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1、第五章胆碱能系第五章胆碱能系统激激动药和阻断和阻断药第五章第五章 胆碱能系统激动药和阻断药胆碱能系统激动药和阻断药第一节第一节 M M胆碱受体激动药和拮抗药胆碱受体激动药和拮抗药第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药第三节第三节 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂第四节第四节 作用于神经肌肉节点和自主作用于神经肌肉节点和自主神经节的药物神经节的药物第五章第五章 胆碱能系统激动药和阻断药胆碱能系统激动药和阻断药胆碱受体激动药（胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）又称直接作）又称直接作用的拟胆碱药（用的拟胆碱药（cholinomimetic drugs），可直接兴），可直接兴奋
2、胆碱受体，其效应与奋胆碱受体，其效应与Ach类似。类似。胆碱受体阻断药（胆碱受体阻断药（cholinoceptor antagonists），也称），也称胆碱受体拮抗药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，胆碱受体拮抗药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻碍乙酰胆但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻碍乙酰胆碱碱(Ach)或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗乙或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗乙酰胆碱和拟胆碱药作用的药物，因此表现为胆碱能酰胆碱和拟胆碱药作用的药物，因此表现为胆碱能神经被阻断或抑制的效应。神经被阻断或抑制的效应。一、激动药一、激动药（1）胆碱酯类）胆碱酯类
3、：如卡巴胆碱、贝胆碱：如卡巴胆碱、贝胆碱 此类药物多数对此类药物多数对M、N 胆碱受体均有兴胆碱受体均有兴奋作用，但以奋作用，但以M胆碱受体为主；胆碱受体为主；（2）天然形成的拟胆碱生物碱类：）天然形成的拟胆碱生物碱类：如毛果如毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱 此类药物主要兴奋此类药物主要兴奋M胆碱受体。胆碱受体。第一节第一节 M胆碱受体激动药和拮抗药胆碱受体激动药和拮抗药 Ach既是外周也是中枢胆碱能神经的递既是外周也是中枢胆碱能神经的递质，特异的作用于各类胆碱受体。在组织内质，特异的作用于各类胆碱受体。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定。不易迅速被胆碱酯酶破坏，水溶液
4、不稳定。不易透过血透过血-脑屏障，选择性低，作用范围广，副脑屏障，选择性低，作用范围广，副作用多，因此无临床应用价值。学习作用多，因此无临床应用价值。学习Ach的的药理作用，目的在于帮助我们掌握一系列胆药理作用，目的在于帮助我们掌握一系列胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理作用。碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理作用。工具药工具药：乙酰胆碱：乙酰胆碱acetylcholine（Ach）Ach药理作用药理作用1.M样作用样作用心血管心血管：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降。血压下降。平滑肌：平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。胃肠道、泌尿道
5、、支气管平滑肌兴奋。腺体：腺体：腺体分泌增加。腺体分泌增加。括约肌：括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。瞳孔括约肌和睫状肌收缩。舒张血管的机制：舒张血管的机制：Ach激动血管内皮细胞的激动血管内皮细胞的M受受体体释放释放NO鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMP血管血管平滑肌松弛平滑肌松弛血管扩张。血管扩张。2.N2.N样作用样作用（1 1）激动）激动N N1 1胆碱受体：胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。缩力加强和小血管收缩，使血压上升。（2 2）激动）激动N N2 2胆碱受体：胆
6、碱受体：激动运动神经终板上激动运动神经终板上的的N N2 2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。3.3.中枢作用中枢作用 大脑大脑M M受体较丰富，脊髓以受体较丰富，脊髓以N N受体为主。受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，而拟胆碱药可增进学习记忆行为，而M M胆碱胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。身麻醉。外源的外源的Ach不易通过血不易通过血-脑屏障，脑屏障，因为因为Ach为季铵化合物，脂溶性低，故外为季铵化合物，脂溶性低，故外源的源的Ach
