杂环类药物的分析.ppt

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1、杂环类药物的分析杂环类药物的分析 (1)(1)杂杂环环类类药药物物是是合合成成药药物物中中所所占占比比例例最多的最多的 一大类药物。一大类药物。(2)(2)多为五元环或六元环多为五元环或六元环,单环或并合环单环或并合环.(3)(3)杂杂环环结结构构较较稳稳定定,不不易易开开环环,其其性性质质受受杂原子种类、数目、位置影响杂原子种类、数目、位置影响.(4)(4)杂环上取代基性质较活泼杂环上取代基性质较活泼,常用于分析常用于分析.(5)(5)含氮杂环含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析其碱性的强弱往往用于分析.杂环类药物的特点杂环类药物的特点:第一节第一节 吡啶类药物分析吡啶类药物分析一、结构分析一

2、、结构分析1.1.结构：本类药物均有吡啶环结构：本类药物均有吡啶环Na aa ab bb bg g吡啶吡啶 异烟肼异烟肼 尼可刹米尼可刹米（1 1）母母核核能能与与金金属属盐盐反反应应生生成成有有色色沉沉淀淀；（2 2）碱碱性性:吡吡啶啶环环上上氮氮原原子子具具有有叔叔胺胺性性质，质，pKpKb b=8.8=8.8（水中）；水中）；（3 3）异烟肼）异烟肼:酰肼基有强还原性酰肼基有强还原性,且能与且能与 羰基缩合羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；氧化还原滴定或比色测定；（4 4）尼可刹米）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解酰胺基碱性下可水解,放放 出出NH(CNH(C2 2H H5 5)2 2,可用

3、于鉴别。可用于鉴别。（5 5）URUR2 2、性质：、性质：1.1.母核反应：母核反应：（1 1）与金属离子反应生成有色沉淀）与金属离子反应生成有色沉淀 a.a.异烟肼异烟肼,尼可刹米尼可刹米+HgClHgCl2 2 白色沉淀白色沉淀 b.b.异烟肼异烟肼+CuSOCuSO4 4 红棕色红棕色（CuCu2 2OO）尼可刹米尼可刹米+CuSOCuSO4 4+硫氰酸钾硫氰酸钾 草绿色絮草绿色絮 状沉淀状沉淀二、鉴别：二、鉴别：（2 2）开开环环反反应应：适适用用于于a a，a a未未取取代代，b b，为烷基或羧基的衍生物。为烷基或羧基的衍生物。a.a.戊烯二醛反应（戊烯二醛反应（k knignig

4、反应）反应）b.2b.2，4-4-二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应（VongerichtenVongerichten反应）反应）CONHNH2NNaOHCOONaNNO2NO2ClNO2NO2COONaNCHOHNO2NO2COONaN醇制醇制KOH加热至熔融加热至熔融2.2.酰肼基团的反应酰肼基团的反应 CONHNHCONHNH2 2NNCOOHCOOHNN4 4e e+NN2 2（1 1）还原反应：）还原反应：与与芳芳醛醛缩缩合合形形成成腙腙，如如香香草草醛醛、水水杨杨醛醛、二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛（2 2）缩合反应：）缩合反应：香草醛香草醛异烟腙异烟腙3.3.与酸碱共热，以降解产物鉴别与

5、酸碱共热，以降解产物鉴别BPBP（19931993）鉴别鉴别尼可刹米尼可刹米：取尼可刹米制成取尼可刹米制成0.0015%0.0015%（W/VW/V）的盐酸的盐酸溶液（溶液（0.0.），），在在230-230-350350nmnm的波长处有最大吸收，其百分吸收的波长处有最大吸收，其百分吸收系数约为系数约为285285。杂环类药杂环类药物的分析物的分析杂环类药物的分析杂环类药物的分析（一）异烟肼中游离肼的检查（一）异烟肼中游离肼的检查异烟肼的合成：异烟肼的合成：4-4-甲基吡啶甲基吡啶异烟酸异烟酸氧化氧化缩合缩合异烟肼异烟肼杂质来源：原料引入和降解产生杂质来源：原料引入和降解产生致癌物质致癌物质

