有机合成 第八章 环化反应.ppt

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1、有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p环体系是有机化合物中的重要组成部分，其特殊的结构使得该类化合物的反应和性质均较为独特p环体系的建立包括：建立新建立新环的的环化反化反应和和对已有的已有的环进行改行改进两两种方法，如何建立新的种方法，如何建立新的环体系是研究的重点体系是研究的重点p建立新环的方法：分子内关分子内关环反反应（Dieckmann缩合等）合等）双双边环化化反反应（D-A反反应，电环化等）化等）有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p单分子环化反应：分子反分子反应存在存在分子内分子内和和分子分子间两种两种竞争的反争的反应趋势，分子内反，分子内反应成成环，分子，分

2、子间反反应成聚合物成聚合物分子内的分子内的环化反化反应是否是否较分子分子间反反应容易容易发生，生，受四个方面的限制：受四个方面的限制：n环的张力环的张力n分子的几何结构分子的几何结构n同时形成双反应中心的要求同时形成双反应中心的要求n竞争性的其他分子内反应竞争性的其他分子内反应p环化反应的分类：阳离子阳离子环化、阴离子化、阴离子环化、自由基化、自由基环化、金属化、金属有机催化下的有机催化下的环化和卡化和卡宾插入插入有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p阴离子环化原理：阴离子阴离子环化主要是指化主要是指环化反化反应中涉及中涉及阴离子中阴离子中间体体的反的反应该类反反应包含了碳包含了碳

3、负离子和其他阴离子参与的离子和其他阴离子参与的亲核核环化反化反应，如，如酯基、氨基、基、氨基、羟基、基、巯基等基等官能官能团的反的反应反反应的的实质是是SNi反反应、1,2加成或加成或1,4加成等加成等负离子离子进攻的攻的亲核反核反应。有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应pBaldwin规则：受空受空间影响，相同条件下，有的反影响，相同条件下，有的反应可以可以发生生而有的而有的则相反，可用相反，可用Baldwin规则预测反反应能能否否发生生BaldwinBaldwin规则规则有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应Baldwin总结了了立体和立体和电子效子效应的影响，的影响

4、，认为大大多数多数环化反化反应受三个因素的影响：受三个因素的影响：n环的大小：环的大小：目标环的大小目标环的大小n杂化方式：杂化方式：亲电碳原子亲电碳原子属于哪种杂化类型？属于哪种杂化类型？n断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧外式（外式（exo）电子成小环，）电子成小环，内式（内式（endo）电子成大环）电子成大环电子向外流子向外流动电子向内流子向内流动pBaldwin规则的应用：Baldwin对环化反化反应的的预测能能够解解释大多数大多数现象，象，可以在反可以在反应前前预测反反应能否能否发生生有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应利

5、用利用Baldwin规则能能够成功解成功解释的反的反应现象象有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应利用利用Baldwin规则能能够成功解成功解释的反的反应现象象有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p违反Baldwin规则的情况：Baldwin规则是是对已知的已知的阴离子阴离子亲核反核反应机理的机理的总结，违反反Baldwin规则的反的反应也可能也可能发生生该规则认为不能不能发生的反生的反应在改在改变反反应条件条件时仍能仍能发生，但机理可能完全不同生，但机理可能完全不同自由基自由基环合也适用合也适用Baldwin规则Baldwin规则认为不能不能进行的反行的反应，改改变条件

6、条件可以反可以反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应其他其他违反反Baldwin规则的例子：的例子：p烯醇负离子的环化规则：扩展的Baldwin形成亚形成亚胺鎓盐胺鎓盐5-endo-trigBaldwin禁止禁止烯醇醇负离子的离子的环化化规则有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应额外的参数：外的参数：n烯醇负离子的烯醇负离子的内式内式：enolendo，双键在内部，双键在内部n烯醇负离子的烯醇负离子的外式外式：enolexo，双键在外部，双键在外部n例如：例如：烯醇醇负离子的离子的内式内式进攻攻内式内式外式外式内式内式外式外式有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化

