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终生低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终生治疗对患者更有益治疗对患者更有益n成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制n对诊断对诊断BH4D患者，治疗需补充患者，
34、治疗需补充BH4、5-羟色胺羟色胺和和L-DOPA，一般不需饮食治疗，一般不需饮食治疗59(二)肝豆状核变性n常染色体隐性遗传性疾病常染色体隐性遗传性疾病nP型型ATP7B基因异常基因异常,导致铜在体内储导致铜在体内储积积n临床上以肝硬化、眼角膜临床上以肝硬化、眼角膜K-FK-F环和锥环和锥体外系三大表现为特征体外系三大表现为特征n病率约为病率约为1：30000。60临床表现n无症状期，从出生开始到发病前无症状期，从出生开始到发病前,随着体内铜随着体内铜沉积量的增加沉积量的增加,患儿逐渐出现器官受损患儿逐渐出现器官受损n肝脏损害最常见，以肝脏损害最常见，以512岁发病最多见岁发病最多见.呈呈慢
35、性或者急性发病慢性或者急性发病n神经系统的症状较多在神经系统的症状较多在10岁以后出现，有程度岁以后出现，有程度不等的锥体外系症状，如腱反射亢进不等的锥体外系症状，如腱反射亢进,肢体震肢体震颤、面无表情、构音及书写困难等颤、面无表情、构音及书写困难等n可有溶血性贫血，血尿或蛋白尿，精神异常可有溶血性贫血，血尿或蛋白尿，精神异常61n血清铜蓝蛋白血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为小儿正常含量为200400mg/L,患者通常低于患者通常低于200mg/Ln血清铜氧化酶活性血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常铜氧化酶吸光度正常值为值为0.170.57,患者明显降低患者明显降低n24小时尿铜排出量，伴有血铜
36、浓度降低小时尿铜排出量，伴有血铜浓度降低nK-F环检查环检查 早期需在眼科裂隙灯下检查早期需在眼科裂隙灯下检查,以后肉眼亦可见到以后肉眼亦可见到62实验室检查诊断n根据肝脏和神经系统症状、体征根据肝脏和神经系统症状、体征n特别是角膜特别是角膜K-F环阳性环阳性n实验室检查，血清铜蓝蛋白低于实验室检查，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断可确立诊断63治疗n防止或减少铜在组织内蓄积，越早治疗预防止或减少铜在组织内蓄积，越早治疗预后越好，需终身治疗后越好，需终身治疗n使用促进铜的排泄药物，减少铜吸收的药使用促进铜的排泄药物，减少铜吸收的药物常用锌制
37、剂，青霉胺与锌盐联合治疗可物常用锌制剂，青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量减少青霉胺用量,n低铜饮食，减少铜的摄入低铜饮食，减少铜的摄入64(三)糖原累积病n是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾病。障碍性疾病。n这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，多数疾病可见到糖原在肝脏、肌肉、肾脏等多数疾病可见到糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中储积量增加组织中储积量增加n依其所缺陷的酶可分为依其所缺陷的酶可分为12型，多数属分解代型，多数属分解代谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除GSD IXb型