6、杂环类药物的分析杂环类药物的分析（1 1）样品溶液）样品溶液 异烟肼的水溶液（异烟肼的水溶液（5050mg/mlmg/ml）（2 2）对照溶液）对照溶液 硫酸肼加水制成每硫酸肼加水制成每mlml 0.20 mg0.20 mg （相当于游离肼相当于游离肼5050ugug）溶液溶液（3 3）分离系统）分离系统 异丙醇异丙醇-丙酮（丙酮（3232）（4 4）点样量）点样量 样品液：样品液：1010 l l 对照液：对照液：2 2 l l杂环类药物的分杂环类药物的分析析 在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。应的位置上，不得显黄色斑点。（6 6）限

7、量计算）限量计算2 25050101050 50 10103 3=0.02%=0.02%TLCTLC法（法（BPBP）杂质对照品法杂质对照品法+自身对照法自身对照法（1 1）样品溶液）样品溶液异烟肼的丙酮异烟肼的丙酮-水（水（1 1 1 1）溶液（）溶液（100100mg/mlmg/ml）（2 2）对照溶液）对照溶液硫酸肼的丙酮硫酸肼的丙酮-水（水（1 1 1 1）溶液）溶液（0.05 0.05 mg/mlmg/ml ）异烟肼的丙酮异烟肼的丙酮-水（水（1 1 1 1）溶液）溶液（0.20.2mg/mlmg/ml）（3 3）分离系统）分离系统乙酸乙酯乙酸乙酯-丙酮丙酮-甲醇甲醇-水水（5020

8、 20 105020 20 10）（4 4）点样量）点样量 样品液：样品液：5 5 l l 对照液：对照液：5 5 l l杂环类药物的分析杂环类药物的分析 供试品色谱中出现的杂质斑点强度不大于供试品色谱中出现的杂质斑点强度不大于对照溶液色谱斑点（异烟肼）；显色后对对照溶液色谱斑点（异烟肼）；显色后对照溶液色谱中硫酸肼斑点强度大于供试品照溶液色谱中硫酸肼斑点强度大于供试品溶液色谱中的杂质斑点。溶液色谱中的杂质斑点。（6 6）限量计算）限量计算5 50.050.055 5100100=0.05%=0.05%杂环类药物的分析杂环类药物的分析游离肼游离肼+水杨醛水杨醛 水杨醛腙水杨醛腙+水杨醛连氮水杨

9、醛连氮不溶于水（浑浊）不溶于水（浑浊）杂环类药物的分析杂环类药物的分析游离肼游离肼对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛异烟肼异烟肼+对二甲氨基苄叉对二甲氨基苄叉对二甲氨基苯甲醛连氮对二甲氨基苯甲醛连氮456456A AmaxmaxA A4564560 0游离肼游离肼+3%3%丙酮丙酮二甲基甲酮连氮二甲基甲酮连氮A A4564560 0杂环类杂环类药物的药物的分析分析AA对对456456AA供供456456C C对对C C供供=即可计算供试品中游离肼的含量即可计算供试品中游离肼的含量杂环类药物的分析杂环类药物的分析TLCTLC法（高低浓度对比法法（高低浓度对比法）（三）硝苯地平中有关物质检查（三）硝

10、苯地平中有关物质检查HPLCHPLC法法杂环类药物的分析杂环类药物的分析一、结构分析一、结构分析1.1.结构：本类药物均有喹啉环结构：本类药物均有喹啉环硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁杂环类药物的分析杂环类药物的分析（1 1）碱性）碱性 分子中两个分子中两个NN原子，喹啉环上的原子，喹啉环上的NN原子为芳原子为芳香族氮，碱性较弱；喹核碱上的香族氮，碱性较弱；喹核碱上的NN原子为脂原子为脂环氮，碱性强。环氮，碱性强。（2 2）旋光性）旋光性（3 3）荧光特性）荧光特性 杂环类药物的分析杂环类药物的分析1 1、绿奎宁反应（含氧喹啉衍生物）、绿奎宁反应（含氧喹啉衍生物）硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎尼丁

