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1、第四章第四章 循环系统药物循环系统药物第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素及血管紧张素IIII受体抑制剂受体抑制剂血管紧张素血管紧张素与血压的关系：与血压的关系：血管紧张素血管紧张素II具有强烈的收缩外周小动脉、促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固具有强烈的收缩外周小动脉、促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮的作用。酮的作用。一、一、ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）（血管紧张素转化酶抑制剂）血管紧张素血管紧张素（Ang），是一种很强的的血管收缩剂，当体内），是一种很强的的血管收缩剂，当体内水平较高时，就会引发高血压。而当其减少时，可导致血管扩张。于水平较高时，就会
2、引发高血压。而当其减少时，可导致血管扩张。于是是ACE成为研究的靶酶。血管紧张素转化酶抑制剂（成为研究的靶酶。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过对）通过对血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶ACE的抑制，使血管紧张素的抑制，使血管紧张素不能转化为血管紧张不能转化为血管紧张素素，从而达到抗高血压的作用。，从而达到抗高血压的作用。自自1977年年Ondetti等开发的第一个血管紧张素转化酶抑剂等开发的第一个血管紧张素转化酶抑剂卡托普卡托普利以来，已近利以来，已近20年，其基础研究与临床实践证明，年，其基础研究与临床实践证明，ACEI无疑是心血无疑是心血管药物史上的一个新里程碑。迄今研制了约管药物史
3、上的一个新里程碑。迄今研制了约80个新衍生物，其中至少个新衍生物，其中至少有有20个广泛用于临床。个广泛用于临床。1、分类、分类1.1 按化学结构分类：按化学结构分类：1）含巯基的药物以卡托普利为代表，此外尚包括佐芬普利、阿拉普利、）含巯基的药物以卡托普利为代表，此外尚包括佐芬普利、阿拉普利、阿速普利等。阿速普利等。2)含羧基的药物包括苯那普利、西拉普利、依那普利、培垛普利、雷含羧基的药物包括苯那普利、西拉普利、依那普利、培垛普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、司匹普利等。米普利、赖诺普利、喹那普利、司匹普利等。3)含磷酰基的药物包括福辛普利、施瑞普利。含磷酰基的药物包括福辛普利、施瑞普利。1
4、.2 按药代动力学分类：按药代动力学分类：1)以卡托普利为代表，虽以活性形式存在，但必须进一步代谢转变成二以卡托普利为代表，虽以活性形式存在，但必须进一步代谢转变成二硫化物而发挥作用，药物原型和二硫化物均经肾脏清除。硫化物而发挥作用，药物原型和二硫化物均经肾脏清除。2)前体药，以依那普利为代表，本身不具备活性，进入体内后经肝代前体药，以依那普利为代表，本身不具备活性，进入体内后经肝代谢变为具有活性的依那普利拉才有活性。其中同时经胆汁和肾脏排谢变为具有活性的依那普利拉才有活性。其中同时经胆汁和肾脏排泄的药物例如福辛普利称为泄的药物例如福辛普利称为A类。类。3）无须代谢的水溶性化合物，以赖诺普利为
5、代表，不经代谢即具有活）无须代谢的水溶性化合物，以赖诺普利为代表，不经代谢即具有活 性。性。2、药理作用、药理作用 1）抑制血浆肾素）抑制血浆肾素血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)2）抑制局部组织抑制局部组织RAS 3）抑制激肽释放酶抑制激肽释放酶激肽系统激肽系统 4）促进前列腺素释放促进前列腺素释放 5）减少醛固酮释放减少醛固酮释放 6）降低抗利尿激素水平降低抗利尿激素水平 7）降低交感神经兴奋，减少去甲肾上腺素降低交感神经兴奋，减少去甲肾上腺素(NE)释放释放 8）促进血管内皮释放促进血管内皮释放 9）清除自由基清除自由基 3、血液动力学的作用血液动力学的作用 1）降低外周血管总阻力）
6、降低外周血管总阻力 降低大小动脉的张力和阻力，此作用受血降低大小动脉的张力和阻力，此作用受血容量、血钠平衡状态的影响容量、血钠平衡状态的影响 2）扩张冠状动脉、改善心功能）扩张冠状动脉、改善心功能 心脏和冠状动脉内的心脏和冠状动脉内的Ang 可引起冠可引起冠状动脉收缩状动脉收缩,增加心内交感神经末梢释放儿茶酚胺增加心内交感神经末梢释放儿茶酚胺,激活心内激活心内Ang 受受体，促进心肌细胞蛋白质合成，刺激心肌细胞生长；加重和诱发心肌体，促进心肌细胞蛋白质合成，刺激心肌细胞生长；加重和诱发心肌缺血和再灌注损伤，以及由此引起的心律失常。缺血和再灌注损伤，以及由此引起的心律失常。ACEI减少减少Ang
7、 生成生成而抑制上述作用，可保护心肌细胞而抑制上述作用，可保护心肌细胞,改善心功能改善心功能 3）改善肾血流量和肾小球滤过率）改善肾血流量和肾小球滤过率(GFR)循环血液及局部循环血液及局部Ang 对肾对肾血管，特别是出球小动脉有明显收缩作用，血管，特别是出球小动脉有明显收缩作用，ACEI能使肾血流改善，能使肾血流改善，GFR增加增加 4、ACEI的临床应用的临床应用 1）高血压）高血压(hypertension)2）充血性心力衰竭）充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)3）缺血性心脏病）缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)4