7、无明显的中枢作用。无明显的中枢作用。（一）（一）胆碱酯类胆碱酯类卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）药理作用药理作用：卡巴胆碱对：卡巴胆碱对M、N胆碱受体激动作用同胆碱受体激动作用同Ach相似，选择性低，但化学性质稳定，不易被胆碱酯酶相似，选择性低，但化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解，作用时间长。本品对膀胱和肠道作用明显，故水解，作用时间长。本品对膀胱和肠道作用明显，故可用于手术后腹气胀和尿潴留。可用于手术后腹气胀和尿潴留。临床应用临床应用：目前主要用于局部滴眼，以治疗青光眼。目前主要用于局部滴眼，以治疗青光眼。毒性反应毒性反应：该药副作用多，且阿托品对它的解毒效果差：该药副作用多，且
8、阿托品对它的解毒效果差，本品仅供皮下注射，禁止经静注给药。，本品仅供皮下注射，禁止经静注给药。给药途径给药途径：皮下注射，滴眼。：皮下注射，滴眼。贝胆碱贝胆碱 化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解。口服化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解。口服或皮下注射。本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，或皮下注射。本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，作用强，对心血管作用弱。临床可广泛用于治疗作用强，对心血管作用弱。临床可广泛用于治疗手术后腹气胀、尿潴留、胃张力缺乏症及胃滞留手术后腹气胀、尿潴留、胃张力缺乏症及胃滞留等。等。由于该药对由于该药对M M胆碱受体具有相对选择性，故其胆碱受体具有相对选择性，故其疗效较卡巴胆碱好。
9、疗效较卡巴胆碱好。毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）（匹鲁卡品）：是：是从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱。从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱。药理作用药理作用 选择性激动选择性激动M 胆碱受体，产生胆碱受体，产生M 样作样作用。用。对眼和腺体的作用最明显。对眼和腺体的作用最明显。（二）（二）生物碱类生物碱类q瞳孔瞳孔pupil q瞳孔括约肌瞳孔括约肌q瞳孔开大肌瞳孔开大肌 1、对眼的作用、对眼的作用：缩瞳、降低眼压和调节痉：缩瞳、降低眼压和调节痉挛。挛。（1）缩瞳）缩瞳辐射肌（去甲肾上辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）腺素能神经支配）环状肌（胆碱环状肌（胆碱能神经支配）能神经支
10、配）瞳孔括约肌瞳孔括约肌M-R激动激动括约肌收缩括约肌收缩瞳孔缩小。瞳孔缩小。瞳孔扩大肌瞳孔扩大肌-R激动激动 扩大肌收缩扩大肌收缩瞳孔扩大。瞳孔扩大。缩瞳作用可持续数小时至缩瞳作用可持续数小时至1天天q虹膜角膜角虹膜角膜角q眼房：前房、后房眼房：前房、后房虹膜角膜角（2）降低眼压）降低眼压 房水：房水：由睫状体上由睫状体上皮细胞分泌及血管皮细胞分泌及血管渗出而产生的无色渗出而产生的无色透明的液体，充填透明的液体，充填于眼房。于眼房。功能是营养角膜、功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；晶状体及玻璃体；维持眼内压。维持眼内压。睫状体睫状体后房后房瞳孔瞳孔前房前房虹膜角膜角虹膜角膜角巩膜静脉窦巩膜静脉
11、窦眼静脉眼静脉房水循环路径：经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦降低眼压：降低眼压：P MR 缩瞳缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜向眼中心拉紧虹膜虹膜根部变薄根部变薄前房角间隙扩大前房角间隙扩大房水易于进入房水易于进入血循环血循环 眼内压降低。眼内压降低。睫状体睫状体Cilliary body 后部较为平坦，称后部较为平坦，称睫状环睫状环 前部有向内突出呈辐射状前部有向内突出呈辐射状排列的皱襞，称排列的皱襞，称睫状突，睫状突，借借睫状小带睫状小带与与晶状体晶状体相连。相连。睫状肌睫状肌，由副交感神经，由副交感神经支配，可调节晶状体曲度支配，可调节晶状体曲度（3）调节痉挛）调节痉
12、挛（3）调节痉挛：）调节痉挛：P MR 睫状肌的环状肌向瞳孔中心睫状肌的环状肌向瞳孔中心方向收缩方向收缩悬韧带松弛悬韧带松弛晶状体变凸晶状体变凸屈光度增加屈光度增加视近物清楚，远物模糊视近物清楚，远物模糊调节痉挛。调节痉挛。2、对腺体的作用：、对腺体的作用：毛果芸香碱吸收后激动腺体的毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，受体，使分泌增加，尤以使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺最为明显，最为明显，也能促进泪腺、胃腺、小肠腺、胰腺和呼也能促进泪腺、胃腺、小肠腺、胰腺和呼吸道粘膜分泌。吸道粘膜分泌。3、对平滑肌的作用：、对平滑肌的作用：激动激动眼眼的虹膜括约肌，缩瞳；睫状体的环的虹膜括约肌，缩瞳；
