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1、温州医科大学附属第二医温州医科大学附属第二医院肾内科院肾内科 低分子肝素在肾脏病低分子肝素在肾脏病抗凝治疗中的应用抗凝治疗中的应用 金领微2014年06月05日内内 容容肾病综合征肾病综合征血液透析血液透析内瘘血栓内瘘血栓肾病综合征与血栓形成1937年Rayer首先报道NS患者肾静脉血栓形成1949年Addis发现NS患者易发深静脉血栓 NS血栓发生率:成人10-40%，儿童 1.8-5.0%血栓形成是NS患者常见致死、致残原因血流变化：血流停滞与涡流血流变化：血流停滞与涡流血管壁的损伤：管壁破损血管壁的损伤：管壁破损 血流性质的改变：血流性质的改变：血小板数血小板数凝血因子凝血因子抗凝物抗凝
2、物纤溶物纤溶物付凝现象付凝现象胶原胶原微纤维微纤维血小板血小板聚集聚集凝血因凝血因子释放子释放血血血血栓栓栓栓形形形形成成成成血栓形成是凝血系统被激活的结果血栓形成是凝血系统被激活的结果肾病综合征(Nephrotic syndrome NS)最为常见的一组肾小球疾病最为常见的一组肾小球疾病诊断标准诊断标准(三高一低三高一低)大量蛋白尿，超过大量蛋白尿，超过3.5g/d低蛋白血症低蛋白血症,白蛋白低于白蛋白低于30g/L水肿水肿高脂血症高脂血症 其中其中两项为诊断所必需。两项为诊断所必需。血栓形成机理血栓形成机理v促凝物质的增多（促凝物质的增多（Fib、因子）因子）v抗凝物质减少（抗凝血酶抗凝物
3、质减少（抗凝血酶、抗纤溶酶、抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）v血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）v纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱v血液粘滞度增高血液粘滞度增高v利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用v大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗v内皮损伤内皮损伤v血小板功能亢进血小板功能亢进肾静脉血栓肾静脉血栓最为常见，最为常见，发生率发生率 10-40%10-40%易易发发于于膜膜膜膜性性性性肾肾肾肾病病病病（25-50%）、膜膜膜膜增增增增生生生生性性性性肾肾肾肾小小小小球肾炎球肾炎球肾炎球肾炎易并发易并发肺梗塞肺梗塞 肢体深静脉
4、血栓肢体深静脉血栓易发于易发于膜性肾病膜性肾病易并发易并发肺梗塞肺梗塞肺栓塞肺栓塞NS血栓形成类型血栓形成类型栓子源于栓子源于肾静脉肾静脉 和和下肢近端静脉下肢近端静脉多数无症状，通过多数无症状，通过肺通气肺通气/灌注扫描检查灌注扫描检查诊断诊断深静脉血栓形成在所有的致命在所有的致命PE病例中病例中有小于一半的病例是在濒有小于一半的病例是在濒临死亡前检查出来的临死亡前检查出来的大约有大约有80%的的DVT患者无临床症状患者无临床症状Goldhaber SZ,et al.American Journal of Medicine 1982;73:822-826.Lethen H,et al.Ame
5、rican Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.Sandler DA,et al.J.Royal Soc.Med.1989;82:203-205.NS中静脉血栓栓塞危害性50%u 重大栓塞重大栓塞(肺循环的肺循环的50%以上以上)呼吸衰竭呼吸衰竭 心力衰竭心力衰竭 死亡死亡u 非重大型有症状栓塞非重大型有症状栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血呼吸困难、胸痛、咯血u 无症状无症状PE 右心室扩张右心室扩张 肺动脉高压肺动脉高压肺栓塞可以导致：肺栓塞可以导致：肺栓塞可以导致：肺栓塞可以导致：NS中静脉血栓栓塞危害性血栓形成的一般治疗血栓形成的一般治疗抗血小板药物