8、）其他）其他 用于中枢神经系统疾病、糖尿病并发症和周围血管疾病等用于中枢神经系统疾病、糖尿病并发症和周围血管疾病等 卡托普利的合成：卡托普利的合成：依拉普利的合成：依拉普利的合成：二、血管紧张素二、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂主要结构及构效关系分析：主要结构及构效关系分析：构效关系：构效关系：第五节第五节 NO供体药物供体药物 NO（一氧化氮）药物在体内释放处外源性（一氧化氮）药物在体内释放处外源性NO分子，又称为内皮舒张分子，又称为内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。体内体内NO的产生是在血管内皮细胞中存在
9、的一氧化氮合成酶（的产生是在血管内皮细胞中存在的一氧化氮合成酶（NOS),在一定条件下，将在一定条件下，将L-精氨酸分解产生精氨酸分解产生NO和和L-瓜氨酸。瓜氨酸。一氧化氮供体药物的作用模式：见图一氧化氮供体药物的作用模式：见图414。NO供体药物首先与细胞中的巯基形成不稳定的供体药物首先与细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，进亚硝基硫化物，进而分解成不稳定的具有一定脂溶性的而分解成不稳定的具有一定脂溶性的NO分子。分子。NO激活鸟苷酸环化酶，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP的水平。的水平。cGMP可激活可激活cGMP依赖型蛋白依赖型蛋白激酶，这些
10、激酶活化后，改变学多蛋白的磷酸化状态，例如对心肌凝蛋激酶，这些激酶活化后，改变学多蛋白的磷酸化状态，例如对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了平滑肌的松弛，血管的扩张。中起到正常的收缩作用，导致了平滑肌的松弛，血管的扩张。常见的常见的NO供体药物主要为硝酸酯类化合物：供体药物主要为硝酸酯类化合物：第六节第六节 强心药强心药（Cardiac Agents)强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰竭强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰竭
11、的药物，又被称为正性肌力药。的药物，又被称为正性肌力药。由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研究由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研究也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型受体激动受体激动剂和强心甙类。剂和强心甙类。强心甙类药物的主要构效关系：强心甙类药物的主要构效关系：临床上使用的强心甙类药物主要是天然产物。例如：洋地黄毒甙、毛花甙、临床上使用的强心甙类药物主
12、要是天然产物。例如：洋地黄毒甙、毛花甙、毒毛花甙、羊角拗甙甲、铃兰毒甙。毒毛花甙、羊角拗甙甲、铃兰毒甙。地高辛地高辛(Digoxin)化学结构：化学结构：作用机制作用机制：抑制心肌细胞膜上的：抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使酶活性，使Na+-K+不能主动泵出膜外，不能主动泵出膜外，使膜内使膜内Na+增多，兴奋增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使交换系统，促使Na+，Ca2+内流，膜内内流，膜内Ca2+增增加，产生正性心肌力作用，同时与加，产生正性心肌力作用，同时与Na+/K+-ATP酶结合后，改变了酶的结构及酶结合后，改变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌
13、细胞除极时释放除更多的其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放除更多的Ca2+。代谢代谢：口服后经过小肠上端吸收，主要以原药从肾脏排泄，约：口服后经过小肠上端吸收，主要以原药从肾脏排泄，约7经肝脏代谢，主经肝脏代谢，主要是氢化为二氢地高辛后再被水解成不同产物，包括脱糖等，最后与葡萄糖醛要是氢化为二氢地高辛后再被水解成不同产物，包括脱糖等，最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。酸结合，经肾排泄。临床应用临床应用：治疗各种充血性心力衰竭。：治疗各种充血性心力衰竭。第七节第七节 调血脂药调血脂药 血脂血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇脂、甘油三酯、是指血浆或血清中的脂质，包括胆固
14、醇、胆固醇脂、甘油三酯、磷脂及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。磷脂及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（）、极低密度脂蛋白（VLDL）、）、低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆中各种脂质和脂蛋）。血浆中各种脂质和脂蛋白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指VLDL和和LDL增多，临床上血浆中增多，临床上血浆