11、硫酸奎尼丁溴试液溴试液氨试液氨试液翠绿色翠绿色蓝色蓝色紫红色紫红色H H+H H+2 2、光谱特征、光谱特征（Ch.PCh.P）杂环类药物的分析杂环类药物的分析盐酸环丙沙星（氯化物的鉴别）盐酸环丙沙星（氯化物的鉴别）硫酸奎宁、硫酸奎尼丁（硫酸盐的鉴别反应硫酸奎宁、硫酸奎尼丁（硫酸盐的鉴别反应）三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查1 1、酸度、酸度（控制酸性杂质）（控制酸性杂质）2 2、氯仿、氯仿-乙醇中不溶物乙醇中不溶物（控制醇中不溶性杂质和无机盐类）（控制醇中不溶性杂质和无机盐类）3 3、其他金鸡纳碱、其他金鸡纳碱（控制其他生物碱）（控制其

12、他生物碱）杂环类药物的分析杂环类药物的分析硫酸阿托品硫酸阿托品一、结构分析一、结构分析1.1.结构：本类药物多为莨菪烷衍生的结构：本类药物多为莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱。碱。氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱,HBr,3HHBr,3H2 2OO2 2、性质、性质（1 1）水解性（酯结构）水解性（酯结构）（2 2）碱性（叔胺氮）碱性（叔胺氮）（3 3）旋光性）旋光性杂环类药物的分析杂环类药物的分析1 1、托烷类生物碱的一般鉴别试验、托烷类生物碱的一般鉴别试验托烷类生物碱托烷类生物碱发烟硝酸发烟硝酸 蒸干蒸干残渣残渣氢氧化钾氢氧化钾乙醇乙醇深紫色深

13、紫色2 2、氧化反应、氧化反应3 3、沉淀反应、沉淀反应4 4、硫酸盐与溴化物反应、硫酸盐与溴化物反应莨菪酸莨菪酸硫酸硫酸苦杏仁的臭味（苯甲醛）苦杏仁的臭味（苯甲醛）杂环类药物的分析杂环类药物的分析1 1、酸度、酸度2 2、其他生物碱、其他生物碱3 3、易氧化物、易氧化物阿扑吗啡、不饱和双键的有机物阿扑吗啡、不饱和双键的有机物杂环类药物的分析杂环类药物的分析一、结构分析一、结构分析硫氮杂蒽母核；硫氮杂蒽母核；共同点：共同点：不同点：不同点：R R，R R取代基不同取代基不同R RR R盐类盐类药名药名-(-(CHCH2 2)3 3N(CHN(CH3 3)2 2-H HHClHCl盐酸丙嗪盐酸丙

14、嗪-(-(CHCH2 2)3 3N(CHN(CH3 3)2 2-ClClHClHCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪-CH-CH2 2CH(CHCH(CH3 3)N(CH)N(CH3 3)2 2-H HHClHCl盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪杂环类药物的分析杂环类药物的分析1 1、紫外吸收光谱特征、紫外吸收光谱特征 具有三个峰值具有三个峰值205205nmnm、254nm254nm和和300300nmnm附附近，两个谷近，两个谷220220nmnm和和280280nmnm附近；附近；若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。品中有无氧化物。P181P1812 2、易氧

15、化呈色、易氧化呈色 母核中的硫遇氧化剂氧化为砜和亚砜母核中的硫遇氧化剂氧化为砜和亚砜呈现不同的颜色。呈现不同的颜色。杂环类药物的分析杂环类药物的分析未被氧化的未被氧化的S +Pd S +Pd 2+2+有色配位化合物有色配位化合物砜（亚砜）砜（亚砜）+Pd+Pd 2+2+三、鉴别试验三、鉴别试验1 1、特征的紫外吸收、特征的紫外吸收2.2.显色反应：显色反应：(1)(1)氧化剂：氧化剂：H H2 2SOSO4 4、溴水、溴水、FeClFeCl3 3、H H2 2OO2 2 (2)(2)（可用于比色测定）（可用于比色测定）第五节第五节 苯骈二氮杂卓类药物的分析苯骈二氮杂卓类药物的分析 一一.结构分

