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1、第三章 外源性化学物毒作用影响因素及机制 .1第一节 外源性化学物毒作用影响因素.22、毒作用、毒作用：机体接触化学物后，所致的各：机体接触化学物后，所致的各种种生物学变化生物学变化，包括微小的生理生化改变，包括微小的生理生化改变，临床中毒甚至死亡，又称临床中毒甚至死亡，又称毒效应毒效应。毒效应的。毒效应的产生是化学物与机体交互作用的结果。产生是化学物与机体交互作用的结果。1、毒性：、毒性：外源化学物造成机体损害的能外源化学物造成机体损害的能力力。是物质一种内在的、不变的分子性质。是物质一种内在的、不变的分子性质。.3 外源化学物或其代谢产物必外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学须以具有生物
2、学活性活性的形式到达的形式到达靶器官、靶细胞靶器官、靶细胞，达到，达到有效的剂有效的剂量、浓度量、浓度，持续，持续足够时间足够时间，并与，并与靶分子靶分子相互作用相互作用，或，或改变其微环改变其微环境境，才能够造成毒性作用。，才能够造成毒性作用。.4了解影响毒作用因素的意义了解影响毒作用因素的意义n n在评价化学物毒性时，可设法加以控制以在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；更好；n n研究各种对毒作用的影响因素是毒作用机研究各种对毒作用的影响因素是毒作用机制研究的重要组成部分；制研究的重要组成部分；n n人类接触化学
3、物时，这些因素并不能完全人类接触化学物时，这些因素并不能完全控制，以动物实验结果外推人时，特别在控制，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。制订预防措施时，都应予以注意。.5影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素 化学物因素；化学物因素；机体因素；机体因素；环境条件；环境条件；化学物的联合作用。化学物的联合作用。.6第一部分 化学物因素.7一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物；推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应；预测新化学物的安全接触限量。.8化学物的化学结构化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的化学活性化学物的理化性质化学物的理化性质化学物的生物
4、学活性化学物的生物学活性外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化学结构决定了毒物的理化性质和化学活性，学结构决定了毒物的理化性质和化学活性，进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此程，因此影响毒性大小和靶器官的选择影响毒性大小和靶器官的选择。.9HHHHHH麻醉作用抑制造血机能CH3 苯(一)取代基不同毒性不同.10HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能.11HHHHHHNO2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能.1
5、2 烷烃类 取代基愈多，毒性愈大.13 此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加加，容易与酶系统结合而使其毒性增加.14异构体的生物活性有差异。（二）异构体和立体构型、-六六六急性毒性强；-六六六慢性毒性大；、-六六六兴奋中枢神经系统；、-六六六抑制中枢神经系统。.15HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2带两个基团的
6、苯环化合物毒性是：对位邻位间位.16 三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。.17 某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。.18 酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分异构物代谢的比率可能不同。.19 甲烷和乙烷：惰性气体；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子数和结构的影响C
7、H3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3.20 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。烷、醇、酮等碳氢化合物烷、醇、酮等碳氢化合物.21n n由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，水溶性下降水溶性下降，不利于经水相转运，在体，不利于经水相转运，在体内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不不易到达靶组织易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危，对人体的麻醉作用的危险反而逐步减少。险反而逐步减少。.22-氟羧酸的比较
8、毒性研究发现，碳原子数是偶数的毒性大于奇数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷 异庚烷，正己烷 新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 开链烃.23分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。乙烷 乙烯 乙炔.24 化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。二、理化性质.25 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大）氟化氢(HF)、氨；二氧化氮(NO2)气态化学物（水溶性影响其作用部位）(一)溶解度.26 是指化学物在脂是指化学物在脂(油油)相和水相的溶相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相解分