15、中胆固醇高于胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于和甘油三酯高于140mg/100ml，就称为高脂血，就称为高脂血症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。按照作用机制的不同，将调血脂药分为羟甲戊二酰辅酶按照作用机制的不同，将调血脂药分为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，影响胆固醇和
16、甘油三酯代谢药物两类。）还原酶抑制剂，影响胆固醇和甘油三酯代谢药物两类。一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 血浆中胆固醇的来源主要有外源性和内源性两种途径，外源性主要来源于血浆中胆固醇的来源主要有外源性和内源性两种途径，外源性主要来源于食物，这可通过调节食物结构控制其摄入量；内源性的胆固醇是在肝脏中合成食物，这可通过调节食物结构控制其摄入量；内源性的胆固醇是在肝脏中合成的，其中羟甲戊二酰辅酶的，其中羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶是合成过程中的限速酶，能催）还原酶是合成过程中的限速酶，能催化化HMG-COA还原为甲羟戊酸，为内源性胆固醇的关键一步，因此，抑制
17、该酶，还原为甲羟戊酸，为内源性胆固醇的关键一步，因此，抑制该酶，则内源性胆固醇合成将减少。则内源性胆固醇合成将减少。目前，抑制内源性胆固醇合成的药物主要有：美伐他丁、洛伐他丁、普伐目前，抑制内源性胆固醇合成的药物主要有：美伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、辛伐他丁、氟伐他丁等。他丁、辛伐他丁、氟伐他丁等。洛伐他丁的代谢及临床应用洛伐他丁的代谢及临床应用一）洛伐他丁的代谢：一）洛伐他丁的代谢：洛伐他丁为一种前药，经过体内代谢为各种活性代谢物而发挥作用。洛伐他丁为一种前药，经过体内代谢为各种活性代谢物而发挥作用。二）洛伐他丁的临床应用二）洛伐他丁的临床应用 降低血液中总胆固醇含量，也能降低降低血液中总胆
18、固醇含量，也能降低LDL、VLDL水平，并能提高水平，并能提高血浆中的血浆中的HDL水平，可用于水平，可用于原发性高胆固醇血症和冠心病原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可的治疗，也可用于用于预防冠状动脉粥样硬化预防冠状动脉粥样硬化。三）普伐他丁的临床应用三）普伐他丁的临床应用 治疗原发性和继发性高胆固醇血症。治疗原发性和继发性高胆固醇血症。四）阿托伐他丁的临床应用四）阿托伐他丁的临床应用 治疗混合型高脂血症和家族性高血脂症。治疗混合型高脂血症和家族性高血脂症。二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物主要有：苯氧基烷酸类、烟酸类、影响胆固
19、醇和甘油三酯代谢的药物主要有：苯氧基烷酸类、烟酸类、胆汁酸结合树脂类、甲状腺素类等。胆汁酸结合树脂类、甲状腺素类等。吉非罗齐：能降低甘油三酯、吉非罗齐：能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，升高的同时，升高HDL。氯贝丁脂：降低甘油三酯和氯贝丁脂：降低甘油三酯和VLDL的作用。的作用。烟酸：能降低血浆中的甘油三酯的浓度和烟酸：能降低血浆中的甘油三酯的浓度和VLDL，升高，升高HDL2载脂蛋载脂蛋白和白和HDL2/HDL1的比值，为脂蛋白的比值，为脂蛋白Lp降低药。降低药。第八节第八节 抗血栓药抗血栓药 血栓是产生冠状动脉血栓（冠心病）和脑血栓等血管病的主要原因，血栓是产生冠状动脉血栓（冠心病
20、）和脑血栓等血管病的主要原因，防止血栓形成是预防产生这类疾病的有效措施。防止血栓形成是预防产生这类疾病的有效措施。血栓形成的原因：血栓形成的原因：1、血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集；、血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集；2、血流淤滞；、血流淤滞；3、凝血因子的激活促使凝血酶的形成；、凝血因子的激活促使凝血酶的形成；4、纤溶活性低、纤溶活性低下。下。这些因素中，血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板聚集药，这些因素中，血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板聚集药，在血栓的预防和治疗中发挥重要作用；在血栓的预防和治疗中发挥重要作用；凝血因子和凝血酶在血栓形成过程中起着核心作用，因而
21、凝血因子凝血因子和凝血酶在血栓形成过程中起着核心作用，因而凝血因子和凝血酶抑制剂也是有效的抗凝血药物；和凝血酶抑制剂也是有效的抗凝血药物；纤溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，故直接或间接激活纤溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，故直接或间接激活纤溶酶原的药物，也能作为溶栓药。纤溶酶原的药物，也能作为溶栓药。因此，抗血栓药物，按照其作用机制的不同可以分为：因此，抗血栓药物，按照其作用机制的不同可以分为：抗血小板药、抗血小板药、抗凝血药和溶栓药抗凝血药和溶栓药三类。三类。抗血栓药抗血栓药：阿司匹林、奥扎格雷、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班：阿司匹林、奥扎格雷、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班等