16、析结构分析 氯氮卓（氯氮卓（19551955年合成）年合成）地西泮（地西泮（19591959年合成）年合成）（1 1）二二氮氮杂杂卓卓环环为为七七元元环环，环环上上氮氮原原子子具具有有强强碱碱性性，苯苯基基的的取取代代使使碱碱性降低，可进行非水滴定法测定；性降低，可进行非水滴定法测定；（2 2）UVUV吸收，用于含量测定；吸收，用于含量测定；共同点：共同点：（3 3）环环比比较较稳稳定定，在在强强酸酸性性下下水水解解，形形成成相相应应的的二二苯苯甲甲酮酮衍衍生生物物，可可用用于于鉴鉴别别和和比比色色测测定定。（氯氯氮氮卓卓水水解解生生成成芳芳伯伯胺胺基基；地地西西泮泮水水解解生生成成芳芳仲仲胺

17、胺基基和和甘氨酸）；甘氨酸）；（4 4）本本品品多多为为游游离离碱碱，不不溶溶于于水水，而而溶溶于甲醇、乙醇和氯仿中。于甲醇、乙醇和氯仿中。1 1、芳伯胺基反应：、芳伯胺基反应：氯氮卓水解生成芳伯胺基氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应重氮化偶合反应)2 2、茚三酮反应：、茚三酮反应：地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反应）地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反应）3 3、硫酸荧光反应：、硫酸荧光反应：本类药物本类药物加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。地西泮（黄绿色）；氯氮卓（黄色）地西泮（黄绿色）；氯氮卓（黄色）二、鉴别二、鉴别（一）有关物质检查（一）有关物质检查（TLCTLC）（

18、二）降解产物的检查二）降解产物的检查地西泮注射液（地西泮注射液（HPLCHPLC）系统适用性试验系统适用性试验三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查第六节、含量测定第六节、含量测定 （一）非水碱量法：（一）非水碱量法：在水中碱性较弱，不能顺利地进行在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。断滴定终点）。在酸性非水介质中（如在酸性非水介质中（如HAcHAc中），中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。大，可以顺利地进行中和滴定。杂环类药物的分析 吩噻嗪类药物母核上氮原子碱性极吩噻

19、嗪类药物母核上氮原子碱性极弱弱,不能进行滴定不能进行滴定,10,10位取代基上位取代基上NN原子为原子为碱性碱性,可在非水介质中以高氯酸标准液可在非水介质中以高氯酸标准液，以以CVCV为指示剂。为指示剂。杂环类药物的分析杂环类药物的分析 供试品：以消耗标准液供试品：以消耗标准液8 8mlml计算。计算。溶剂：溶剂：HAcHAc，一般用量一般用量10301030mlml，滴滴定定剂剂：0.10.1mol/L mol/L HClOHClO4 4/无无水水HAc HAc 溶液溶液 指示剂：结晶紫指示剂：结晶紫 做空白试验做空白试验杂环类药物的分析2 2讨论讨论 适用范围适用范围K Kb b 1010

20、-8-8的有机碱盐。的有机碱盐。K Kb b为为1010-8-81010-10-10 选冰醋酸作溶剂选冰醋酸作溶剂K Kb b为为1010-10-101010-12-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂选冰醋酸和醋酐作溶剂K Kb b 1010-12 -12 选醋酐作溶剂选醋酐作溶剂 HA HA不同，对滴定反应的影响也不同。不同，对滴定反应的影响也不同。盐的滴定盐的滴定置换滴定，即用强酸置换滴定，即用强酸（HClOHClO4 4）置换出置换出与生物碱结合的较弱的酸（与生物碱结合的较弱的酸（HAHA）。）。HClOHClO4 4、HBrHBr、HClHCl、H H2 2SOSO4 4、HNOHNO3 3在

