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1、107关关键质键质量属性（量属性（CQA）和）和关关键键工工艺艺参数（参数（CPP）评评估估基于基于 PDA技技术报术报告告 60生命周期方法的工生命周期方法的工艺验证艺验证刘刘继继峰峰214术语说明CQA：关键质量属性CPP：关键工艺参数108目目录录一、什么是一、什么是CQA&CPP？二、如何定二、如何定义义CQA&CPP？三、三、谁谁来找来找CQA&CPP？四、找四、找CQA&CPP之前的必要条件有哪些？之前的必要条件有哪些？五、怎么找五、怎么找CQA&CPP？六、找到六、找到CQA&CPP后怎么后怎么办办？215ICHQ8（R2）中关于CQA和CPP的定义CQACPP关键质量属性（CQ
2、A）:物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。关键工艺参数（CPP）:此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量。216109生产工艺的CQA&CPPDrug Product制制药产药产品品Critical Parameters关关键键参数参数Critical Steps关关键键步步骤骤API Critical QualityAttributesAPI关关键质键质量属性量属性Potential CriticalParameters潜在关潜在关键键参数参数Additional ControlPoints其他控制点其
3、他控制点217产品的质量属性鉴别鉴别1物化性物化性质质性状性状含量含量纯纯度度粒度、微生物粒度、微生物纯纯度、晶型度、晶型21823456可可能能影影响响的的CQA关键质量属性判定矩阵属性属性测试关键or非关键工艺控制orGMP控制鉴别鉴别所有的鉴别关键GMP控制物化性物化性质质pH、熔点、折光率等可能关键也可能不关键基于API的物理性质和计划用途工艺控制和/或GMP控制基于药品性状性状物理状态（例如：液体、固体）关键GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）含量含量含量测试关键工艺控制纯纯度度有机（HPLC）无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）残留溶剂重金属*手性杂质（手性分析、旋光度）关键工
4、艺控制粒度粒度粒度密度使用ICHQ6A决策树工艺控制微生物微生物纯纯度度总数内毒素热原使用ICHQ6A决策树工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制）晶型晶型晶型测试使用ICHQ6A决策树工艺控制*如果工如果工艺艺不能控制或是影响不能控制或是影响该该属性也可能需要属性也可能需要GMP控制控制110219CQA评估持持续续改改进进对对安全性、安全性、效力和效力和质质量量的的风险风险基于基于严严重性？重性？严严重性是主要的重性是主要的标标准，不确定性准，不确定性对对于于质质量属量属性关性关键键性的性的评评估也有影响。可用估也有影响。可用严严重性重性评评分分来来评评估影响的相估影响的相对对
5、程度。程度。来自于:“ISPE-PQLI指南系列窄范围（和/或难控制）宽范围（和/或易控制）质量关键的*工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性非重要的工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量例如：生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的效能柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除例如：过滤温度柱清洗体积工艺重要工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操作的一
6、致性非重要的工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能例如：生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或杂质的清除没有影响例如：过滤速度柱清洗流速生产工艺的操作参数工工艺艺参数参数关关键键参数参数非关非关键键参数参数重要参数重要参数非重要参数非重要参数221如何定义CPP？222111-10CPP控制90705030警戒限10设定点行动限研究范围223谁来找CQA&CPP？Subject Matter Experts(SMEs)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化
7、技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。224112知识成分主导人SME小组在所用风险评估方法方面的专家级知识X不要求所涉及工艺的专家级学科知识不要求X有关ICHQ9原则和组织机构自己的QRM程序的培训XXGMP及相关法规和质量政策的知识XX对所用质量风险排序的理解XX对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求SME小组QRM负责/风险评估小组主导人研发专家技术转移人员（如适用）生产操作人员工程人员项目人员验证人员QAQC供应商（如适用）225SME小组能力要求矩阵主导人可由熟知GMP知识和风险评估知识的主题专家担任。226113114227找CQA&CPP之前的必要条件有哪