13、睫状体的环状肌状肌，可看近物清楚。，可看近物清楚。激动激动消化道消化道M受体，增加消化道平滑肌的受体，增加消化道平滑肌的收缩力，大剂量可致痉挛。收缩力，大剂量可致痉挛。激动激动呼吸道呼吸道平滑肌平滑肌M受体，使气管收缩，受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，对哮喘病人有危险，需要注意。需要注意。对对子宫、膀胱及胆囊平滑肌子宫、膀胱及胆囊平滑肌也有收缩作用。也有收缩作用。1、青光眼、青光眼 闭闭角角型型青青光光眼眼（充充血血性性青青光光眼眼）：前前房房角角狭狭窄窄，房房水水回回流流受受阻阻所所致致的的眼眼压压升升高高。瞳瞳孔孔括括约约肌肌收收缩缩，使使前房角间隙变大。前房角间隙变大。开角型青光眼（
14、单纯性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）：小梁内皮细胞：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞，房水流出受阻变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞，房水流出受阻所致的眼压升高。睫状肌收缩，牵拉小梁网，使其结所致的眼压升高。睫状肌收缩，牵拉小梁网，使其结构发生变化，间隙开大，房水流出。构发生变化，间隙开大，房水流出。1.M胆碱受体阻断药：主要用于内脏绞痛，又称胆碱受体阻断药：主要用于内脏绞痛，又称平滑肌解痉药平滑肌解痉药，阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、，阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、普鲁本辛。普鲁本辛。2.N1胆碱受体阻断药：主要阻断神经节细胞膜上的胆碱受体阻断药：主要阻断神经节细胞膜上的N1受体
15、，又称受体，又称神经节阻断药神经节阻断药，美加明，六甲双，美加明，六甲双铵。铵。3.N2胆碱受体阻断药：主要阻断骨骼肌运动终板膜胆碱受体阻断药：主要阻断骨骼肌运动终板膜上的上的N2受体能引起骨骼肌松弛，故又称受体能引起骨骼肌松弛，故又称骨骼肌骨骼肌松弛药松弛药，如：琥珀胆碱、筒箭毒碱。，如：琥珀胆碱、筒箭毒碱。二、胆碱受体阻断药二、胆碱受体阻断药根据抗胆碱药对受体作用的选择性可分为三类：根据抗胆碱药对受体作用的选择性可分为三类：1、托品类生物碱、托品类生物碱（1）天然来源的阿托品类生物碱：阿托天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。品、东莨菪碱、山莨菪碱等。【来源】【来源】从从
16、茄科植物的颠茄、蔓陀罗、茄科植物的颠茄、蔓陀罗、莨菪中提取莨菪中提取。（2）人工合成的阿托品类代用品：后马人工合成的阿托品类代用品：后马托品、普鲁本辛。托品、普鲁本辛。颠茄颠茄天仙子又名莨菪天仙子又名莨菪【体内过程体内过程】口服吸收快，达血药峰浓度需口服吸收快，达血药峰浓度需1h1h，t t1/21/2约约为为4h4h，作用维持为，作用维持为3 34h4h。吸收后约。吸收后约50%50%与血浆蛋白与血浆蛋白结合。吸收后迅速分布于全身组织，可透过胎盘结合。吸收后迅速分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。i.m12h h内有内有85%85%88%
17、88%以原形或代谢产物经尿排泄。以原形或代谢产物经尿排泄。阿托品（阿托品（Atropine）竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作用，选择性低，作用广泛。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次作用：腺体 眼 平滑肌 心脏 血管 中枢神经系统。【药理作用】1）心率：）心率：治疗量（治疗量（0.5mg）阿托品）阿托品阻断副交阻断副交感神经节后纤维感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使受体，抑制负反馈，使Ach释放增加，导致部分患者心率轻度短暂释放增加，导致部分患者心率轻度短暂的减慢。的减慢。中高剂量中高剂量(1 2mg)阿托品阿托品阻断窦房阻断窦房结结M2受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被受体
18、，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断，导致心率加速。心率加速的程减弱或阻断，导致心率加速。心率加速的程度与迷走神经控制心脏的张力有关，张力越度与迷走神经控制心脏的张力有关，张力越高，心率加速越明显。高，心率加速越明显。（1）心脏作用）心脏作用M1：自主神经节：自主神经节：神经节去极化神经节去极化 中枢皮质、海马：中枢皮质、海马：中枢兴奋中枢兴奋 突触前膜：突触前膜：激动时抑制激动时抑制Ach释放释放 胃粘膜壁细胞：胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。胃酸分泌；胃肠活动。瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩。M2：心脏：心脏：激动时心脏抑制激动时心脏抑制 窦房结：窦房结：减慢自