21、在HAcHAc中酸强度不相同。中酸强度不相同。HClOHClO4 4HBrHBrHClHClH H2 2SOSO4 4HNOHNO3 3 其它弱酸其它弱酸在水中酸强度相等在水中酸强度相等（1 1）氢卤酸盐的测定氢卤酸盐的测定排除方法：排除方法：加入过量的加入过量的HgAcHgAc2 2/HAc/HAc溶液溶液氢卤酸氢卤酸HAcHAc中酸性较强，对滴定有影响。中酸性较强，对滴定有影响。（2 2）硫酸盐的测定硫酸盐的测定 （以硫酸奎宁的测定为例）（以硫酸奎宁的测定为例）a.a.直接滴定法直接滴定法 注注意意硫硫酸酸盐盐的的结结构构，正正确确判判断断反反应应的的摩尔比。摩尔比。两个两个NN原子原子l

22、喹啉喹啉NN，属于芳环族属于芳环族NN，碱性较弱碱性较弱l喹核喹核NN，属于脂环族属于脂环族NN，碱性较强碱性较强 在在水水中中硫硫酸酸是是二二元元酸酸，能能够够解解离离出出两两个氢离子，即个氢离子，即 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即出一个氢离子，即 奎奎宁宁与与硫硫酸酸结结合合时时，一一分分子子的的硫硫酸酸能能与两分子的奎宁结合，即：与两分子的奎宁结合，即：滴定反应如下：滴定反应如下：+3+3HClOHClO4 4+用用HClOHClO4 4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1313用用HClOHClO4 4直接滴定硫酸

23、阿托品直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：反应的摩尔比是反应的摩尔比是1111杂环类药物的分析杂环类药物的分析 加入高氯酸钡，摩尔比是加入高氯酸钡，摩尔比是1212杂环类药物的分析杂环类药物的分析 HNOHNO3 3在冰在冰HAcHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。中为弱酸，不影响滴定突跃。HNOHNO3 3具具有有氧氧化化性性，应应采采用用电电位位法法指指示示终终点点或将或将HNOHNO3 3破坏分解后再进行测定。破坏分解后再进行测定。d.d.磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。

24、最常用的指示剂是最常用的指示剂是 结晶紫结晶紫 Crystal VioletCrystal Violet（CVCV）紫蓝蓝绿黄绿黄紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（碱性区）（酸性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。终点的颜色应用电位法校准。终点指示方法终点指示方法杂环类药物的杂环类药物的分析分析a.a.水分的影响及排除水分的影响及排除冰冰HAcHAc和和HClOHClO4 4中都含有一定量的水分中都含有一定量的水分排除法：排除法：配制时，根据冰配制时，根据冰HAcHAc和和HClOHClO4 4含水量，含水量，加入计算量的醋酐。加入计算量的醋酐。费休氏（费休氏（FischerFischer）水分测

25、定法准确测水分测定法准确测出冰出冰HAcHAc和和HClOHClO4 4中含水量，准确加入中含水量，准确加入醋酐。醋酐。杂环类药物的分析杂环类药物的分析 水的膨胀系数是水的膨胀系数是0.210.211010-3-3/C C 冰冰HAcHAc膨膨胀胀系系数数是是1.11.11010-3 3/C C，较较大大，体体积积随随温温度度变变化化较较大大，且且还具有挥发性。还具有挥发性。测测定定样样品品与与标标定定标标准准溶溶液液时时温温度度不不同同，应对浓度进行校正。，应对浓度进行校正。其中：其中：0.0011 0.0011：gHAcgHAc的膨胀系数的膨胀系数 t t0 0和和t t1 1：标定标准溶