7、反应p阴离子环化总结：阴离子阴离子环和是最常用的和是最常用的单边环化方法。成化方法。成环是是利用利用负离子的离子的亲核反核反应完成的，因此影响完成的，因此影响负离离子子产生的因素都能影响生的因素都能影响该类环化反化反应，例如：，例如：n使用使用不含不含-氢氢的的醛醛进进行行羟醛羟醛合合环环可以高可以高产产率的得到率的得到环环化化产产物物LiN(TMS)2,CeCl3THF,-7887%有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应n利用利用预预制的制的烯烯醇醇负负离子可以在敏感基离子可以在敏感基团团存在下合存在下合环环非碳非碳负负离子的阴离子合离子的阴离子合环环在在杂杂原子原子环类环类化合物

8、化合物的合成中的合成中应应用广泛用广泛BF3-Et2O99%有机有机锡试剂在在环化中的的化中的的应用用甲璜甲璜酰化化-OMs环合合杂原子提供阴离子是原子提供阴离子是杂原子原子环的重要方法的重要方法有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p阳离子环化反应：利用阳离子中利用阳离子中间体体进行合行合环的的环化反化反应该类环和的和的应用用较广泛，广泛，萜类化合物和甾体的化合物和甾体的合成中很多都是通合成中很多都是通过阳离子阳离子环化制化制备的的阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更稳定的化合物，因此能形成定的化合物，因此能形成稳定的定的叔碳正离子叔碳正离子

9、及及其他其他稳定的正离子定的正离子的的产物的物的产率率较高高80%HOAc-H2O叔碳正离子，已叔碳正离子，已经处于于稳定状定状态，不再重排，不再重排有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应其他阳离子成其他阳离子成环的例子：的例子：研究研究较多的是多的是稳定化碳正离子定化碳正离子（与（与稳定基定基团相相连）的）的环化反化反应，主要是，主要是亚胺胺鎓离子、离子、酰亚胺胺鎓离子、氧离子、氧鎓离子离子的反的反应Lewis酸酸阳离子阳离子环合合脱去脱去Lewis酸酸虽非叔碳正离子，但非叔碳正离子，但成成稳定定环的要求的要求使其使其不不进行重排行重排亚胺胺鎓中中间体体加成在碳中心上加成在碳中心上

10、有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p自由基环化反应：通通过自由基反自由基反应得到得到环合合产物的成物的成环方法方法与极性反与极性反应相比，自由基反相比，自由基反应可以在中性条件可以在中性条件下反下反应，从而避免副反，从而避免副反应与极性反与极性反应不同，自由基不同，自由基环化一般以五元化一般以五元环产物物为主主p自由基环化近年来得到了广泛关注，许多天然产物的合成反应利用了该类反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p有机金属化合物催化的环合反应：钯催化催化环合：合：n常见的是分子内的常见的是分子内的Suzuki反应、反应、Heck反应和反应和Stille反反应应金属有

11、机催化下的金属有机催化下的亲电环合反合反应：n金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物卡卡宾插入反插入反应：n重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随之插入（之插入（键键或或键键）得到）得到五或六元环化五或六元环化产物产物有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应烯烃复分解反复分解反应：n烯烃复分解反应不仅可以用于合成新的双

12、键化合物，烯烃复分解反应不仅可以用于合成新的双键化合物，也也是合成含双键环状化合物的好方法是合成含双键环状化合物的好方法，合成大多通，合成大多通过催化剂存在下的闭环复分解反应进行过催化剂存在下的闭环复分解反应进行n反应历程：反应历程：反反应以脱去以脱去乙乙烯结束束有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应n催化剂：金属卡宾配合物（如钌催化剂）效果最好，催化剂：金属卡宾配合物（如钌催化剂）效果最好，应用最广应用最广闭环复分解反复分解反应可以得到五元和六元可以得到五元和六元环，也可，也可以用于大以用于大环的合成的合成有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p六元环的合成:六元六元环是