38、型为为X连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传性疾病性遗传性疾病6566分型分型酶缺陷酶缺陷主要临床表现主要临床表现0 0 型型糖原合成酶糖原合成酶酮症低血糖酮症低血糖Ia Ia 型型葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶矮小矮小,肝肿大肝肿大,低血糖低血糖IIII型型-1,4-1,4-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 肌张力低下肌张力低下,心脏扩大心脏扩大IIIIII型型脱支酶脱支酶低血糖低血糖,惊厥惊厥 ,肝肿大肝肿大IV IV 型型分支酶分支酶肝肿大肝肿大,进行性肝硬化进行性肝硬化V V 型型肌磷酸化酶肌磷酸化酶疼疼痛痛性性肌肌痉痉挛挛,血血红红蛋蛋白白尿尿,继发性肾
39、功能衰竭继发性肾功能衰竭VIVI型型肝磷酸化酶肝磷酸化酶轻度低血糖轻度低血糖,生长迟缓生长迟缓,肝肿肝肿大大VII VII 型型肌磷酸果糖激酶肌磷酸果糖激酶肌痉挛肌痉挛,肌红蛋白尿肌红蛋白尿IX IX 型型肝磷酸化酶激酶肝磷酸化酶激酶肝肿大肝肿大粘多糖的分类及临床表现临床表现：糖原累积病1型n娃娃脸，肌张力低下，低血糖，肝肿大，智能娃娃脸，肌张力低下，低血糖，肝肿大，智能发育多数正常。重症在新生儿期即可出现严重发育多数正常。重症在新生儿期即可出现严重低血糖、酸中毒，高乳酸血症、高尿酸血症，低血糖、酸中毒，高乳酸血症、高尿酸血症，少数可出现低血糖惊厥。少数可出现低血糖惊厥。n幼儿期表现为生长落后
40、、身材矮小，低血糖、幼儿期表现为生长落后、身材矮小，低血糖、肝大，易感染，也可出现高脂血症肝大，易感染，也可出现高脂血症n骨质疏松，由于血小板功能不良骨质疏松，由于血小板功能不良 ,患儿常有患儿常有鼻衄等出血倾向，可并发肾病或肾功能异常鼻衄等出血倾向，可并发肾病或肾功能异常67实验室检查n生化异常生化异常 低血糖、酮症酸中毒、乳酸血低血糖、酮症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿酸升高，肝功能可正常或异症，血脂及尿酸升高，肝功能可正常或异常。常。n肾上腺素试验肾上腺素试验n胰高血糖素试验胰高血糖素试验 n肝组织活体检查：肝组织糖原染色见糖原肝组织活体检查：肝组织糖原染色见糖原增多增多n外周血白细胞外周血
41、白细胞DNA分析，进行基因诊断。分析，进行基因诊断。68诊断n根据病史、体征和血生化检测结果可作出根据病史、体征和血生化检测结果可作出临床诊断临床诊断n肾上腺素或胰高血糖素等试验可辅助诊断肾上腺素或胰高血糖素等试验可辅助诊断n准确分型需进行酶学测定和基因诊断准确分型需进行酶学测定和基因诊断69治疗n严重低血糖时，静脉给予葡萄糖严重低血糖时，静脉给予葡萄糖0.5g/kg.h日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间用鼻饲点滴葡萄糖用鼻饲点滴葡萄糖(10mg/kg.min维持维持)，维持血糖维持血糖45mmol/L70治疗n一岁后可用生玉米淀粉治疗，每一岁后可用生玉米
42、淀粉治疗，每46小时小时喂给喂给1.75g2.0g/kg/次次n饮食治疗需注意补充各种微量元素和矿物饮食治疗需注意补充各种微量元素和矿物质质n家庭中有末发病的同胞兄妹，可做基因突家庭中有末发病的同胞兄妹，可做基因突变分析，以确定是否患者或携带者变分析，以确定是否患者或携带者71(四)粘多糖贮积病n粘多糖贮积粘多糖贮积(mucopolysaccharidosis，MPS)是一是一组因粘多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性粘组因粘多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性粘多糖不能完全降解多糖不能完全降解,导致粘多糖积聚在机导致粘多糖积聚在机体不同组织体不同组织,产生骨骼畸形、智能障碍等产生骨骼畸形、智能障碍等一系列临