26、液和测定样品时的温度标定标准溶液和测定样品时的温度 F F0 0和和F F1 1：t t0 0和和t t1 1所对应的标准溶液的所对应的标准溶液的F F值值说明：说明：t t1 1-t-t0 0 1010 C C或贮存时间超过或贮存时间超过3030天天则则在在临临用用前前必必须须重重新新标标定定标标准准溶溶液液的的浓度。浓度。校正公式：校正公式：二、提取中和法二、提取中和法1 1基本原理基本原理 利利用用本本类类药药物物的的盐盐类类可可溶溶于于水水,游游离离药药物物不不溶溶于于水水而而溶溶于于有有机机溶溶剂剂的的性性质质进进行行提提取取，然然后后进进行行滴滴定定的方法。的方法。即：即：杂环类药

27、物的分析杂环类药物的分析(1)(1)碱化试剂碱化试剂 常用的碱化试剂常用的碱化试剂 NaOH NaOH、NHNH3 3、NaNa2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3、Ca(OH)Ca(OH)2 2、MgOMgO等。等。对碱化试剂的要求对碱化试剂的要求 碱化试剂碱性大于被测药物的碱性，即碱化试剂碱性大于被测药物的碱性，即 碱化试剂的碱化试剂的pKpKb b被测药物的被测药物的pKpKb b杂环类药物的分析杂环类药物的分析 具具有有酯酯结结构构（阿阿托托品品）易易水水解解，与与强强碱碱接接触触时时分分解解，不不能能用用强强碱碱性性碱碱化化试剂。试剂。有有脂脂肪肪性性物物质质共共存存时时

28、，不不能能用用强强碱碱性性的的碱碱化化试试剂剂，以以免免形形成成乳乳化化而而难难以以用有机溶剂提取。用有机溶剂提取。杂环类药物的分析 NHNH3 3优点优点 氨氨K Kb b值：值：1.751.751010-5-5 一般生物碱一般生物碱K Kb b：1010-6-61010-9-9 氨氨碱碱性性适适当当，能能使使大大部部分分生生物物碱碱游游离，又不能使酯结构水解。离，又不能使酯结构水解。此此外外，氨氨具具有有挥挥发发性性，多多余余的的氨氨可可加热除去。加热除去。杂环类药物的分析杂环类药物的分析 提取溶剂要求提取溶剂要求 不与水相混溶不与水相混溶 沸点低，容易挥散除去沸点低，容易挥散除去 对所提

29、取药物有极大的溶解度，对所提取药物有极大的溶解度，而对其它共存物质不溶或极少溶解而对其它共存物质不溶或极少溶解 与碱化试剂或被测药物不起任何化学与碱化试剂或被测药物不起任何化学 反应反应杂环类药物的分析杂环类药物的分析氯仿、乙醚，氯仿、乙醚，有时也使用混合溶剂有时也使用混合溶剂氯仿：氯仿：比重大，易于分离比重大，易于分离对大部分杂环类药物都有较大的溶解度对大部分杂环类药物都有较大的溶解度不燃烧，使用安全不燃烧，使用安全氯氯仿仿在在碱碱性性下下受受热热很很容容易易分分解解，尤尤其其是是碱碱性较强时更容易分解。性较强时更容易分解。杂环类药物的分析乙醚：乙醚：沸点太低，极易挥发沸点太低，极易挥发容易

30、被氧化，着火容易被氧化，着火在水中的溶解度较大在水中的溶解度较大在乙醚中溶解的本类药物不多在乙醚中溶解的本类药物不多 乙醚的应用不如氯仿广泛。乙醚的应用不如氯仿广泛。原原 理理:适适 当当 pHpH下下,用用 硫硫 酸酸 铈铈 氧氧 化化 吩吩 噻噻 嗪嗪 进进 行测定。行测定。开始时开始时,吩噻嗪失去一个电子吩噻嗪失去一个电子 游离基游离基 （红色）（红色）等电点吩噻嗪失去等电点吩噻嗪失去2 2个电子个电子 无色无色 终点：红色终点：红色无色（自身指示剂）无色（自身指示剂）条件：在硫酸酸性下条件：在硫酸酸性下三、铈量法：三、铈量法：（1 1）赋赋形形剂剂不不干干扰扰,复复方方制制剂剂中中咖咖

