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1、 人类染色体疾病的诊断（一）人类染色体疾病的诊断（一）肖文珺肖文珺肖文珺肖文珺首都医科大学附属世纪坛医院检验科首都医科大学附属世纪坛医院检验科首都医科大学附属世纪坛医院检验科首都医科大学附属世纪坛医院检验科细胞分子遗传专业组细胞分子遗传专业组细胞分子遗传专业组细胞分子遗传专业组1第一节人类正常染色体第一节人类正常染色体一、人类中期染色体的形态结构一、人类中期染色体的形态结构2DNA+组蛋白核小体+连接丝核小体+连接丝螺线体(solenoid)螺线体超螺线体(super-solenoid)超螺线体染色体3细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期：指由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。：指由细
2、胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。：指由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。：指由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。G1期，指从有丝分裂完成到期DNA复制之前的间隙时间；S期，指DNA复制的时期；G2期，指DNA复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；M期，细胞分裂开始到结束。G0期：间期细胞，细胞周期之外的细胞。4人类外周淋巴细胞培养及染色体标本制备人类外周淋巴细胞培养及染色体标本制备:采血接种培养秋水仙素处理收集细胞低渗固定制片 5染色单体(端粒)次缢痕短臂（p）长臂（q）随体常染色质区异染色质区主缢痕（初级缢痕）6初级缢痕（主缢痕）初级缢痕（主缢痕）：着丝粒
3、所在部位两染色单体缩窄。着丝粒所在部位两染色单体缩窄。次级缢痕次级缢痕（副缢痕）：副缢痕）：有有的的染染色色体体在在长长、短短臂臂上上还还存存在在缩缩窄窄区区或或浅染区，称为副缢痕。浅染区，称为副缢痕。随体：随体：大部分近端着丝粒染色体短臂末端有一球大部分近端着丝粒染色体短臂末端有一球形小体，借柄部与染色体主体称为随体。形小体，借柄部与染色体主体称为随体。7NORNORNORNOR：近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有rDNArDNArDNArDNA，可转录形成，可转录形
4、成，可转录形成，可转录形成rRNA,rRNA,rRNA,rRNA,与核仁形成有关，也称核与核仁形成有关，也称核与核仁形成有关，也称核与核仁形成有关，也称核仁组织者区。仁组织者区。仁组织者区。仁组织者区。端粒（端粒（端粒（端粒（telomeretelomeretelomeretelomere）：）：）：）：染色体端部特化部位，由端粒染色体端部特化部位，由端粒染色体端部特化部位，由端粒染色体端部特化部位，由端粒DNADNADNADNA和端粒蛋白构成。和端粒蛋白构成。和端粒蛋白构成。和端粒蛋白构成。功能功能功能功能:1.:1.:1.:1.维持染色体结构稳定；维持染色体结构稳定；维持染色体结构稳定；维
5、持染色体结构稳定；2.2.2.2.保持各条染色体彼此不相粘接；保持各条染色体彼此不相粘接；保持各条染色体彼此不相粘接；保持各条染色体彼此不相粘接；3.3.3.3.有助于同源染色体配对和染色单体互换。有助于同源染色体配对和染色单体互换。有助于同源染色体配对和染色单体互换。有助于同源染色体配对和染色单体互换。8二、人类正常核型二、人类正常核型 （一）Denver体制 1960，在美国丹佛、1963，在英国伦敦，1966，在美国芝加哥，召开三次人类细胞遗传学的国际会议。主要依据：染色体大小、着丝粒位置。9染色体的四种类型：1/25/8中央着丝粒染色体5/87/8亚中着丝粒染色体7/8 近端着丝粒染色
6、体中部亚中部近端部端部 末端处10人类体细胞的正常核型（Denver体制）组 染色体号 主要特征A组B组 C组D组E组F组G组 123亚中着丝粒染色体中央着丝粒染色体4 5亚中着丝粒染色体、无随体6 12、X亚中着丝粒染色体大小13 15近端着丝粒染色体、有随体161718亚中着丝粒染色体中央着丝粒染色体19 20中央着丝粒染色体2122、Y近端着丝粒染色体、有随体Y染色体略大、长臂平行伸展、无随体11（二）非显带染色体核型及识别（二）非显带染色体核型及识别 丹佛丹佛 (Denver)(Denver)体制。体制。规定每一条染色体可通过相对长度、臂率和着规定每一条染色体可通过相对长度、臂率和着规