19、发性除极，窦性心率减慢减慢自发性除极，窦性心率减慢 心房：心房：缩短动作电位时程，降低收缩强度缩短动作电位时程，降低收缩强度 房室结：房室结：减慢传导速度减慢传导速度 心室：心室：降低收缩力降低收缩力2）房室传导：）房室传导：阿托品可对抗迷走神经过度阿托品可对抗迷走神经过度兴奋所致的心房和房室结的传导阻滞，促兴奋所致的心房和房室结的传导阻滞，促进心房和房室传导，并显著缩短心电图的进心房和房室传导，并显著缩短心电图的P-R间期（房室传导时间）。间期（房室传导时间）。正常心电图正常心电图P P波波 两心房去极化两心房去极化QRSQRS波波 两心室去极化综合波两心室去极化综合波T T波波 心室复极化
20、波心室复极化波 绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。中毒剂量治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。中毒剂量以及少数患者在正常剂量时，阿托品产生以及少数患者在正常剂量时，阿托品产生皮肤血皮肤血管扩张管扩张，特别是面颈部血管扩张出现颜面潮红，特别是面颈部血管扩张出现颜面潮红，机制不明。机制不明。改善微循环改善微循环：这与阻断：这与阻断M受体作用无关。较大剂受体作用无关。较大剂量阿托品用于感染性休克的治疗，能解除小血管量阿托品用于感染性休克的治疗，能解除小血管痉挛，增加组织的有效灌注，改善微循环，缓解痉挛，增加组织的有效灌注，改善
21、微循环，缓解休克症状。休克症状。（2）血管作用）血管作用（3）平滑肌作用）平滑肌作用 松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较：作用强度比较：胃肠道输尿管、膀胱胆管、支胃肠道输尿管、膀胱胆管、支气管子宫气管子宫1)扩瞳：扩瞳：（4）眼睛作用）眼睛作用环状肌（胆碱能神环状肌（胆碱能神经支配）经支配）辐射肌（去甲肾上腺辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）素能神经支配）阿托品阻断虹膜环阿托品阻断虹膜环状肌上的状肌上的M受体，受体，使环状肌松弛退向使环状肌松弛退向四周边缘所致。四周边缘所致。2)升高眼内压升高眼内压
22、 扩瞳可使前房角间隙扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。变窄，房水回流受阻。3)调节麻痹调节麻痹 阻断睫状肌上的阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛而退受体，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平状，屈光向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。度降低，视近物模糊不清，只能视远物。（5）腺体作用腺体作用阻断腺体细胞膜上的阻断腺体细胞膜上的M胆碱受体，使腺体胆碱受体，使腺体分泌减少。分泌减少。1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强，对唾液腺、汗腺抑制作用最强，引起口干引起口干及皮肤干燥。及皮肤干燥。2)对泪腺、呼吸道次之，用于全麻进入手术对泪腺、呼吸道次之，用于全
23、麻进入手术室前给药。室前给药。3)对胃酸分泌影响较小。对胃酸分泌影响较小。治疗量对中枢神经系统作用不明显，较大治疗量对中枢神经系统作用不明显，较大剂量（剂量（1-2mg)可兴奋延髓和大脑；更大剂可兴奋延髓和大脑；更大剂量（量（5mg)时中枢兴奋作用明显加强时中枢兴奋作用明显加强，患者，患者出现烦躁不安、多言、谵妄、呼吸兴奋；出现烦躁不安、多言、谵妄、呼吸兴奋；中毒剂量（中毒剂量（10mg以上）产生幻觉、定向障以上）产生幻觉、定向障碍、共济失调、抽搐或惊厥；严重中毒由碍、共济失调、抽搐或惊厥；严重中毒由兴奋转入抑制，出现昏迷及延髓麻痹而死兴奋转入抑制，出现昏迷及延髓麻痹而死亡。亡。（6）中枢神经
24、系统（中枢神经系统（CNS)作用作用（1）内脏平滑肌上的应用内脏平滑肌上的应用 1）缓解内脏绞痛）缓解内脏绞痛:对胃肠绞痛疗效最好；对肾、胆绞痛常与吗对胃肠绞痛疗效最好；对肾、胆绞痛常与吗啡或度冷丁联合应用。啡或度冷丁联合应用。2）遗尿症）遗尿症：阿托品能松弛膀胱逼尿肌和增加括约：阿托品能松弛膀胱逼尿肌和增加括约肌的张力，故可用于遗尿症。对尿频、尿急等膀肌的张力，故可用于遗尿症。对尿频、尿急等膀胱刺激症状也有较好疗效。胱刺激症状也有较好疗效。【临床应用临床应用】（2）眼科应用眼科应用1)虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎：阿托品滴眼液，可松弛瞳孔括约：阿托品滴眼液，可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使其充分休息