31、啡啡因因、苯苯丙丙胺胺、可可待待因因、巴巴比比妥妥类类药药物物等等不不干扰；干扰；（2 2）反反应应为为一一价价还还原原（CeCe4+4+CeCe3+3+）,对环上取代基无作用；对环上取代基无作用；（3 3）用于原料药，也可用于制剂分析。）用于原料药，也可用于制剂分析。优点：优点：杂环类药物的分析杂环类药物的分析（一）酸性染料比色法（一）酸性染料比色法1 1原理原理:杂环类药物的分析杂环类药物的分析最主要条件是水相的最主要条件是水相的pHpH。要求：要求：能能使使有有机机碱碱全全部部以以盐盐的的形形式式存存在在，酸酸性性染染料料能能够够解解离离成成离离子子，以以便便它它们们定定量量地地结结合合

32、成成离离子子对对而而转转溶溶于于有有机机相相，且且又又能能将剩余的染料完全保留在水相。将剩余的染料完全保留在水相。pH pH（酸性）酸性）BHBH+，InInBHBH+InIn-，有机溶剂提取的是有机溶剂提取的是HInHIn pH pH（碱性）碱性）InIn-，BHBH+BHBH+InIn-，有机溶剂提取的是有机溶剂提取的是B B杂环类药物的分析杂环类药物的分析理论计算。理论计算。实验求得。实验求得。用用待待测测的的有有机机碱碱加加入入一一定定的的酸酸性性染染料料，配配制制成成一一系系列列不不同同pHpH值值的的溶溶液液，分分别别用用有有机机溶溶剂剂提提取取后后测测定定有有机机溶溶剂剂提提取取

33、液液的的吸吸收收度度，吸吸收收度度值值最最大大的的溶溶液液所所对对应应的的pHpH值值就就是水相的最佳是水相的最佳pHpH值。值。原理：原理：吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物可可与与一一些些金金属属离离子子（如如PdPd2+2+）在在适适当当pHpH值值的的溶溶液液中中形形成成有有色色的的络合物，进行比色测定。络合物，进行比色测定。Pd2+SS2Cl-NSRRPdCl2pH2（二）钯离子比色法：（二）钯离子比色法：（1 1）钯离子试剂：）钯离子试剂：PdCl PdCl2 2和十二烷基硫酸酯钯盐。和十二烷基硫酸酯钯盐。用用PdClPdCl2 2时，形成的有色络合物水中溶时，形成的有色络合物水中溶 解度小

34、解度小,样品量大时样品量大时,产生沉淀产生沉淀.十二烷基硫酸酯钯盐十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度其络合物溶解度 大大,吸收强度增大（约吸收强度增大（约2 2倍）倍）.（2 2）本法优点：）本法优点：氧化产物不干扰氧化产物不干扰。讨论：讨论：(1)(1)直接分光光度法直接分光光度法(2)(2)萃取后分光光度法萃取后分光光度法(3)(3)萃取萃取-双波长分光光度法双波长分光光度法(4)(4)二阶导数分光光度法二阶导数分光光度法五、五、UVUV法法249nm249nm处测定，百分吸收系数法计算。处测定，百分吸收系数法计算。直接分光光度法：直接分光光度法：盐酸异丙嗪片的含量测定盐酸异丙嗪片的含量测

35、定 吩噻嗪类母核在紫外区有三个吸收峰吩噻嗪类母核在紫外区有三个吸收峰205205nmnm、254nm254nm和和300300nmnm附近。附近。盐酸异丙嗪注射液的含量测定盐酸异丙嗪注射液的含量测定 因因含含抗抗氧氧剂剂维维生生素素C C在在249nm249nm处处有有吸吸收，干扰测定。故选用收，干扰测定。故选用299nm299nm处测定。处测定。Ch.P(2005)Ch.P(2005)盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液 306nm306nm测定测定杂环类药物的分析杂环类药物的分析盐酸盐酸盐酸氯丙盐酸氯丙嗪注射液嗪注射液氨水氨水氯丙嗪氯丙嗪乙醚乙醚乙醚提取液乙醚提取液两次萃取使盐酸氯丙嗪两次萃取