8、些？文件资源良好培训评估会议228找CQA&CPP之前的必要条件有哪些？保证在评估之前已经具备所有必要的文件保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位管理并规划所有要求的风险评估会议序号文件名称文件用途1VMP明确风险评估的策略要求2系统影响性评估确认厂房设施、系统、设备的直接影响系统3工艺注册文件保持风险分析与注册工艺的一致性4工艺描述熟悉生产工艺、操作单元、中间控制点，支持工艺风险评估的执行5工艺流程图6批记录（如适用）7关键工艺参数（CPP）基于对生产工艺的理解及历史经验8关键质量属性（CQA）基于研发的数据9产品质量标准明确法规的要求10工艺/设备平面布局图生产工
9、艺/设备信息了解11设备清单生产工艺/设备信息了解12自控系统描述（如适用）自控系统信息了解115229文件资源 详细的文件资料能够有效的支持CQA&CPP风险评估的执行。针对现状所有信息的分析才能得到一个有意义的CQA&CPP风险评估结果。资资料需求料需求单单230资料需求单GMP知识工艺知识公司质量风险管理程序CQA&CPP风险评估程序良好培训ICH Q9质量风险管理培训CQA&CPP风险评估模板231怎么找CQA&CPP？ICH Q8（R2）-制药开发ICHQ9-质量风险管理232116ICHQ8（R2）QbD系统化的方法确定目标产品质量概况（QTPP）确定潜在的关键质量属性（CQA）通
10、过实验和风险评估将物料和工艺参数和CQA相关联建立设计空间（可选择的，也可能不需要）设计或执行全面控制的策略管理产品生命周期，包括持续的改进产产品概况品概况关关键质键质量属性量属性风险风险管理管理设计设计空空间间控制策略控制策略持持续续改改进进233ICHQ9质量风险管理流程图此图中并未标明判断节点，因为在此过程中的任何一个点均可能需要做出判断。这些判断可能会返回上一步，并进一步寻找信息，对风险模型进行调整，甚至根据可以支持这个判断的信息来终止风险管理流程。234117118CQA&CPP风险评估工具FMEA优先考虑的风险监控风险控制活动的效力可用于设备和设施FMEA也可为了识别高风险步骤和关
11、键参数分析一个生产工艺235FMEA实施1.成立一个评估小组2.识别已知和潜在的失效模式3.识别严重性、可能性和可检测性4.详细说明行为5.重新评级6.详细说明剩余的风险7.完成一个简短的摘要新新发现发现的失效的失效问题应问题应该该随随时时加加进进来来236119237风险评风险评估估在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素每个因素都存在着不同的潜在的风险必须对每个因素充分的进行识别分析、评估从而来反映生产工艺的一些重要性质238风险评估列出将要被评估的工序步骤工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。生产工艺中所有的步骤均需要列出资料
12、准备工作很重要评估小组对准备的资料要进行确认风险识别风险识别目标产品质量概况（QTPP）质量属性生产工艺操作单元关键质量属性关键工艺参数239风险识别QTPP适应症：用于敏感菌所致的尿路感染、肠道感染、呼吸道感染以及脑膜炎、中耳炎、痈肿及败血症等临床设定：家中使用给药途径：口服剂量：每次20mg，每日三次剂型：片剂性状：本品为白色的圆形片包装形式：药用复合膜小袋封装有效期：暂定24个月微生物限度：符合药典要求240120XXX片剂121风险识别-质量属性性状：本品为白色的圆形片鉴别：应生产橙红色沉淀；供试品中XXX主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致含量：XXX含量：93.0107.0%
13、脆碎度崩解时限片重差异XXX片剂242微生物限度241风险识别生产工艺粉碎称量湿法制粒干燥混合压片铝塑包装外包装122风险识别操作单元一个在生产工艺中独立的步骤或操作，对工艺和操作进行定义以实现一个特殊操作操作单单元元的工艺目标。243风险识别操作单元举例原辅料准备真空上料混合混合244时间CPP风险识别CQA混合均一度混合均一度245风险识别CPP识别各个操作单元中影响关键质量属性的关键工艺参数：体积转速246123混合StepsCriticalQualityAttributesIncludes工序关键质量属性包括StepsCriticalProcessParametersIncludes工
14、序关键工艺参数包括NO.CQANO.CPP1混合均一度1原辅料配比称重22混合时间33混合转速124247风险识别矩阵248找到CQA&CPP之后怎么办？风险分析风险评价风险控制No.OperationUnit操作单元CPPPotentialFailure可能的失效WorstCaseEffect最差影响情况1混合原辅料配比称重混合体积过大产品混合不均匀混合体积过小产品混合不均匀混合时间混合时间过长产品混合不均匀混合时间过短产品混合不均匀混合转速混合转速过快产品混合不均匀混合转速过慢产品混合不均匀风险分析风险分析是对所关联已经确认了的危害因素进行评估。在确定了关键工艺参数之后，将针对每个已经确定
15、的关键工艺参数进行分析，分析其失效时可能产生的危害。明确描述确认的原因，可能是一个或多个。123249风险分析250125风险评价风险评价风险评价需要对生产工艺风险分析时确认的危害进行全面的审查以保证能够确定出所有的潜在风险并对其进行评估。全面审查依据当前控制方法进行。252126251风险评价高中风险评估可以使用定性描述低321风险评估可以使用定量描述风险优先性LowProbabilityofDetection可检测性低MediumProbabilityofDetection可检测性中HighProbabilityofDetection可检测性高RiskClass1风险级别1HighRisk