25、，减少组织刺激，有利肌和睫状肌，使其充分休息，减少组织刺激，有利于炎症的消退。与缩瞳药（毛果芸香碱）交替使用，于炎症的消退。与缩瞳药（毛果芸香碱）交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁可防止虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁;2)检查眼底检查眼底：扩瞳，但因作用维持时间长：扩瞳，但因作用维持时间长(1-2w)，视，视力恢复慢，临床较少用。力恢复慢，临床较少用。3)验光配镜验光配镜：松弛睫状肌，具有调节麻痹作用，晶：松弛睫状肌，具有调节麻痹作用，晶状体相对固定，有利于准确测定晶状体的屈光度。状体相对固定，有利于准确测定晶状体的屈光度。（3）在减少腺体分泌上的应用：）在减少腺体分泌上的应用：1
26、)全身麻醉前给药全身麻醉前给药：皮下注射阿托品，目：皮下注射阿托品，目的是减少呼吸道腺体和唾液腺的分泌，可的是减少呼吸道腺体和唾液腺的分泌，可防止分泌物吸入呼吸道而引起吸入性肺炎防止分泌物吸入呼吸道而引起吸入性肺炎的发生。的发生。2)严重盗汗和流涎症严重盗汗和流涎症。（4）抗心律失常抗心律失常 因为阿托品能解除迷走神经对心脏的抑因为阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制作用，故可用于迷走神经过度兴奋所制作用，故可用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导致窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常，以及治疗继发阻滞等缓慢型心律失常，以及治疗继发于窦房结功能低下而出现的异位节律
27、。于窦房结功能低下而出现的异位节律。（5）抗休克抗休克 大剂量阿托品能解除血管痉挛，舒张大剂量阿托品能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环及组织缺氧状态，外周血管，改善微循环及组织缺氧状态，并在一定程度上增加回心血量及有效循环并在一定程度上增加回心血量及有效循环量，使血压升高，可用于治疗严重感染量，使血压升高，可用于治疗严重感染（如暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌（如暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎）所致的中毒性休克。痢、中毒性肺炎）所致的中毒性休克。Q QA A：对于休克伴有高热：对于休克伴有高热或心率过速者能用阿托品或心率过速者能用阿托品吗？为什么？吗？为什么？（6）有机磷
28、酸酯类中毒解救）有机磷酸酯类中毒解救 大剂量阿托品注射是有机磷中毒大剂量阿托品注射是有机磷中毒解救的重要措施。可以迅速消除中毒解救的重要措施。可以迅速消除中毒时的时的M样症状。样症状。用药原则用药原则：及早、足及早、足量、反复给药，以达量、反复给药，以达“阿托品化阿托品化”。阿托品化阿托品化的主要表现：的主要表现：病人出现口干、皮病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。增加等。【不良反应】【不良反应】（1）小剂量（）小剂量（0.5mg）：心率轻度减慢、略有口）：心率轻度减慢、略有口干、少汗；干、少汗；（2）较大剂量（）较大剂量（1-2mg
29、）：心率较快、口渴、瞳孔）：心率较快、口渴、瞳孔扩大、调节麻痹、视近物略模糊；扩大、调节麻痹、视近物略模糊；（3）中毒剂量（）中毒剂量（5-10mg）：除上述症状加重外，）：除上述症状加重外，还产生严重的中枢神经系统症状，包括语言和还产生严重的中枢神经系统症状，包括语言和吞咽困难、兴奋不安、皮肤干燥而潮红、排尿吞咽困难、兴奋不安、皮肤干燥而潮红、排尿困难、肠蠕动减少、便秘，还可出现幻觉、谵困难、肠蠕动减少、便秘，还可出现幻觉、谵妄、惊厥、运动失调等。妄、惊厥、运动失调等。（4）严重中毒时，则由兴奋转入抑制，出现昏迷严重中毒时，则由兴奋转入抑制，出现昏迷甚至延髓麻痹，因呼吸麻痹而致死。甚至延髓麻
30、痹，因呼吸麻痹而致死。【中毒解救】【中毒解救】中毒不久，可通过洗胃、导泻以排出消化道内残存中毒不久，可通过洗胃、导泻以排出消化道内残存药物；药物；呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸；呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸；对抗中枢兴奋症状时，可用镇静药或抗惊厥药如地对抗中枢兴奋症状时，可用镇静药或抗惊厥药如地西泮。但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢西泮。但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同效应；抑制作用产生协同效应；用物理疗法如冰袋及酒精擦浴，以降低患者体温。用物理疗法如冰袋及酒精擦浴，以降低患者体温。阿托品阿托品抑腺解痉治绞痛，兴心扩管抗休克。抑腺解痉治绞痛，兴心扩管抗休克。散瞳调麻眼