9、配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。达到平衡时的常数。影响化学物影响化学物透透过脂质膜结构的能力过脂质膜结构的能力，与其在机体，与其在机体内的内的生物转运和分布特征生物转运和分布特征、代谢特代谢特征征，及，及作用部位或靶位点作用部位或靶位点有关。有关。脂脂/水分配系数水分配系数.27 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。.28 亲水性小分子(大大鼠鼠 兔，其毒性反应依此递减。兔，其毒性反应依此递减。(二)代谢的差异.44质的差异：如猫，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸结合
10、的同工酶。猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。代谢的差异代谢的差异.45（三）物种间遗传学的差异（三）物种间遗传学的差异 不同物种（不同物种（species)、品系、品系(strain)的动物由于其遗传的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在谢转化方式和转化速率存在差异差异.46动物种属：人对毒物的作用一般比动物敏感，大多数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍；少数情况动物敏感性比人高。除量方面的差异，尚存在质方面的差异：如苯可引起兔白细胞减少，对狗则可使白细胞升高。为外推毒理学资料，首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒
11、性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的。.47 动物品系：复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出现不同品系。不同品系动物都存在着各异的遗传特征，在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别，所以形成高危人群。.48 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行内可进行N羟化，与硫酸结合形羟化，与硫酸结合形成硫酸酯呈现强致癌作用，在豚鼠成硫酸酯呈现强致癌作用，在豚鼠体内不发生体内不发生N羟化，故不致癌。羟化，故不致癌。stock小鼠腹腔注射丙烯腈的小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为为15mg/kg，NR小鼠为小鼠为40mg/k
12、g。.49是指化学物在接触条件完全相同情况下，是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种对某种(些些)生命物质的毒性较大，而对生命物质的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现另一种（些）生命物质的毒性较小的现象象选择毒性选择毒性生命物质生命物质是指不同生物、不同健康状态是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等或不同组织器官、细胞、亚细胞等大多数工业毒物、农药及医药产品都具大多数工业毒物、农药及医药产品都具有选择毒性如麻醉药、化学治疗药有选择毒性如麻醉药、化学治疗药.50给毒理学中用某一种属（实验动物）来给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性
13、效预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍应时，造成一定困难或障碍选择毒性的意义选择毒性的意义人们又利用生物的多样性和选择毒性，人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、农药、抗生素抗生素.51 同种基因可以控制多种蛋白质合成，使生物表现出多种性状。二、个体间遗传学的差异基因多态性.52相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST)2其它相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)代谢酶的多态性相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450)
14、2酯酶 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH).53 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。修复功能的个体差异.54 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态
15、下均可有差异。受体与毒作用敏感性.55 机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响.56 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高，如着色性干皮病对紫外线的敏感性较高（一）健康状况 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。免疫状态过低或过高都可产生不良后果。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布，如感冒应激可增加芳香族的羟基化作用。.57 新生动物对毒性的反应比青年或成年动新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物敏感，敏感性平均高物敏感，敏感性平均高3
16、倍倍 原因可能是不同年龄动物的酶活力、解原因可能是不同年龄动物的酶活力、解 毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透 性以及肾脏清除率等方面的差别造成的性以及肾脏清除率等方面的差别造成的 新生动物血脑屏障未发育完善，对某些神新生动物血脑屏障未发育完善，对某些神经毒物较敏感经毒物较敏感（二）年龄（二）年龄.58 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收；肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置；婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化；1生物转运的差异.59 婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通