13、是结构上最构上最为稳定的定的环状状结构，形成构，形成时需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：nDiels-Alder反应反应n4+2分步极性环合分步极性环合其中其中D-A反反应是最是最为主要的合成六元主要的合成六元环化合物化合物的方法的方法pDiels-Alder反应：O.Diels和和K.Alder发现的，由的，由双双烯体与体与亲双双烯体体发生生协同反同反应得到六元得到六元环状化合物的反状化合物的反应，也称也称为双双烯合成合成，属，属环加成反加成反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应典型的典型的D-A反反应：双双烯体体（s顺式二式二烯）

14、亲双双烯体体顺丁丁烯二酸二酸酐有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p-反应的特点双双烯体体带有有供供电子基子基有利于反有利于反应进行：行：亲双双烯体体带有有吸吸电子基子基有利：有利：高度的立体高度的立体选择性：反性：反应选择取代基指向成取代基指向成环外外侧的排列方式，以降低空阻影响。另外，反的排列方式，以降低空阻影响。另外，反应中取代基的中取代基的构型相构型相对关系关系在反在反应中保持不中保持不变有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应endo 98.5%exo(1.5%)供供电的双的双烯体体与与吸吸电的的亲双双烯体体可以很好的反可以很好的反应反反应的立体的立体选择性使得性

15、使得产物物较纯净，以，以外式外式结构构为主主有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应反应中取代基的相对构型反应中取代基的相对构型保持一致保持一致有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p区域选择性：区域选择性：p双双烯体体HOMO系数大系数大，亲双双烯体体LUMO系数大。系数大。p两种反两种反应物物“轨道系数道系数”最大的位置相互作用，使加最大的位置相互作用，使加成具有区域成具有区域选择性。性。有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p分子轨道对称守恒原理:Woodward在研究天然在研究天然产物合成物合成时发现，只有，只有取代基构型取代基构型满足足顺式的双式的双烯体才

16、能体才能发生生电环化化反反应和和D-A反反应Hoffman提出：提出：n分子轨道存在正性和负性部分分子轨道存在正性和负性部分n在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正，在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正，负对负），称为负对负），称为Woodward-Hoffman规则规则有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应D-A反反应中的中的Hoffmann规则：n双烯体提供双烯体提供HOMO电子，而亲双烯体则提供电子，而亲双烯体则提供LUMO轨道。根据守恒规则，反应时碳链在轨道。根据守恒规则，反应时碳链在加热时加热时带动取带动取代基发生代基发生顺旋顺旋，而，而光照时光照时则带动取代基则

17、带动取代基对旋对旋n由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都是加热状态下的顺旋过程是加热状态下的顺旋过程n顺旋的要求使得双烯体中只有顺旋的要求使得双烯体中只有s-顺的双烯才能发生顺的双烯才能发生反应，如果构型被固定难以旋转，则反应，如果构型被固定难以旋转，则s-反式反式的双烯的双烯烃烃不能发生不能发生D-A反应反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p类似D-A反应的是4+2分步环化，即类似下面的反应：这种分步合成的方法与种分步合成的方法与D-A反反应类似，是合成似，是合成六元六元环的重要方法，其中的重要方法，其中Robinson环合

18、合是重要是重要的合成的合成应用用有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应这种三种三键的分解反的分解反应与与环合反合反应共同作用共同作用得到新的得到新的类似似萘、蒽的、蒽的结构，是合成芳香构，是合成芳香稠稠环的另一好方法，比如：的另一好方法，比如：有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p五元环是仅次于六元环的稳定环状体系，合成时一般通过两种反应方式：3+2环加成加成3+2分步分步环加成加成p3+2环加成也称为1,3-偶极环加成，是通过偶极体与烯、炔、亚胺等亲偶极体反应得到环状结构的反应。p偶极体是烯丙基负离子的等电体，反应与D-A反应相似有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应