7、定每一条染色体可通过相对长度、臂率和着规定每一条染色体可通过相对长度、臂率和着丝粒指数等三个参数予以识别；常染色体按长度递丝粒指数等三个参数予以识别；常染色体按长度递丝粒指数等三个参数予以识别；常染色体按长度递丝粒指数等三个参数予以识别；常染色体按长度递减的次序以减的次序以减的次序以减的次序以1 1 1 122222222号编号，性染色体则称为号编号，性染色体则称为号编号，性染色体则称为号编号，性染色体则称为X X X X和和和和Y Y Y Y。另外人类的另外人类的另外人类的另外人类的46464646条染色体应根据长度递减顺序和着丝条染色体应根据长度递减顺序和着丝条染色体应根据长度递减顺序和着
8、丝条染色体应根据长度递减顺序和着丝粒位置划分为粒位置划分为粒位置划分为粒位置划分为7 7 7 7个易区分的组，即以字母个易区分的组，即以字母个易区分的组，即以字母个易区分的组，即以字母A A A AG G G G表示表示表示表示7 7 7 7组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体的辅助指标。的辅助指标。的辅助指标。的辅助指标。1213 核型：一个体细胞（somatic cell）中的全部染色体称为核型（Karyotype）。确切的说核型是指是一个体细胞内的全
9、部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种图像进行分析称为核型分析。141212354121324（三）染色体显带与显带染色体的命名（三）染色体显带与显带染色体的命名1、染色体显带技术、染色体显带技术对有丝分裂中期染色体进行酶解，酸、碱、盐等处理，并用特殊的染色方法（芥子喹吖因或盐酸喹吖因）可使染色体在其长轴上显出一个个明暗交替或染色深浅不同的横纹，这样的横纹就叫做染色体的带。15染色体的显带技术分类染色体的显带技术分类整条染色体的显带技术：整条染色体的显带技术：整条染色体的显带技术：整条染色体的显带技术：如如如如QQ带和带和带和带和GG带带带带染色体局部的显带技术染色体局部的显带技术
10、染色体局部的显带技术染色体局部的显带技术如如如如T T带带带带和和和和C C带带带带.16Q带（Q banding）染料：芥子喹吖因或盐酸喹吖因优点：受制片过程和热处理的影响较小,制片效果较好,带型鲜明缺点：在荧光显微镜下进行观察。但Q带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了Q显带技术的应用。17Q-Q-显带：荧光显带，同显带：荧光显带，同G G显带带纹显带带纹18染色体标本 优点：G显带克服了Q显带的缺点，G带标本可长期保存，而且可在普通光学显微镜下观察。（G带在各条染色体上显出的带型和Q带型基本相同）热、碱、蛋白酶Giemsa染色G显带G显带（G banding）19正常
11、男性染色体46,XY正常女性染色体46，XXG显带核型分析2021方法：中期染色体不经盐酸水解或不经胰酶处理的情况下，经吉姆萨染色后所呈现的区带。所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversed band）。R显带（R banding）22人类1号染色体Q、G、R三种显带对比图23方法：将中期染色体先经盐酸，后经碱（如氢方法：将中期染色体先经盐酸，后经碱（如氢方法：将中期染色体先经盐酸，后经碱（如氢方法：将中期染色体先经盐酸，后经碱（如氢氧化钡）处理，再用吉姆萨染色氧化钡）处理，再用吉姆萨染色氧化钡）处理，再用吉姆萨染色氧化钡）处理，再用吉姆萨染色 C-显带：着丝粒显带C
12、显带核型图 24 T-显带：末端显带是染色体的端粒部位经吉姆萨和吖啶橙染色后是染色体的端粒部位经吉姆萨和吖啶橙染色后所呈现的区带，典型的所呈现的区带，典型的T T带呈绿色。带呈绿色。25特异显示近端着丝粒染色体特异显示近端着丝粒染色体（核仁组织区）（核仁组织区）N带（NOR）：262、染色体显带核型的命名、染色体显带核型的命名 1971，在巴黎召开的第四届和1972在爱丁堡的国际会议，提出人类细胞遗传学命名的国际体制。（1）界标：染色体上具有显著形态学特征并稳定存在的结构区域。端粒、着丝粒、明显的带。（2）区：两界标之间的区域。（3）带：染色体由一系列带组成，没有非带区。（4）亚带：27pq3