17、透性高，易产生神经毒性。婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能减少与化学物的结合，增加游离化学物的浓度。婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加。.60婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异。2.药物代谢酶系统 新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。.61 氯霉素90与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀和死亡；胆红素与葡萄糖醛酸结合
18、不足可提高自由胆红素的水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引起新生儿黄疽并导致脑损害。.62 老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低。普萘洛尔和利多卡因的清除在老年人可能减少。可能导致毒性并与成年动物有差异。.63年龄年龄年龄年龄毒毒毒毒作作作作用用用用代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年.64 CS2通过抑制多巴胺-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于神经系统锥体外系。老年人神经递质的合成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对神经毒物CS2的敏感性明显增加。3神经系统.65 环己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠
19、中长得多，诱导的睡眠时间也比雄大鼠长(三)性别1一般雄性代谢化学物比雌性更快速.66 2,4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。2排泄的性别差异.67 氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。3性别差异受激素和遗传因素影响.68 动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。(四)营养条件.69 营养成分失调既影响健康，也营养成分失调既影响
20、健康，也影响机体对外源化学物的生物代谢影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应，动物的营养状态公认和毒性效应，动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。影响。.70 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质及一些维生素（及一些维生素（VAVA、VEVE、VCVC、VBVB2 2）和）和必需微量元素（如必需微量元素（如ZnZn、FeFe、MgMg、SeSe、CaCa等），均可改变机体对外源化合物等），均可改变机体对外源化合物的代谢转化。如低蛋白饲料喂养大鼠，的代谢转化。如低蛋白饲料喂养大鼠，将使巴比妥引起的睡眠时间延长，将使巴比妥引起的睡
21、眠时间延长，CClCCl4 4致肝的毒性作用减低。致肝的毒性作用减低。.71 动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少。但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。1蛋白质缺乏.72 可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需的。2脂肪酸缺乏.73 易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，
22、影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3矿物和维生素缺乏.74 限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成。.75第三部分 环境因素.76 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。一、气象条件（一）温度.77 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排
23、出增加，经尿液排出减少。.78 58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响 55种化合物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低；引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。.79 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（二）气湿.80 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。(三)气压.81 生物体
24、的许多功能活动常有周期性的波动。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动。二、季节或昼夜节律.82种属种属种属种属试试试试 剂剂剂剂给药时间给药时间给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm2:00 Pm睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长2:00 Am2:00 Am睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短人人人人水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸8:00 Am8:00 Am排出速度慢，体内停留时排出速度慢，体内停留时排出速度慢，体内停留时排出速度慢，体内停留时间长间长间长间长8:00 Pm8:00