16、Priority风险优先性高HighRiskPriority风险优先性高MediumRiskPriority风险优先性中RiskClass2风险级别2HighRiskPriority风险优先性高MediumRiskPriority风险优先性中LowRiskPriority风险优先性低RiskClass3风险级别3MediumRiskPriority风险优先性中LowRiskPriority风险优先性低LowRiskPriority254风险优先性低RiskClass风险级别LowProbability可能性低MediumProbability可能性中HighProbability可能性高Hig
17、hSeverity严重性高RiskClass2风险级别2RiskClass1风险级别1RiskClass1风险级别1MediumSeverity严重性中RiskClass3风险级别3RiskClass2风险级别2RiskClass1风险级别1LowSeverity严重性低RiskClass3风险级别3RiskClass3风险级别3RiskClass2风险级别2风险评价 高：高：预计预计会会对产对产品品质质量量产产生生显显著的影响。著的影响。中：中：预计预计会会对产对产品品质质量量产产生生较较小的影响。小的影响。低：低：预计预计会会对产对产品品质质量无影响或很微小的影响。量无影响或很微小的影响。
18、高：高：发发生可能性高。生可能性高。中：中：发发生可能性中等或是根据知生可能性中等或是根据知识识判断可能会判断可能会发发生的。生的。低：没有低：没有发发生生过过，且根据知，且根据知识识判断判断发发生概率微小的。生概率微小的。高：失效随高：失效随时时会被会被发现发现。中：失效通常都能被中：失效通常都能被发现发现。严严重性（重性（S）可能性（可能性（P）可可检测检测性（性（D）低：失效不太可能被低：失效不太可能被发现发现。253风险评价矩阵127No.OperationUnit操作单元CPPPotentialFailure可能的失效WorstCaseEffect最差影响情况CurrentContr
19、ols当前控制方法SPD风险优先性1.混合原辅料配比称重混合体积过大产品混合不均匀已有工艺参数HLHL混合体积过小产品混合不均匀已有工艺参数HLHL混合时间混合时间过长产品混合不均匀已有工艺参数HHMH混合时间过短产品混合不均匀已有工艺参数HHMH混合转速混合转速过快产品混合不均匀已有工艺参数HHMH混合转速过慢产品混合不均匀已有工艺参数HHMH128255风险评估每个系统将根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先级别评评估目的估目的采用风险优先级别高低来决定适宜的控制方法并确定验证工作的范围评评估目的估目的256风险评估矩阵129257风险控制应应具有具有选择选择范范围围来基于来基于识别识别
20、的的风险风险提供所需的控制措施提供所需的控制措施风险评风险评估估结结果（果（风险优风险优先先结结果果为为高或中）高或中）用于确定合理的控制措施用于确定合理的控制措施258风险降低当风险超过了其可接受水平时，采用质量风险降低和避免程序风险降低可包括降低危害的严重性和可能性时所采取的措施提高危害和质量风险的可检测性的程序也被用作风险控制策略的一部分在实施风险降低措施的过程中，新的风险可能也会被引入到系统中，或者提高了其它已有风险的显著性。因此，合适的做法应当是重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变更增加技术规格的详细信息或格式推荐的风险控制措施工艺设计或系统设计的更改外部规程的应用控制措施增加
21、确认或验证工作的程度或力度其他：培训259采取行动如适用的如适用的话话，则简则简要描述要描述实际实际采取的控制行采取的控制行动动。如如:更改某些更改某些监监控系控系统统的的报报警矩警矩阵阵260130第 262 页131261风险再评估针对计划应用的风险控制措施，再次确认严重性、可能性和可检测性，并确认实施措施后的风险优先性262责任人及指定日期根据计划采取的控制行动指定责任人和完成日期。No.OperationUnit操作单元CPPPotentialFailure可能的失效风险优先性RecommendedControls建议控制方法SPD风险优先性ResponsiblePersonandTa
22、rgetDate责任人及指定日期Comments评论1.混合混合时间混合时间过长H增加自控HLHL客户/2015可控工艺验证HLHLAustar/2015可控混合时间过短H增加自控HLHL客户/2015可控工艺验证HLHLAustar/2015可控混合转速混合转速过快H增加自控HLHL客户/2015可控工艺验证HLHLAustar/2015可控混合转速过慢H增加自控HLHL客户/2015可控工艺验证HLHLAustar/2015可控132263风险接受是接受风险的决定。风险接受可以是接受残余风险的正式决议，也可以是一个被动决议，其中并没有指定残余风险。对于某些类型的危险，即使最好的质量风险管理
23、也不能完全消除风险。在这些情况下，可以认为已经应用了最佳质量风险管理策略且质量风险也降低到了一个可接受水平。264风险控制矩阵风险审风险审核核风险审核风险审风险审核核定期进行审核以确保建议的措施能有效降低风险，并且不会给工艺带来新风险审核和更新的执行应基于变更控制事件和响应，或发现的重要新信息或数据的，例如：失败、偏差、调查及其他纠正预防措施265风险沟通 将将对对确定确定风险风险，建建议议，措施的，措施的执执行和剩余行和剩余风险风险形形成一份成一份报报告来供告来供 风险评风险评估文件将估文件将被被维护维护并遵循并遵循变变更控制更控制审审核和批准核和批准风险风险沟通沟通266133课程总结1.CQA&CPP是工是工艺验艺验证证的关注内容的关注内容3.CQA&CPP评评估需要估需要不同的不同的SME参与参与2.FMEA工具是工具是ICH Q9推荐推荐风险风险管理工具管理工具4.CQA&CPP评评估估应应关关注工注工艺艺先前知先前知识识CQA&CPP267134