13、2112341p31654321283、染色体高分辨显带及命名、染色体高分辨显带及命名 分裂中期一套单倍染色体一般显示320条带。高分辨显带能显示550-850条带，甚至2000条带以上。达到了亚带（subband）的水平。如21三体，早期确定为多了一条21号，高分辨显带则确定症状与21q22.3重复有关。-应用高分辨显带技术研究染色体微细结构及结构改变后遗传效应的学科，称为“微细胞遗传学”。现在可以在G2期或早前期的染色体上显示300010000条带。29染色体高分辨显带及命名染色体高分辨显带及命名高分辨显带染色体（人类高分辨显带染色体（人类1010号染色体）号染色体）带的描述：带的描述：染
14、色体号染色体号 臂的符号臂的符号 长臂长臂q;q;短臂短臂p p 区的序号区的序号 带的序号带的序号 亚带亚带 次亚带次亚带10q2310q23.310q23.3330第二节染色体多态性染色体多态性（chromosome polymorphism）在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定微小变异，主要在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出现形态结构、带纹宽窄度、着表现在一对同源染色体之间出现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔色强度等的明显差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意
15、义，这种变异方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，这种变异称称染色体的多态性染色体的多态性。31染色体多态的特征：染色体多态的特征：1、常常集中在染色体一定部位，常为异染色质区。2、不同于染色体畸变，不具明显的临床表型或病理性意义。3、在个体中是恒定的，按孟德尔遗传方式遗传。32染色体多态主要发生的部位染色体多态主要发生的部位n n染色体长度染色体长度染色体长度染色体长度随体和副缢痕；随体和副缢痕；随体和副缢痕；随体和副缢痕；n nD D D D组和组和组和组和G G G G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄
16、组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（部副缢痕区（部副缢痕区（部副缢痕区（NORNORNORNOR）形态的变异（常见）；）形态的变异（常见）；）形态的变异（常见）；）形态的变异（常见）；n n1 1 1 1、9 9 9 9和和和和16161616号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域的变异；狭窄、浅染的区域的变异；狭窄、浅染的区域的变异；狭窄、浅染的区域的变异；33一、染色体长度的多态一、染色体长度的多态 不同个体或同一个体同源染色体的两条染色体长度存在真实的差
17、异。Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，具有随体的Y染色体；具有中央着丝粒的Y染色体；Y长度的变异，主要发生的部位是Yq远侧2/3处:大Y:Y长度大于F组或18号长度(或称长Y或巨Y）Y=18小Y:Y长度小于G组染色体长度体 Y 22 34a b c d e fY染色体 Y染色体长臂上有精子分化发育的基因，异染色质增加或减少都可能是造成细胞错误、生殖障碍的原因。35二、随体多态二、随体多态a b c d e f近端着丝粒染色体的变异36三、副缢痕多态三、副缢痕多态 近端着丝粒染色体存在副缢痕，此外1、9、16和Y染色体也有副缢痕。a b c 副缢痕常位于异染色质区，副缢痕的增长是高度重
18、复DNA序列增加所致。有报道称这种增长可使同源染色体配对困难，从而引起流产。37第三节染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration)：是指染色体数目或结构发生改变。38一、畸变的原因（一）物理因素：高热、射线。（二）化学因素 药品：环磷酰胺、氮芥；农药；工业毒物：苯、甲苯；食品添加剂等。（三）生物因素：生物毒素：霉菌毒素；生物体：带状疱疹病毒、风疹病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒。（四）遗传因素39二、染色体数目异常二、染色体数目异常（一）整倍体异常和发生机制：-染色体数目以染色体组为单位的增减。单倍体（n）三倍体（3n）四倍体（4n）多倍体401、三倍体（triploid）：核