25、 Pm排出速度快，体内停留时排出速度快，体内停留时排出速度快，体内停留时排出速度快，体内停留时间短间短间短间短大鼠大鼠大鼠大鼠苯巴比妥钠苯巴比妥钠苯巴比妥钠苯巴比妥钠春春春春 季季季季睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长秋秋秋秋 季季季季睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短化学物的毒性因给药时间或季节不同而异.83 昼夜节律受体内某种调节因素所控制；受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节；原因 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关；季节差异与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。.84如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大鼠需经过56
26、11min诱导入睡，睡眠持续47036min；在秋季诱导入睡时间延长至12019min，睡眠持续时间缩短至19019min。昼夜节律受体内某种因素如激素所控制，或受进食、睡眠、光照、温度等外环境因素所调节。季节差异，与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。.85 动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。三、动物笼养形式.86 养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。.87（
27、一）暴露途径 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响。四、化学物的暴露条件和赋形剂n n各种暴露途径吸收速度各种暴露途径吸收速度静脉注射静脉注射呼吸道呼吸道 腹腔注射腹腔注射 肌内注射肌内注射 经口经口 经经皮皮.88n n如氨基氰经口毒性比经皮低，是因为其在胃内如氨基氰经口毒性比经皮低，是因为其在胃内如氨基氰经口毒性比经皮低，是因为其在胃内如氨基氰经口毒性比经皮低，是因为其在胃内可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝
28、脏被较快降解；脏被较快降解；脏被较快降解；脏被较快降解；n n硝酸盐经口染毒，可在胃肠道中还原为亚硝酸硝酸盐经口染毒，可在胃肠道中还原为亚硝酸硝酸盐经口染毒，可在胃肠道中还原为亚硝酸硝酸盐经口染毒，可在胃肠道中还原为亚硝酸盐，引起高铁血红蛋白症，如静脉注射则无此盐，引起高铁血红蛋白症，如静脉注射则无此盐，引起高铁血红蛋白症，如静脉注射则无此盐，引起高铁血红蛋白症，如静脉注射则无此毒效应。毒效应。毒效应。毒效应。.89（二）暴露持续时间（二）暴露持续时间急性，亚急性，亚慢性和慢性染毒。急性，亚急性，亚慢性和慢性染毒。许多外源化学物，急性大剂量染许多外源化学物，急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的
29、毒性表现毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般前者可引起速发毒性也能不同。一般前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。重复染毒在每次给药引起迟发毒性。重复染毒在每次给药之後除了低水平的或慢性的效应之外之後除了低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。也可能引起一些急性效应。.90n受试化合物常用溶剂溶解或稀释，有时受试化合物常用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。物的理化性质和生物活性。n选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受选用的溶剂或助溶剂应是无
30、毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。中应稳定。（三）溶剂和助溶剂（三）溶剂和助溶剂.91 在在做做致致畸畸试试验验时时，发发现现溶溶剂剂DMSO本本身身具具有有致致畸畸作作用用。某某些些溶溶剂剂还还可可以以与与受受试试毒毒物物发发生生反反应应，改改变变受受试试毒毒物物的的化化学学结结构构，从从而而影影响响毒毒性性，如如丙丙二二醇醇作作溶溶剂剂时时能能与敌敌畏和二溴磷反应。与敌敌畏和二溴磷反应。.92 经经口口给给予予的的测测试试毒毒物物容容积积一一般般不不超超过过体体重重的的2-3%。鼠鼠类类静静脉脉剂剂量量0.5ml，较较大大动物为动物为2
31、ml，过大的容积可对毒性有影响。，过大的容积可对毒性有影响。水溶性毒物容积过大水溶性毒物容积过大体内水分过量体内水分过量 植植物物油油作作溶溶剂剂时时容容积积过过大大腹腹泻泻，减减少少毒物吸收。毒物吸收。（四）给药容积（四）给药容积.93 浓溶液较稀溶液吸收快，毒作用强。同一剂量，高浓度死亡多。（五）给药浓度（五）给药浓度.94 在毒理试验中，尤其是经皮肤在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。物的交叉接触吸收问题。（六）交叉暴露（六）交叉暴露.95（七）暴露频率（七）暴露频率n n
32、一定剂量的外源化学物，一次全部给予一定剂量的外源化学物，一次全部给予动物时，可引起严重中毒，若分几次给动物时，可引起严重中毒，若分几次给予可能只引起轻微的毒作用，甚至不引予可能只引起轻微的毒作用，甚至不引起毒作用。起毒作用。.96第四部分化学物的联合作用.97 两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合作用。非交互作用；交互作用.98 若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。（一）非交互作用1相加作用(addition joint action).99毒物毒物A效效应应C靶
33、靶器器官官.100毒毒物物B靶靶器器官官效效应应C.101毒物毒物A毒毒物物B效效应应C靶靶器器官官效效应应C.102 各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应。2独立作用(independent action).103毒物毒物A效效应应A靶靶器器官官.104毒毒物物B靶靶器器官官 效效应应B.105毒物毒物A毒毒物物B效效应应A效效应应B.106反应相加和剂量相加的差别 反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零；剂量相加，各化学物低于无有害