43、床症状和体征一系列临床症状和体征72发病机制n粘多糖是结缔组织细胞间的主要成分，粘多糖是结缔组织细胞间的主要成分，是带阴性电荷的多聚物是带阴性电荷的多聚物,重要的粘多糖有重要的粘多糖有硫酸皮肤素硫酸皮肤素(DS)、硫酸肝素、硫酸肝素(HS)、硫酸角、硫酸角质素质素(KS)、硫酸软骨素、硫酸软骨素(CS)、透明质酸、透明质酸（HA）等等,前前3种是粘多糖病的主要病理性粘种是粘多糖病的主要病理性粘多糖。多糖。73发病机制n多糖链的降解在溶酶体中进行，溶酶体多糖链的降解在溶酶体中进行，溶酶体含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的粘多糖需不同的溶酶体酶移酶，不
44、同的粘多糖需不同的溶酶体酶进行降解。进行降解。n已知有已知有10种溶酶体酶参与其降解过程种溶酶体酶参与其降解过程74发病机制n其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。患儿缺陷的酶活性常仅及正常人的增加。患儿缺陷的酶活性常仅及正常人的11075临床表现n出生一年左右出现生长落后，面容较丑陋，出生一年左右出现生长落后，面容较丑陋，表情淡漠、头大、眼距宽、鼻梁低平、鼻孔表情淡漠、头大、眼距宽、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双颧突出、毛发多而发际大、唇厚、前额和双颧突出、毛发多而发际低、颈
45、短等。有的类型有角膜混浊。关节进低、颈短等。有的类型有角膜混浊。关节进行性畸变行性畸变,胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸,膝膝外翻、爪形手、早期出现肝、脾肿大外翻、爪形手、早期出现肝、脾肿大,耳聋耳聋,心脏增大等心脏增大等76临床表现n智力发育落后智力发育落后 患儿精神神经发育在周岁后患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，除逐渐迟缓，除IS、IV型和型和VI型外型外,患者都患者都伴有智能落后伴有智能落后77实验室检查n尿粘多糖测定尿粘多糖测定n骨骼骨骼X X线检查线检查 n酶学分析酶学分析nDNA分析分析 参与粘多糖代谢的各种酶的编码参与粘多糖代谢的各种酶的编码基因都已定位，并且在
46、患者中发现了相应基因都已定位，并且在患者中发现了相应的基因突变，有条件可进行基因诊断的基因突变，有条件可进行基因诊断78诊断n根据临床特殊面容和体征、根据临床特殊面容和体征、X线片表现以及线片表现以及尿粘多糖阳性，可以作出临床诊断尿粘多糖阳性，可以作出临床诊断n家族史中有粘多糖病人对早期诊断有帮助家族史中有粘多糖病人对早期诊断有帮助n本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、粘脂累积病各型、甘露糖累积病、粘脂累积病各型、甘露糖累积病、GM1神经神经节苷脂沉积病等鉴别节苷脂沉积病等鉴别,这些疾病临床表现这些疾病临床表现与粘多糖病相似与粘多糖病相似,但尿中粘多
47、糖排量不增但尿中粘多糖排量不增加加79治疗n近年基因工程生产的特异性酶的问世，使近年基因工程生产的特异性酶的问世，使粘多糖病的酶替代治疗开始在临床上应用粘多糖病的酶替代治疗开始在临床上应用n粘多糖病粘多糖病I型、型、VI型的酶替代治疗取得了较型的酶替代治疗取得了较好的临床疗效。酶学替代治疗的对已有中好的临床疗效。酶学替代治疗的对已有中枢神经系统症状者疗效差，原因是酶无法枢神经系统症状者疗效差，原因是酶无法穿透血脑屏障穿透血脑屏障n家庭如需生育第二胎家庭如需生育第二胎,应进行遗传咨询，应进行遗传咨询，有条件可做产前基因诊断有条件可做产前基因诊断80小结n遗传病种类繁多，包括染色体病、单基因遗传病种类繁多，包括染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病等病、多基因病、线粒体遗传病等n遗传病遗传方式多样，有常染色体遗传、遗传病遗传方式多样，有常染色体遗传、性染色体遗传。有隐性或者显性遗传，也性染色体遗传。有隐性或者显性遗传，也有自发突变有自发突变n遗传病危害严重，除了少数遗传代谢病可遗传病危害严重，除了少数遗传代谢病可治疗外，防治重点要放在三级预防方面治疗外，防治重点要放在三级预防方面81