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1、非甾体类抗炎药与胃肠损害非甾体类抗炎药与胃肠损害广东省中医院消化内科 黄穗平 教授1中山一院消化科NSAIDNSAID的概念的概念非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 OCOCH3COOH2中山一院消化科NSAIDNSAID的历史的历史1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用
2、机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。3中山一院消化科NSAID药物甲酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布4中山一院消化科常用非甾体类抗炎药5中山一院消化科常用非甾体类抗风湿药6中山一院消化科
3、NSAID的临床应用世界上最常用的药物 -每天全世界有约3千万人使用 -每年的处方量达5亿临床应用广泛 -肌肉-骨骼疼痛 -风湿性疾病 -感冒、头痛 -心、脑血管病（预防）-大肠癌（预防）NSAID用量正在增加-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反应较多 -占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%7中山一院消化科NSAID的副反应胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他:皮疹、哮喘8中山一院消化科死亡人数Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500子宫颈子宫颈
4、肿瘤肿瘤哮喘哮喘恶恶 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS9中山一院消化科中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指肠损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合410中山一院消化科症状例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856自主症状与内镜下粘膜损伤的关系NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关11中山一院消化科NSAID引起的胃十二指肠损害引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU
5、）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-3512中山一院消化科NSAID与溃疡出血与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学
6、199845%15%NSAID无13中山一院消化科病病人人数数（n）临床明显损害临床明显损害Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991溃疡形成溃疡形成长期服用长期服用长期服用长期服用NSAIDsNSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率14中山一院消化科NSAID胃肠道黏膜损伤的机制直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯
7、酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集15中山一院消化科NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。16中山一院消化科NSAID对胃肠道损害的发病机制（二）2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途
8、径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。17中山一院消化科NSAID对胃肠道损害的发病机制（三）3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。18中山一院消化科NSAID对胃肠道损害的发病机制（四）4.直接作用部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状
9、态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。19中山一院消化科 花生四烯酸花生四烯酸胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞传统传统NSAID前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)*现有的现有的NSAIDs：发炎、疼痛发炎、疼痛Pain
10、,inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic Acid环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害胃脏损害 kidney damage(-)21中山一院消化科NSAID损害的
11、系统作用损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO22中山一院消化科NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害23中山一院消化科NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔29中山一院消化科胃肠道不良反应的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚
12、美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。30中山一院消化科胃肠道不良反应的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。31中山一院消化科胃肠道不良反应的临床表现(三)3.大肠：
13、NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。32中山一院消化科食道炎33中山一院消化科克罗恩病合并穿孔34中山一院消化科小肠溃疡35中山一院消化科NSAID溃疡的特点溃疡的特点 GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状36中山一院消化科女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡
14、、球部溃疡37中山一院消化科男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗38中山一院消化科男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU39中山一院消化科低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年40中山一院消化科低剂量阿斯匹灵的安全性研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg
15、/d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25超低剂量的阿斯匹灵也不安全41中山一院消化科COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-643中山一院消化科塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID
16、对比对比对健康志愿者胃粘膜的损伤对健康志愿者胃粘膜的损伤人数人数 79名名分组分组 塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布 萘普生萘普生/安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂/萘普生萘普生疗程疗程 短程短程结果结果 20幽门螺杆菌（）幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：粘膜溃疡率：塞来昔布塞来昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9 （P0.0056）交叉交叉RCT的内窥镜结果的内窥镜结果Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4):290-5研究一研究一44中山一院消化科45中山一院消化科特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除
17、HP,观察六个月P0.05Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-1046中山一院消化科特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-4347中山一院消化科NSAID相关性溃疡的治疗50中山一院消化科NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗51中
18、山一院消化科Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054*63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment*P=0.004*P=0.001Lancaster Smith et al.1991;32:25252中山一院消化科PPI与H2RA对NSAID相关溃疡
19、的疗效比较53中山一院消化科PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较54中山一院消化科NSAID溃疡的治疗PPI vs 硫糖铝=98Porro B,et al.APT 1998;12:3555中山一院消化科NSAID相关溃疡的预防56中山一院消化科NSAID胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-4657中山一院消化科什么情
20、况需要采取预防措施什么情况需要采取预防措施?NSAID溃疡发生的高危因素 有消化性溃疡病史 高龄患者（60y）NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病58中山一院消化科NSAIDNSAID溃疡的预防溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除HpFeldman M.Uptodate 200559中山一院消化科H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究285例长期NSAID使用者随机分为3组,24周后内镜检查Jaha AS,et al.N Eng J Med 1994;3
21、0:1435-9H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大溃疡发生率60中山一院消化科PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症123例溃疡病人先行HP根除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症Lai KC,et al.N Eng J Med 2002:346:2033-861中山一院消化科PPI预防NSAID溃疡的RCT研究537例NSAID长期使用者随机分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多Graham DY,et al Arch Intern Med 2002;162:169-7562中山一院消化科NSAID相关性GI
22、损伤的预防112篇文章的系统回顾药物RR95%CI降低后果PPI0.090.02-0.47症状性溃疡Misoprostol0.570.36-0.91严重并发症0.360.20-0.67症状性溃疡选择性COX20.410.26-0.65症状性溃疡特异性COX20.490.38-0.62症状性溃疡0.550.38-0.80严重并发症H2RA无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率Hooper L,et al.BMJ 2004;329:94863中山一院消化科胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂在预防在预防NSAID相关溃疡的作用相关溃疡的作用64中山一院消化科3.53.02.52.01.51.00.50
23、(%)919297989993949596年年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*替普瑞酮治疗组替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组非替普瑞酮组*p0.05,*p0.01(Fishers 直接概率法直接概率法幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用66中山一院消化科HP与NSAID的关系独立的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要根除?67中山一院消化科HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为HP根除组与安慰剂对照组,用diclofenac 100mg qd 六个月Chan
24、 FK,et al.Lancet 2002;359:9-1368中山一院消化科HP与NSAID的关系660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究,基础用药为diclofenac 50mg bid 5周p:placeboo:omeprazoleLaben J et al.Gut 2002;51:329-3569中山一院消化科HP与NSAID的关系25个荟萃分析的结论单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍HP+NSAID溃疡可能性增加61倍单独HP或NSAID出血危险性增加1.8及4.9倍HP+NSAID出血危险性增加6倍Huang JQ,et al.Lancet 2002;359:14-2270中
25、山一院消化科HpHp与与NSAIDNSAIDHp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加 计划长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp71中山一院消化科HP根除指证HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华内科杂志，200472中山一院消化科小结NSAID可引起消化性溃疡及其并发症；NSAID溃疡治疗：如能停服NSAID，予抗溃疡；如必须使用，PPI是治疗溃疡
26、的最好药物；应同时检测Hp，阳性者予根除Hp。73中山一院消化科小结NSAID预防：不必对所有服用NSAIDs常规预防用药。对有高危因素患者（溃疡病史/高龄/与激素或抗凝剂同服/严重伴随病）则应预防用药。预防用药：可选择米索前列醇/PPI或大剂量H2RA，并检测HP，阳性者可同时根除HP。新的特异性COX-2抑制剂有可能最大限度减少NSAIDs的胃肠副反应。74中山一院消化科小结NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI胃黏膜保护剂中医药75中山一院消化科结语NSAID作为一把双刃剑，抗炎、镇痛作用与致溃疡、出血等不良反应并存，所以在发挥其重要治疗作用的同时，必须同时兼顾其不良反应。目前尚未找到避免其不良反应发生的更好方法，临床上的对策包括合理用药，选用特异性或选择性COX-2抑制剂，使用中西药物胃肠保护剂，拮抗不良反应，或者采用前药或NO-NSAID等。要彻底解决NSAID的胃肠不良反应这一难题，还有待进一步研究。76中山一院消化科