34、作用水平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。.107 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用（interaction）（二）交互作用.108 交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，最重要的是酶诱导和（或）抑制作用，化学物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性。如果两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学的交互作用。.109 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。1协同作用 (synergistic
35、 effect).110毒物毒物A效应效应B毒毒物物B效效应应A效效应应C.111 多个化学物之间发生协同作用的机理复多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样杂而多样 可能与化学物之间影响吸收速率，促使可能与化学物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关有关 如如马拉硫磷马拉硫磷与与苯硫磷苯硫磷的联合作用为协同的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故解马拉硫磷的酯酶之故.112 一种化学物对某器官或系统并无毒
36、性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。2.加强作用(potentiation joint action).113 化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。其机制可以是功能拮抗、化学拮抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗。3.拮抗作用(antagonistic join taction).114毒物毒物A效应效应B毒毒物物B效效应应A效效应应C.115功能拮抗功能拮抗：是指两种化学物作用于机体同一生理是指两种化学物作用于机体同一生理功能，产生截然相反的作用，结果使该功能，产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡生理功能仍可维持
37、平衡 如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状磷化合物引起的毒覃碱症状 .116化学拮抗化学拮抗：两种化学物之间发生反应使两者的毒两种化学物之间发生反应使两者的毒性下降。性下降。如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物.117受体拮抗受体拮抗：当两种化学物与体内同一受体结合时，当两种化学物与体内同一受体结合时，如果给予两化学物所产生的毒性效应低如果给予两化学物所产生的毒性效应低于分别给予时，即受体拮抗于分别给予时，即受体拮抗 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物
38、毒性胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱效应减弱.118转运拮抗转运拮抗：一种化学物干扰或改变另一化学物的一种化学物干扰或改变另一化学物的吸收、代谢、分布和排泄，使其到达靶吸收、代谢、分布和排泄，使其到达靶器官（部位）的浓度降低或排泄增加，器官（部位）的浓度降低或排泄增加，使毒性作用减弱使毒性作用减弱 如如1,2,4,三溴苯和三溴苯和1,2,4.三氯苯等一些卤三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱化合物的代谢诱导，使其毒性减弱.119影响外源化合物毒作用因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素毒物因素 化合物的结构、理
39、化性状化合物的结构、理化性状机体因素机体因素种属、品系和个体差种属、品系和个体差异年龄、性别异年龄、性别 营养和健康状况营养和健康状况 遗传和精神心理因素遗传和精神心理因素环境因素环境因素联合作用联合作用物理因素物理因素相加作用相加作用 协同作用协同作用加强作用加强作用 拮抗作用拮抗作用 独立作用独立作用温度、湿度温度、湿度气压、噪声气压、噪声.120第二节毒作用机制.121 是指与内源靶分子（如受体、酶、是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物
40、质。（或）功能改变而表现出毒性的物质。终毒物终毒物 如外源化学物具有直接毒性作用，如外源化学物具有直接毒性作用，终毒物即为机体所暴露的原化学物。终毒物即为机体所暴露的原化学物。.122 终毒物是毒物本身（母化合物）终毒物是毒物本身（母化合物）或是毒物的代谢产物。毒物经代谢或是毒物的代谢产物。毒物经代谢或生物转化后表现出毒性或毒性增或生物转化后表现出毒性或毒性增强的过程称为增毒或代谢活化。强的过程称为增毒或代谢活化。（toxication or metabolic activation)增增 毒毒.123 使生物学微环境和化学结构发生了不利使生物学微环境和化学结构发生了不利 于机体的变化；于机体
41、的变化；通过生物转化而获得更有效地与特定通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。受体或酶相互作用的结构特征和反应性。增毒作用机理增毒作用机理.1241 1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙钙,并可因草酸钙沉淀而导致肾小管堵塞。并可因草酸钙沉淀而导致肾小管堵塞。2 2、有机磷杀虫剂有机磷杀虫剂对硫磷对硫磷转化为一种高活性转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷；杀鼠药的胆碱酯酶抑制剂对氧磷；杀鼠药氟乙酸氟乙酸盐在柠檬酸循环中转变为一种抑制顺乌头盐在柠檬酸循环中转变为一种抑制顺乌头酸酶的假底物氟柠檬酸。酸酶的假底物氟柠檬酸。举举 例例
42、.125最多见的情况是增毒使外最多见的情况是增毒使外源化学物转变为源化学物转变为 亲电物（亲电物（electrophiles）；）；自由基（自由基（free radicals）；）；亲核物（亲核物（nucleophiles）；）；氧化还原性反应物（氧化还原性反应物（redox-active reductants）进而与靶分子结合或引起生物学微环境改变，进而与靶分子结合或引起生物学微环境改变，进而与靶分子结合或引起生物学微环境改变，进而与靶分子结合或引起生物学微环境改变，导致毒效应的出现。导致毒效应的出现。导致毒效应的出现。导致毒效应的出现。.126原外源化合物作原外源化合物作为终为终毒物毒物铅