36、使盐酸氯丙嗪与制剂中干扰成分分离，与制剂中干扰成分分离，排除干扰。排除干扰。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪（V VC C）氯丙嗪的最大吸收波长为氯丙嗪的最大吸收波长为254254nm,nm,其其氧化产物在此波长也有吸收氧化产物在此波长也有吸收,同时在同时在2 27777nmnm处氧化产物也有吸收处氧化产物也有吸收,且其吸收且其吸收度与在度与在254254nmnm处吸收度相等处吸收度相等,而氯丙而氯丙嗪在此波长处无吸收嗪在此波长处无吸收.故以故以 A=AA=A254254-A-A277 277 定量定量萃取萃取-双波长分光光度法双波长分光光度法-用于校正样品中氧化产物对测定影响用于校正样品中氧化产物对测定

37、影响USP(24)USP(24)盐酸氯丙嗪注射液含量测定盐酸氯丙嗪注射液含量测定A A供供254254nmnm=A A254254nmnm氯氯+A A254254nmnm氧氧A A供供277277nmnm=A A277277nmnm氯氯+A A277277nmnm氧氧由于由于A A254254nmnm氧氧A A277277nmnm氧氧=A=AA=A供供254254nmnm-A-A供供277nm277nm=A A254254nmnm氯氯A A277277nmnm氯氯-消除样品中氧化产物对测定的影响消除样品中氧化产物对测定的影响A A供供254254nmnm=六高效液相色谱法六高效液相色谱法1 1

38、特点：特点：8090%8090%反反相相色色谱谱分分离离，最最常常用用十十八八烷基硅烷键合硅胶（烷基硅烷键合硅胶（ODSODS）。）。硅硅胶胶表表面面仅仅有有2550%2550%硅硅醇醇基基可可与与硅硅烷烷化化试试剂剂作作用用，在在分分离离极极性性化化合合物物特特别别是是碱碱性性药药物物时时，裸裸露露的的硅硅醇醇基基和和碱碱性性药药物物发发生生吸吸附附或或离离子子交交换换作作用用，而而使使色色谱谱峰峰拖拖尾尾，保留时间过长，甚至长期保留在色谱柱上。保留时间过长，甚至长期保留在色谱柱上。杂环类药物的分析杂环类药物的分析（1 1）加扫尾剂法）加扫尾剂法 以以十十八八烷烷基基硅硅烷烷（ODSODS）

39、键键合合的的硅硅胶胶为为固固定定相相，在在流流动动相相中中加加入入扫扫尾尾剂剂，以以抑抑制制或或掩掩蔽蔽固固定定相相表表面面的的游游离离硅硅醇醇基基的的活活性性。最最常常用用的的扫扫尾尾剂剂是是三三乙乙胺胺（TEATEA）。）。（2 2）用硅胶作固定相法）用硅胶作固定相法 在在不不改改性性的的普普通通硅硅胶胶柱柱上上，利利用用碱碱性性成成分分与与硅硅醇醇基基相相互互作作用用，以以高高浓浓度度极极性性有有机机溶溶剂剂，碱碱性性水水相相缓缓冲冲液液为为流流动动相相分分离离碱碱性性药药物。物。（3 3）用金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法）用金刚烷基硅烷化硅胶作固定相法 这这种种固固定定相相表表面面被被一一根根根根短短的的烃烃链链（乙乙基基）连连着着的的烃烃球球（金金刚刚烷烷）将将硅硅胶胶表表面面上上未未反反应应的的硅硅醇醇基基全全部部覆覆盖盖，使使其其不不能能与与极极性性物质作用。物质作用。