6、抗血小板药物抗凝药物抗凝药物 肝素和低分子量肝素肝素和低分子量肝素口服抗凝剂口服抗凝剂水蛭素与重组水蛭素水蛭素与重组水蛭素抗凝血酶制剂抗凝血酶制剂溶栓药物溶栓药物LMWH在肾病中应用指征原发性原发性NS 血浆白蛋白血浆白蛋白25g/L难治性难治性NS（FSGS、膜性肾病、膜增）、膜性肾病、膜增）继发性继发性NS糖尿病肾病糖尿病肾病肾脏淀粉样变肾脏淀粉样变SLE、LN（III、IV、V）坏死性血管炎坏死性血管炎抗心肌磷脂抗体综合征（抗心肌磷脂抗体综合征（APS）肾小球肾炎肾小球肾炎急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎肾病综合征抗凝时机肾病综合征抗凝时机q血浆白蛋白血浆白蛋白6g/Lq抗凝血酶浓度抗凝
7、血酶浓度1mg/LSilverstein MD et al.Arch Intern Med 2001;158:585-593NS中中LMWH的应用剂量的应用剂量以以 抗抗XaXa活性活性（国际单位）（国际单位）IUIU表示表示无临床症状者：预防剂量无临床症状者：预防剂量 70-85 AXa U/kg 70-85 AXa U/kg qdqd 皮下注射皮下注射 血浆白蛋白血浆白蛋白 25g/L出现临床症状者出现临床症状者 治疗剂量治疗剂量 150-200AXaU/kg 一次或分次一次或分次 血纤维蛋白原升高血纤维蛋白原升高6g/L伴临床症状者伴临床症状者 LMWH治疗初期联合中小剂量尿激酶治疗初期
8、联合中小剂量尿激酶 （510万万U）治疗）治疗12周周低分子肝素的治疗机制低分子肝素的治疗机制LMWHLMWH抗栓抗凝抗栓抗凝修补电荷屏障修补电荷屏障利尿作用利尿作用调节血脂调节血脂促进促进NS的早期缓解的早期缓解促进细胞外基质降解促进细胞外基质降解抑制细胞外基质合成抑制细胞外基质合成改善高凝状态改善高凝状态改善肾脏微循环改善肾脏微循环减少尿蛋白减少尿蛋白升高血浆白蛋白升高血浆白蛋白降低血脂降低血脂抗炎抗增殖作用抗炎抗增殖作用低分子肝素治疗静脉栓塞治疗前治疗前治疗后治疗后20岁，女性膜性增生性肾小球性肾炎治疗54天76，女性系统性红斑狼疮治疗61天低分子肝素治疗深静脉血栓低分子肝素治疗深静脉血
9、栓治疗深部静脉血栓形成，可有效防止血栓体积增大，预防治疗深部静脉血栓形成，可有效防止血栓体积增大，预防复发，且严重出血的发生率低。复发，且严重出血的发生率低。使用简便，无需特别监测，适于门诊患者治疗血栓栓塞。使用简便，无需特别监测，适于门诊患者治疗血栓栓塞。对于确诊为静脉血栓栓塞者，可给予低分子肝素、华法林。对于确诊为静脉血栓栓塞者，可给予低分子肝素、华法林。依诺肝素钠依诺肝素钠1mg/kg q12h或或1.5mg/kg/d，ih，单次给药不，单次给药不超过超过180mg。Buler HR,Agnelli G,Hull RD,et al.Chest,2004，126(suppl):401S-4
10、28 S.依诺肝素与血液透析抗凝血液透析抗凝常用药物普通肝素普通肝素1.低分子肝素低分子肝素2.肝素（UFH）VS低分子肝素对凝血因子对凝血因子的影响小，出血风险性小的影响小，出血风险性小量一效反应可预测性强量一效反应可预测性强皮下注射药效好皮下注射药效好生物利用度高（生物利用度高（90%以上）以上）血浆半衰期延长血浆半衰期延长不易受血小板第不易受血小板第4因子灭活因子灭活肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症骨病的发生率低骨病的发生率低对脂质代谢紊乱影响小对脂质代谢紊乱影响小抗凝效果无法预测抗凝效果无法预测皮下注射皮下注射药药效差效差生物利用度差生物利用度差半衰期短（半衰期短（3030