31、压升，农药中毒早足量。散瞳调麻眼压升，农药中毒早足量。【禁忌症】【禁忌症】前列腺肥大、幽门梗阻、青光眼患者禁用。前列腺肥大、幽门梗阻、青光眼患者禁用。【作用特点】【作用特点】东莨菪碱东莨菪碱(Scopolamine)(Scopolamine)1.1.抗抗M-RM-R作用似阿托品。作用似阿托品。2.2.对对CNSCNS抑制抑制作用：作用：(1)(1)小剂量有明显镇静；小剂量有明显镇静；(2)(2)大剂量时又产生兴奋作用。大剂量时又产生兴奋作用。3.3.防晕止吐作用：用于晕船晕车防晕止吐作用：用于晕船晕车4.4.抗震颤麻痹作用：用于帕金森抗震颤麻痹作用：用于帕金森5.对平滑肌及心血管作用较阿托品弱
32、对平滑肌及心血管作用较阿托品弱 临床用作麻醉前给药，治疗震颤麻临床用作麻醉前给药，治疗震颤麻痹症，晕动症、痹症，晕动症、妊娠及放射病所致的妊娠及放射病所致的呕吐呕吐(预防给药或合用苯海拉明效果好预防给药或合用苯海拉明效果好)1.松弛胃肠平滑肌及升压作用与阿托品相似，松弛胃肠平滑肌及升压作用与阿托品相似，但选择性较高，毒副作用较小。但选择性较高，毒副作用较小。2.解除血管平滑肌痉挛，改善微循环作用较阿解除血管平滑肌痉挛，改善微循环作用较阿托品强。托品强。3.抑制腺体分泌、扩瞳作用弱，仅为阿托品的抑制腺体分泌、扩瞳作用弱，仅为阿托品的1/201/10。4.很少出现中枢作用，因不易透过血脑屏障。很少
33、出现中枢作用，因不易透过血脑屏障。主要用于中毒性休克，也可用于内脏平滑肌主要用于中毒性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛、眩晕症、血管神经性头痛。绞痛、眩晕症、血管神经性头痛。【作用特点】【作用特点】山莨菪碱山莨菪碱(Anisodamine)(Anisodamine)1.散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、维持维持1-2天。天。2.临床应用：眼科检查、验光；虹膜睫状体炎。临床应用：眼科检查、验光；虹膜睫状体炎。后马托品后马托品后马托品后马托品(Homatropine)(Homatropine)2、阿托品的合成代用品、阿托品的合成代用品1.对胃肠道对胃肠道M受体选择
34、性高，解痉作用强而持久；受体选择性高，解痉作用强而持久；2.主要用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎等。主要用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎等。普鲁本辛（普鲁本辛（Probanthine）三、选择性三、选择性M受体受体阻滞阻滞药药 哌仑西平（哌仑西平（Pirenzepine）1.为选择性为选择性M1受体阻断药；受体阻断药；2.抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。临床用于消化性溃疡。临床用于消化性溃疡。3.不易进入中枢，故无阿托品样不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。中枢兴奋作用。第二节：胆碱酯酶抑制剂第二节：胆碱酯酶抑制剂一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶（cholinesteras
35、e）：是一种水解胆碱）：是一种水解胆碱酯类的酶。酯类的酶。体内的胆碱酯酶分两种：体内的胆碱酯酶分两种：（1）乙酰胆碱酯酶）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶，）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经突触间隙。主要存在于胆碱能神经突触间隙。（2）丁酰胆碱酯酶）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶，）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶，主要存在于各型胶质细胞、血浆及肝脏中。主要存在于各型胶质细胞、血浆及肝脏中。抗胆碱酯酶药根据其与抗胆碱酯酶药根据其
36、与AChEAChE结合形成复合结合形成复合物后水解的难易可分为：物后水解的难易可分为：v 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明、毒扁新斯的明、毒扁豆碱豆碱v 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药1.易逆性抗易逆性抗AchE药的一般特性药的一般特性【药理作用】【药理作用】本类药物主要作用于心血管本类药物主要作用于心血管和胃肠系统、眼和骨骼肌神经肌肉接头，和胃肠系统、眼和骨骼肌神经肌肉接头，由于药物的作用是通过增强由于药物的作用是通过增强Ach的内源性的内源性效应来实现的，故总体药理作用
37、与直接作效应来实现的，故总体药理作用与直接作用的拟胆碱药相似。用的拟胆碱药相似。（1）眼：结膜用药时所产生的作用为结膜充血，）眼：结膜用药时所产生的作用为结膜充血，并可使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌和睫状肌收缩，并可使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。缩瞳可在几分钟内显现，视状态。缩瞳可在几分钟内显现，30分钟达最大反分钟达最大反应，持续数小时至数天不等，瞳孔可缩小为针尖样应，持续数小时至数天不等，瞳孔可缩小为针尖样瞳孔，但对光反射一般不消失。晶状体调节时间持瞳孔，但对光反射一般不消失。晶状体调节时