22、；等；抗凝血药抗凝血药：华法林、双香豆素和醋酸硝香豆素等香豆素类化合物；：华法林、双香豆素和醋酸硝香豆素等香豆素类化合物；溶栓药溶栓药：各种酶类。：各种酶类。各种药物的临床应用各种药物的临床应用氯吡格雷：预防缺血性脑卒中、心肌梗死和外周血管病等，作用强于阿司匹氯吡格雷：预防缺血性脑卒中、心肌梗死和外周血管病等，作用强于阿司匹林；林；阿司匹林：抗血小板药，用于血栓栓塞性疾病；阿司匹林：抗血小板药，用于血栓栓塞性疾病；以上两种药物的作用机制均为抑制血小板花生四烯酸的代谢。以上两种药物的作用机制均为抑制血小板花生四烯酸的代谢。华法林钠：用于急性心肌梗四、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。在治华法林钠
23、：用于急性心肌梗四、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。在治疗血栓栓塞性疾病时，先使用作用快的肝素，再使用华法林钠。疗血栓栓塞性疾病时，先使用作用快的肝素，再使用华法林钠。抗血栓药的结构抗血栓药的结构第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物作用于作用于肾上腺素受体、血管平滑肌和交感神经末梢的药物肾上腺素受体、血管平滑肌和交感神经末梢的药物一、作用于一、作用于肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物 肾上腺肾上腺受体受体突触前突触前2受体和突触后受体和突触后 1受体；受体；2受体兴奋后，受体兴奋后，可使去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压降可使去甲肾上腺素释放减少，引起心
24、率减慢，血管平滑肌松弛，血压降低；而低；而1被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。肾上腺素受体拮抗剂有非选择性肾上腺素受体拮抗剂有非选择性受体拮抗剂和选择性受体拮抗剂和选择性1受体拮抗受体拮抗剂两类。此外，还有剂两类。此外，还有2受体激动剂。受体激动剂。各种类型的各种类型的肾上腺素受体拮抗剂或激动剂的结构、药理作用见表肾上腺素受体拮抗剂或激动剂的结构、药理作用见表419。二、作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢的药物二、作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢的药物 这两类药物主要用于高血压的治疗。这两类药物主要用于高血压的治疗。作用于血管平滑肌药物：作用于血
25、管平滑肌药物：肼屈嗪、双肼屈嗪和布屈嗪肼屈嗪、双肼屈嗪和布屈嗪作用于交感神经末梢的药物：作用于交感神经末梢的药物：利血平、地血平、胍乙啶利血平、地血平、胍乙啶药理作用或临床应用：药理作用或临床应用：利血平利血平：抑制转运：抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多酶的活性，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、巴胺、5羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再利用，很快被单胺氧化酶破坏失活，导致神经末梢新吸收、储存以备再利用，很快被单胺氧化酶破坏失活，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻
26、，降低交感紧张和引起血管舒张；能进递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张；能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5羟色胺，因此羟色胺，因此可以治疗某些精神疾病。可以治疗某些精神疾病。胍乙啶胍乙啶：具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用，起到耗：具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用，起到耗竭神经地质的作用，也具有降低血压的作用，但是不能透过血脑屏障，竭神经地质的作用，也具有降低血压的作用，但是不能透过血脑屏障，无中枢神经反应，但会出现体位性低血压等反射反应。无中枢神经反应，但会出现体位性低血压等反射反应。肼屈嗪肼屈嗪：能舒张小动脉平滑肌，增加心输出量和肾血流量。其：能舒张小动脉平滑肌，增加心输出量和肾血流量。其衍生物双肼屈衍生物双肼屈嗪、布屈嗪嗪、布屈嗪等主药的副作用有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心等主药的副作用有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，以及引起红斑狼疮综合症，类风湿关节炎等免疫性疾动过速、心绞痛，以及引起红斑狼疮综合症，类风湿关节炎等免疫性疾病。病。