11、一一150min150min）容易被人体天然灭活剂容易被人体天然灭活剂PF4PF4灭活灭活干扰血小板功能导致血小板减少症干扰血小板功能导致血小板减少症导致骨质疏松导致骨质疏松容易影响脂质代谢容易容易影响脂质代谢容易低分子肝素肝素依诺肝素猪肠粘膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝猪肠粘膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐素钠盐大多数分子链的未降解端为双键结构；平均分子量为大多数分子链的未降解端为双键结构；平均分子量为4300道尔顿道尔顿半衰期半衰期3.54.1 h依诺肝素主要作用于依诺肝素主要作用于Xa因子，抗因子，抗Xa/IIa=3.8/1；从上源截；从上源截断断Ila的
12、生成，抗凝效果优于普通肝素。的生成，抗凝效果优于普通肝素。低分子肝素不同属性PMN多形核白细胞,是机体非特异性免疫的重要组成部分,在机体抵御微生物入侵、促进炎症发生、发展及消退中起关键性的作用。三种不同的低分子肝素比较*12名健康男性，静脉使用低分子肝素对血透患者血脂的影响27名普通肝素抗凝VS 22名依诺肝素抗凝透析6月后比较两组脂质代谢指标依诺肝素抗凝9月后对比透析前后脂质代谢指标肝素VS依诺肝素血小板反应性依诺肝素使用后血小板反应性较肝素低依诺肝素使用后血小板反应性较肝素低依诺肝素依诺肝素肝素肝素依诺肝素与肝素比较对凝血指标的影响PF1+2在依诺肝素和肝素使用后均明显下降透后TAT因两种
13、抗凝方式不同，其值有明显差异依诺肝素的剂量与PF1+2和TAT值相关TAT与依诺肝素剂量呈负相关TAT：凝血酶抗凝血酶复合物 F1+2：凝血酶原片段1+2与肝素比较，抗凝效果良好TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物TAT：凝血酶抗凝血酶复合物F1+2：凝血酶原片段1+2PAP：纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物依诺肝素对凝血指标的影响荟萃分析数据处理基本步骤 1.效应量的选择和各独立研究的效应量大小的计算；2.异质性检测；3.计算平均效应量；4.偏倚检测。1.效应量的选择和各独立研究的效应大小的计算 1）效应量的选择 效应量（effect size/ES）：定量测量一种因素与另一因素之间关联强度的
14、统计量。二分类变量：比值比（OR），绝对危险度（AR）；相对危险度（RR）；风险差(RD)等。连续变量：加权均差（WMD）；标准化均差（SMD）；Hedgesg等。各独立研究效应大小计算 二分类变量效应量计算（以比值比/OR为例）OR：指病例组中暴露人数(a)与非暴露人数(b)的比值除以对照组中暴露人数(c)与非暴露(d)人数的比值。公式表示为：OR=(a/b)/(c/d)=ad/bc 连续型变量效应量的计算（基于标准化均数差 /SMD的 Hedgesg）X1：病例组平均值 SMD=(X1-X2)/S X2：对照组平均值 N1：病例组样变量 N2：对照组样本量 S：总的标准差 S1：病例组标准
15、差 S2：对照组标准差 Hedgesg=SMD*J J：校正因子 J=1-3/4*(N1+N2-3)荟萃分析的结果通常以森林图的形式展出研究结果研究结果(线宽线宽表示其表示其95%CI)研究结果点估计值研究结果点估计值,其大小代表该研究在其大小代表该研究在Meta分析中的权重分析中的权重无效应线无效应线各个研究合并各个研究合并后的效应估计后的效应估计)荟萃分析评价血透中使用LMWH对比UFH其出血及血栓形成风险J Am Soc Nephrol 15:31923206,2004荟萃分析的局限性 1.没有纳入全部研究；2.不能提取全部数据；3.发表偏倚；4.无法解决本身就存在问题的研究结果。单剂量
16、依诺肝素注射药代动力学60 IU/kg依诺肝素-抗凝方式-透析方式静脉动脉单剂量50 IU/kg，平均3700 IU单剂量1200 IU 然后持续400 IU/h抗Xa因子活性在不同的抗凝方式区别无明显意义单剂量注射VS单剂量+持续输注105名血透患者：50IU/kg152名血透患者，1200IU+400IU/h，抗a因子活性抗a因子活性曲线下面积无明显差别，两种抗凝方法无明显差别TAT浓度TAT浓度抗a因子活性下降原因消耗多于滤过，可能是因为其带负电荷的关系依诺肝素-抗凝方式-透析方式在HD和HF治疗中呈现类似的结果凝血酶-抗凝血酶III 复合物浓度单剂量单剂量+持续输注HDHDHFHFHD