19、型69，XXX，69，XXY/三倍体嵌合体。嵌合体-一个个体内存在两种或两种以上核型的细胞株。异源嵌合体-不同核型的细胞系来自两个或两个以上的合子。41多倍体产生的机制多倍体产生的机制（1）双雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY42（2）双雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y432、四倍体（、四倍体（tetraploid）核型92，XXXX，92，XXYY。原因：（1）核内复制（endoreplication）（2）核内有丝分裂。44核内复制核内复制（肿瘤常见）（肿瘤常见）DNADNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中含有四倍的
20、染色体，人类则为中含有四倍的染色体，人类则为9292根染色单体。根染色单体。核内复制45染色体数目只有少数几条的增减。超二倍体（hyperdiploid）2n+1、2、3n亚二倍体（hypodiploid）2n 1、2、3n（二）非整倍体改变（二）非整倍体改变46（1）单体型（monosomy）:2n 1 常染色体单体型难以存活；临床只可见X染色体单体型个体，即Turner综合症。1、非整倍体改变的类型、非整倍体改变的类型47（2）三体型（trisomy）:2n+1 最常见21三体和性染色体三体；其次18、13三体；较大染色体三体型较难存活。（3）多体型：某号染色体增加2条或以上。（4）复合非
21、整倍体：细胞内两种或两种以上染色体数发生异常。482 2、非整倍体产生的机制、非整倍体产生的机制 （1）染色体不分离 主要是由于细胞有丝分裂和减数分裂时染色体不分离或丢失引起。49MI分裂同源染色体不分离:70%50MII分裂姐妹染色单体不分离:30%有丝分裂不分离51464646464646 后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解 4545454546464646（2）染色体丢失（后期延迟）染色体丢失（后期延迟）52三、三、染色体结构的畸变染色体结构的畸变（一）染色体结构畸变的产生基础（一）染色体结构畸变的产生基础染染色色体体结结构构畸畸变变的的基基础础是是断断裂裂及及断断裂裂后后的的变位重
22、接。变位重接。染色体断裂，重新组合，称为染色体断裂，重新组合，称为染色体重排染色体重排（rearrangement）。）。异常重接形成的各种结构异常的染色体称为异常重接形成的各种结构异常的染色体称为衍生染色体衍生染色体。53染色体型畸变(chromosome-type aberration)：断裂发生在染色体复制之前（G1或S期）。染色单体型畸变(chromatid-type aberration)：断裂发生在染色体复制之后（晚S期或G2期）。畸变时间54 发育不同阶段染色体畸变后果在配子形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。在3
23、胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。55（二）染色体结构畸变的表示方法（二）染色体结构畸变的表示方法1、简式、简式：染色体总数染色体总数性染色体组成性染色体组成畸变类型的符号畸变类型的符号括号内写明受累染色体序号括号内写明受累染色体序号在接着的括号内以符号注明受累染色体断裂点。在接着的括号内以符号注明受累染色体断裂点。2、详式、详式：与简式相同，与简式相同，在最后括号中描述重排染色在最后括号中描述重排染色体的带纹组成。体的带纹组成。56P短臂短臂q长臂长臂cen着丝粒；着丝粒；rea重排重排der衍生染色体衍生染色体；+或或-增加或减少增加或减少：表示断裂；表示断裂；断裂和连接；断裂和连接；（）（）括号内为结构异常染色体括号内为结构异常染色体；用于重排中分开染色体用于重排中分开染色体/嵌合体嵌合体从从到到；57del缺失；缺失；inv倒位；倒位；ins插入；插入；t易位易位dic双着丝粒；双着丝粒；ace无着丝粒染色体无着丝粒染色体i等臂染色体；等臂染色体；rcp相互易位相互易位rob罗伯逊易位罗伯逊易位fra脆性部位脆性部位r环状染色体环状染色体ter末端末端58知识回顾知识回顾Knowledge Knowledge ReviewReview