38、间持续较缩瞳时间短。因上述作用可促使房水回流，从续较缩瞳时间短。因上述作用可促使房水回流，从而使升高的眼内压下降。而使升高的眼内压下降。（2）胃肠道：）胃肠道：不同药物对胃肠道平滑肌作用不同，不同药物对胃肠道平滑肌作用不同，如如新斯的明新斯的明作用如下：作用如下：可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增加吗啡对胃的兴奋作用。的胃张力下降及增加吗啡对胃的兴奋作用。对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，该药能促进食管的蠕动，并使其张力增张的患者，该药能促进食管的蠕动，并使其张力增
39、加。加。还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。进肠内容物排出。（3）骨骼肌神经肌肉接头：）骨骼肌神经肌肉接头：本类药物对骨骼肌神本类药物对骨骼肌神经肌肉接头具有双重作用，即治疗作用和毒性作用。经肌肉接头具有双重作用，即治疗作用和毒性作用。通过如下途径兴奋骨骼肌起治疗作用：通过如下途径兴奋骨骼肌起治疗作用：抑制抑制AchE活性，增强活性，增强Ach作用；作用；直接兴奋骨骼肌运动终板上的直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。毒性作用：毒性作用：大剂量使用时，由于体内大剂量使用时，由于体内Ac
40、h堆积，导堆积，导致肌纤维震颤，继而整个运动单位的肌束震颤，随致肌纤维震颤，继而整个运动单位的肌束震颤，随着着AchE抑制程度的加重，肌张力也逐渐下降，作抑制程度的加重，肌张力也逐渐下降，作用类似于琥珀胆碱。用类似于琥珀胆碱。（4）心血管系统：）心血管系统：AchE抑制剂能兴奋支配心脏的交抑制剂能兴奋支配心脏的交感和副交感神经节及接受胆碱能神经支配的神经效感和副交感神经节及接受胆碱能神经支配的神经效应器（心脏和血管平滑肌）上的应器（心脏和血管平滑肌）上的Ach受体：受体：副交感神经对心脏的支配是占优势的，使用副交感神经对心脏的支配是占优势的，使用AchE抑制剂对心脏的效应与迷走神经的激活作用相
41、似，抑制剂对心脏的效应与迷走神经的激活作用相似，为抑制效应。为抑制效应。血管平滑肌受交感和副交感的双重支配，而受胆血管平滑肌受交感和副交感的双重支配，而受胆碱能支配的血管床很少见，而交感神经节激动可增碱能支配的血管床很少见，而交感神经节激动可增加血管平滑肌的张力。中毒剂量的加血管平滑肌的张力。中毒剂量的AchE抑制剂作用抑制剂作用于延脑的血管运动中枢可导致血压下降。于延脑的血管运动中枢可导致血压下降。（5）腺体：）腺体：由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺（胃窦汗腺、唾液腺、胃腺（胃窦G细胞和壁细胞）、细胞和壁细胞）、小肠和胰腺泡腺体等均受胆碱能节
42、后纤维支配，小肠和胰腺泡腺体等均受胆碱能节后纤维支配，故故低剂量的抗低剂量的抗AchE药即可增加腺体分泌作用，药即可增加腺体分泌作用，高剂量可增加基础分泌率。高剂量可增加基础分泌率。【临床应用】【临床应用】（1）重症肌无力：）重症肌无力：为神经肌肉接头传递障碍所致慢为神经肌肉接头传递障碍所致慢性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。其特点为休性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。其特点为休息时症状减轻，而运动时症状加重，任何骨骼肌均息时症状减轻，而运动时症状加重，任何骨骼肌均可受累，但常见为头、颈部和四肢肌肉，表现为眼可受累，但常见为头、颈部和四肢肌肉，表现为眼睑下垂、复视、说话和吞咽困难及肢体无力；严
43、重睑下垂、复视、说话和吞咽困难及肢体无力；严重患者可累及所有肌肉，包括呼吸肌，症状类似于患者可累及所有肌肉，包括呼吸肌，症状类似于d-筒筒箭毒碱和非除极化神经肌肉阻滞药引起的神经肌肉箭毒碱和非除极化神经肌肉阻滞药引起的神经肌肉麻痹。是一种自身免疫性疾病。麻痹。是一种自身免疫性疾病。（2）腹气胀及尿潴留：）腹气胀及尿潴留：可用于手术后及其他可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。原因引起的腹气胀及尿潴留。（3）解毒治疗：）解毒治疗：用于竞争性神经肌肉阻滞药用于竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒，主要用新斯的明、加兰他敏治过量时解毒，主要用新斯的明、加兰他敏治疗。也可用于疗。也可用于M胆碱受体阻断
44、药如阿托品等胆碱受体阻断药如阿托品等药物的中毒解救。药物的中毒解救。新斯的明（新斯的明（Neostigmine）【体内过程】【体内过程】2.常用易逆性抗常用易逆性抗AchE药药 是人工合成品，具有季铵基团，又称间接作用是人工合成品，具有季铵基团，又称间接作用拟胆碱药。因含季铵基团，极性大，口服吸收少而拟胆碱药。因含季铵基团，极性大，口服吸收少而不规则，生物利用度仅为不规则，生物利用度仅为1%-2%。一般口服剂量。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量，为皮下注射量0.5-2mg的的10倍以上。倍以上。不易不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不