17、FHDF静脉动脉不同透析方式对依诺肝素的抗凝影响单剂量抗凝以及单剂量单剂量抗凝以及单剂量+持续输注依诺肝素时持续输注依诺肝素时HD和和HDF，HD和和HF的的动静脉端动静脉端 TAT AUC均有显著差异均有显著差异出血风险与肾功能出血风险与低分子肝素的多糖链长度有关，分子量越小，负电荷越少，出血风险与低分子肝素的多糖链长度有关，分子量越小，负电荷越少，经肾脏排泄越多，抗经肾脏排泄越多，抗IIa因子与抗因子与抗Xa因子比值活性越弱，经肝脏排泄比因子比值活性越弱，经肝脏排泄比例越小。例越小。2005-2006年澳大利亚药物不良反应咨询委员会年澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC)ADRAC对
18、肾对肾病患者使用依诺肝素提出如下建议病患者使用依诺肝素提出如下建议:1.在使用依诺肝素前应评估患者的肾功能，因肾病患者清除低分子肝在使用依诺肝素前应评估患者的肾功能，因肾病患者清除低分子肝 素能力有所下降。素能力有所下降。2.重度慢性肾病患者重度慢性肾病患者(肾小球滤过率肾小球滤过率30ml/min)，使用依诺肝素的剂量，使用依诺肝素的剂量范围应为范围应为1 mg/kg,bid或或1.5 mg/kg,qd或或1mg/kg,qd。3.在使用依诺肝素过程中应加以监测。在使用依诺肝素过程中应加以监测。评价出血风险（消化道出血，溃疡，血小板减少症等）评价出血风险（消化道出血，溃疡，血小板减少症等）参考
19、同时使用药物相互影响（抗血小板药物，非甾体类激素）参考同时使用药物相互影响（抗血小板药物，非甾体类激素）Australian Adverse Drug Reactions BulletinJ.2006,25(4):14-15.肾功能不全与依诺肝素剂量据图可推测CrCl=2.0mg/dl，正常肾功能患者相比，虽然使用小剂量依诺肝素，正常肾功能患者相比，虽然使用小剂量依诺肝素(0.62 mg/kg bid vs 0.76 mg/kg bid)，肾功能不全的患者出血风险明显加大，肾功能不全的患者出血风险明显加大(30%VS 2%)。Pharmacotherapy 20:771-775,2000不管应
20、用依诺肝素还是肝素，有严重肾功能不全的患者出血风险明显高于肾功能正常不管应用依诺肝素还是肝素，有严重肾功能不全的患者出血风险明显高于肾功能正常者（分别为者（分别为7.5%VS 1.2%和和5.8%VS 1.0%）(p 30 mL/min患者（患者（8.3%vs 2.4%;OR：3.88），），如果按照经验调整剂量，则其风险明显减小如果按照经验调整剂量，则其风险明显减小（0.9%vs 1.9%;OR：0.58）。）。Ann Intern Med.2006;144:673-684.CrCl30ml/min患者使用LMWH对比CrCl30ml/min者出血风险Ann Intern Med.2006;
21、144:673-684.CrCl30ml/min患者使用依诺肝素对比CrCl30ml/min者出血风险CRF患者凝血酶生成时间和抗Xa因子活性的关系随着肌酐清除率的下降，随着肌酐清除率的下降，TGT延长延长根据不同透析器通量确定剂量高通低通透析器通量可以影响依诺肝素抗a因子活性应根据不同通量确定剂量低分子肝素在内 瘘血栓中使用靶向注射尿激酶联合低分子肝素治疗血透患者动静脉内瘘血栓形成有有LMWHLMWH引起血小板减少病史引起血小板减少病史除肝素诱导除肝素诱导DICDIC外，与凝血障碍有关的出血征象外，与凝血障碍有关的出血征象易出血的器质性病变易出血的器质性病变(如活动性消化性溃疡如活动性消化性溃疡)脑血管出血意外脑血管出血意外急性细菌性心内膜炎急性细菌性心内膜炎急性胆固醇栓塞急性胆固醇栓塞过敏过敏禁忌症禁忌症小 结低分子肝素作用机制；低分子肝素在NS血栓形成使用；低分子肝素在透析中使用；低分子肝素治疗深静脉血栓低分子肝素治疗深静脉血栓；低分子肝素在内瘘血栓中使用。谢谢，请提宝贵意见！谢谢，请提宝贵意见！