43、铅离子离子河豚毒素河豚毒素TCDD异异氰氰酸甲酸甲酯酯HCNCO外源化合物的代外源化合物的代谢谢物作物作为终为终毒物毒物苦杏仁苷苦杏仁苷 HCN砷酸砷酸盐盐 亚亚砷酸砷酸盐盐氟乙氟乙酰酰胺胺 氟氟柠柠檬酸檬酸1，2亚亚乙基二醇乙基二醇 草酸，乙二酸草酸，乙二酸己己烷烷 2，5己二己二酮酮乙乙酰酰氨基酚氨基酚 N乙乙酰酰p苯苯醌亚醌亚胺胺CCl4 CCl3OO苯并（苯并（a）芘（）芘（BP）BP7，8二醇二醇9，10环环氧化物氧化物苯并（苯并（a）芘（）芘（BP）BP自由基阳离子自由基阳离子表表1 终毒物的来源及其类型终毒物的来源及其类型.127过过氧化氧化氢氢 敌敌草快，阿霉素，草快，阿霉素，
44、呋呋喃妥英喃妥英 羟羟基自由基（基自由基（HO）Cr（），），Fe（），），Mn（），），Ni（）过过氧氧亚亚硝基（硝基（ONOO）百草枯百草枯O2NO 内源化合物作为终毒物内源化合物作为终毒物磺胺磺胺类药类药物物 白蛋白白蛋白结结合的胆合的胆红红素素 胆胆红红素素CCl3OO 不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸 脂脂质过质过氧自由基氧自由基CCl3OO 不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸 脂脂质烷质烷氧自由基氧自由基CCl3OO 不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸 4羟羟基壬基壬醛醛HO 蛋白蛋白质质 蛋白蛋白羰羰基基表表1 终毒物的来源及其类型终毒物的来源及其类型活性氧或活性氮作为终毒物活性氧或活性氮作为终毒物.128
45、 含有一个含有一个缺电子原子缺电子原子（带部（带部分或全部正电荷）的分子，它能分或全部正电荷）的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。享电子对而发生反应。一、亲电物的形成一、亲电物的形成亲亲 电电 物：物：.129亲电物的形成机理亲电物的形成机理 插入一个氧原子，插入一个氧原子，该氧原子该氧原子从从其其附着的附着的原子中抽取一个电子，使原子中抽取一个电子，使其其具有亲电性具有亲电性共轭双键形成，通过氧的去电子作用而共轭双键形成，通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失被极化，使得双键碳之一发生电子缺失 键异裂形成阳离子亲电物键异裂形
46、成阳离子亲电物.130二、自由基形成二、自由基形成 独立游离存在的带有不成对电独立游离存在的带有不成对电子的子的分子、原子或离子分子、原子或离子。自由基主。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。而产生。自由基（自由基（free radicals）.131 具有顺磁性；具有顺磁性；性质活泼、反应性极高；性质活泼、反应性极高；半减期极短；半减期极短；作用半径短。作用半径短。自由基的特点自由基的特点.132 自由基在肿瘤、辐射损伤、自由基在肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病发生发展中的作老化和某些疾病发生发展中的作用得到了进一步的证实。自由基用得到了进一步的证实。自
47、由基在体内虽然不断产生，但也不断在体内虽然不断产生，但也不断为机体的防御体系所清除。为机体的防御体系所清除。.133 当环境中的物理因素或外源化当环境中的物理因素或外源化学物质直接或间接诱导产生大量自学物质直接或间接诱导产生大量自由基超过了机体的清除能力，或内由基超过了机体的清除能力，或内源性自由基产生和清除失去平衡，源性自由基产生和清除失去平衡，使机体处于使机体处于氧化应激（氧化应激（oxidative stress），），成机体的损害。成机体的损害。.134 富含电子的原子、分子或富含电子的原子、分子或基团，不具备获取电子倾向，基团，不具备获取电子倾向，却有提供电子的能力。亲核物却有提供电
48、子的能力。亲核物的形成是毒物活化作用较少见的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。的一种机制。三、亲核物的形成三、亲核物的形成.135 丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合形成氰化物；形成氰化物；硝普钠硝普钠(sodium(sodium mitroprussidemitroprusside)经巯基诱导降解后形成氰化物；经巯基诱导降解后形成氰化物；COCO是二卤甲烷经过氧化脱卤的有是二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代谢产物；毒代谢产物；硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的。或其他巯基反应形成的。.136 硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸盐
49、通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐；硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐；氨苯砜氨苯砜(dapsonedapsone)羟胺和羟胺和5-5-羟伯氨喹啉通羟伯氨喹啉通过协同氧化作用而引起高铁血红蛋白的形过协同氧化作用而引起高铁血红蛋白的形成；成；还原剂如维生素还原剂如维生素C C以及还原酶如以及还原酶如NADPHNADPH依依赖的黄素酶使赖的黄素酶使CrCr6+6+还原为还原为CrCr5+5+。四、氧化还原性反应物四、氧化还原性反应物.137 氧化还原循环形成的外源性氧化还原循环形成的外源性自由基以及自由基以及O O2 2-和和NONO能还原结能还原结合于铁蛋白的合于铁蛋
50、白的FeFe3+3+，随后以，随后以FeFe2+2+形形式将其释放，由此形成的式将其释放，由此形成的CrCr5+5+和和FeFe2+2+催化催化HOHO形成。形成。.138产生毒作用可能的途径产生毒作用可能的途径化学毒物化学毒物ADME与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒毒作作用用.139 毒物进入机体，与机体发生多种毒物进入机体，与机体发生多种相互作用，最终引起毒作用的过程。相互作用，最终引起毒作用的过程。最直接的途径，即化学毒物在机体重最直接的途径，即化学毒物在机体重要部位出现，不与靶分子作用。如过要部位出现，不与靶分子作用