19、环化反应p由于合成六元环反应可以通过D-A反应很容易的得到，Trost发现，使用三甲撑甲烷（TMM）与烯烃可以发生3+2环加成，三甲撑甲三甲撑甲烷的形成的形成Trost方法的方法的应用用有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p四元环的环张力比较大，合成较困难。主要使用2+2的环加成。烯烃与与烯烃的反的反应烯烃与累与累积双双键的反的反应烯烃与碳与碳杂原子原子间重重键的反的反应p根据轨道对称守恒，反应在光照下是允许的，Cu(I)盐可以催化该类反应p部分反应可以在加热条件下进行，如烯酮的环加成反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p三元环的合成较四元环更为困难，常使用卡宾等进

20、行反应，其他方法难以得到碳的三环化合物p1+2反应：1为卡宾，2为烯烃或共轭烯烃，得到环丙烷类化合物p1+2分步环化：合成含有杂原子（多为氧）的三元环，一般是过氧化氢等的氧化，制备环氧乙烷类化合物有机合成有机合成 第八章第八章 环化环化反应反应构建大环化合物一直是难点，也是吸引化学家们的热点。通过建筑块的思想和模板合成方法，可以合成所需要的大环结构有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p所谓模板就是利用某种分子（离子）的自身稳定结构和与底物之间存在弱相互作用的特点进行的控制合成，最初使用大的阳离子为模板：有机化学,2004,24,16331636有机合成有机合成 第八章第八章 环化反

21、应环化反应模板模板模板模板底物底物底物底物弱相互作用弱相互作用氢键、电荷吸引、荷吸引、配位作用等配位作用等催化催化剂：Cl2(PCy3)2Ru=CHPh烯烃复分复分解反解反应Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,228H2,Pd/C再次加入模板，再次加入模板，再次加入模板，再次加入模板，以利于以利于以利于以利于结结晶晶晶晶有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p模板法里面使用模板作为反应惰性促进体，在合成中除模板与底物的作用点进行作用外，底物只是使用端基进行反应，结构内部并没有参与反应。p建筑物在建设时也仅是将建筑块（空心砖、钢架等）连接在一起就能够完成，因此化学家们借

22、用这个名词Building Block（建筑块）称呼反应底物p该类思路使得我们设计大环时只要考虑好反应方式和反应角度即可得到需要的环合结构ABABCC分子分子间反反应建筑块建筑块次级建筑块次级建筑块次级建筑块次级建筑块过量溴量溴二二氯甲甲烷叔丁醇叔丁醇钾THFn=1双分子双分子缩合合32%主主产物物n=2三分子三分子缩合合9%n=3四分子四分子缩合合6%n=5六分子六分子缩合合2%n=4五分子五分子缩合合4%建筑建筑块可以是分子、配合物甚至阴阳离可以是分子、配合物甚至阴阳离子，它子，它们反反应中保持自身的中保持自身的稳定，就如定，就如同建筑材料构建建筑物一同建筑材料构建建筑物一样，通，通过底物

23、底物分子分子间的反的反应构建大构建大环分子分子通通通通过单过单晶衍射得到的大晶衍射得到的大晶衍射得到的大晶衍射得到的大环环化合物的化合物的化合物的化合物的结结构构构构图图建筑建筑块的合成的合成有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应通通过建建筑筑块构构建建大大环目目标化化合合物物有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应有机合成有机合成 第八章第八章 环化反应环化反应p成环反应得到了广泛的关注，双分子反应对于六元环和五元环等稳定体系有着成熟的方法，对于四元和三元环则仅能合成部分化合物。对于大环化合物，研究如何控制合成需要的环数和提高产率是重要的发展方向pDiels-Alder反应和Trost发展的新方法是本节的重点p了解大环合成的方法和思路