45、易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。过角膜进入前房，对眼的作用较弱。（）Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach抑制抑制AchE活性，使活性，使Ach，间接发挥作用。，间接发挥作用。【药理作用】机制：（机制：（1）抑制）抑制AchE活性，增强活性，增强Ach作用；作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放）促进运动神经末梢释放Ach。1、兴奋骨骼肌作用强大。、兴奋骨骼肌作用强大。作用：作用：引起副交感兴奋样作用。引起副交感兴奋样作用。2、兴奋胃肠道兴奋胃肠道 可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托可促进胃的收缩
46、及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增加吗啡对胃的兴奋品所致的胃张力下降及增加吗啡对胃的兴奋作用。作用。对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，该药能促进食管的蠕动，并和扩张的患者，该药能促进食管的蠕动，并使其张力增加。使其张力增加。还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。促进肠内容物排出。3、本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑、本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱。肌作用较弱。新斯的明的临床应用及不良反应：新斯的明的临床应用及不良反应：新斯的明的临床应用：新斯的明的临床
47、应用：（1）重症肌无力：是一种自身免疫性疾病。）重症肌无力：是一种自身免疫性疾病。（2）手术后腹气胀及尿潴留。）手术后腹气胀及尿潴留。（3）阵发性室上性心动过速。）阵发性室上性心动过速。（4）肌松药的解毒。）肌松药的解毒。不良反应：不良反应：过量时可引起过量时可引起“胆碱能危象胆碱能危象”，表现为，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中麻痹，其中M样作用可用阿托品对抗。样作用可用阿托品对抗。禁用于禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。患者。毒扁豆碱：毒扁豆碱：毒扁豆碱毒扁豆碱physosti
48、gmine（依色林，（依色林，eserine）：是从非洲毒扁豆子中提取的生）：是从非洲毒扁豆子中提取的生物碱，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择物碱，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。性很低，毒性大。临床主要为局部应用临床主要为局部应用1.治疗青光眼，作用治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。2.易透过血脑屏障，对易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹而，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹而死亡。用于中枢麻醉的催醒剂。死亡。用于中枢麻醉的催醒剂。Q QA A：把毛果芸香碱和毒扁豆碱把毛果芸香碱和
49、毒扁豆碱分别滴入去除神经支配的眼（去分别滴入去除神经支配的眼（去神经眼）中，分别会出现什么结神经眼）中，分别会出现什么结果？为什么？果？为什么？（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：(1)(1)农药：农药：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、对硫磷（）、对硫磷（parathionparathion，16051605）、内硫磷（）、内硫磷（systoxsystox，10591059）、马拉硫磷）、马拉硫磷（malathionmalathion，40494049）、乐果（）、乐果（rogorrogor）、敌敌畏）、敌敌畏（DDVPDDVP）、敌百虫
50、（）、敌百虫（dipterexdipterex）(2)(2)神经毒剂的化学毒气：神经毒剂的化学毒气：如沙林（如沙林（sarinsarin）、塔朋）、塔朋（tabuntabun）和梭曼（）和梭曼（somansoman）等）等 中毒机制：中毒机制：有机磷酸酯类有机磷酸酯类P+AchE磷酰化胆碱磷酰化胆碱酯酶（不易水解，酯酶（不易水解，使使AchE失去活性失去活性）体内体内Ach蓄蓄积过多而引起中毒积过多而引起中毒。有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关