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1、第七章第七章职业性致癌因素与职业肿瘤职业性致癌因素与职业肿瘤聂继盛聂继盛肿瘤对健康危害和基本知识回顾肿瘤对健康危害和基本知识回顾l1健康危害l全球死亡首要病因，目前，低收入和中等收入国家的癌症死亡占总死亡数的63%。大部分肿瘤目前没有有效的治疗方法。l2020年预计新发病例2000万，死亡病例1200万。l基本概念l肿瘤：l特点：l分类：l肿瘤和癌第第 一一 节节 职职 业业 性性 致致 癌癌 因因 素素一、概念一、概念l职业性致癌因素（occupational carcinogen）是指与职业有关的，在一定条件下能使正常细胞转化为肿瘤细胞，且能发展为可检出肿瘤的致病因素。二、职业性致癌因素的
2、分类二、职业性致癌因素的分类l按性质分类按性质分类物理性物理性化学性化学性生物性生物性IARC的分类(109卷)1 1组：对人类是致癌物组：对人类是致癌物Carcinogenic to humans，113种）对人类致癌性证据充分，流行病学资料证明是致癌物，如砷、石棉、苯 等。2 2组：组：2A2A组：很可能对人致癌的物质组：很可能对人致癌的物质Probably Carcinogenic to humans，66种）系指对人类致癌性流行病学资料有限，但是动物实验致癌性资料充足的物质，也称可疑致癌物 2B2B组：可能对人致癌物质组：可能对人致癌物质 Possibly Carcinogenic t
3、o humans，285种）对人类致癌性流行病学资料不足,但动物实验致癌性资料充足,或对人类致癌性流行病学资料有限,动物实验致癌性资料不足的物质，也称为潜在致癌物3 3组：对人致癌性暂无法分组的物质（组：对人致癌性暂无法分组的物质（505505种）4 4组：可能无致癌性的物质（组：可能无致癌性的物质（1 1种）l按致癌作用机制分类按致癌作用机制分类l遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物l非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物三、职业性致癌因素的识别与判定三、职业性致癌因素的识别与判定（一）临床观察 临临床床观观察察和和诊诊断断是是发发现现职职业业肿肿瘤瘤的的重重要要途途径径，分分析析和和探探索索肿肿瘤瘤发发
4、生生的的环环境境因因素素，是是识识别别和和判判定定职职业业性性致致癌癌因因素素的的重要方法。重要方法。阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；品红染料与阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；品红染料与膀胱癌等。膀胱癌等。临床病例观察和分析是识别职业癌的第一性线索。临床病例观察和分析是识别职业癌的第一性线索。（二）实验研究（二）实验研究l用用可可疑疑致致癌癌物物作作动动物物诱诱癌癌试试验验或或体体外外试试验验，观观察察能能否否诱诱发发与与人人类类相相似似的的肿肿瘤瘤或或判判定定是是否否具具有有致致突突变变或或诱诱导导染染色色体体损损伤伤的的能能力力，从从而而推推断断其其致致癌癌性性。目目前前实实验
5、验研研究究主主要要以以动动物物实实验验和和体体外外试验试验为主。为主。1动物实验动物实验 目前，已有目前，已有标准化的动物诱癌实验标准化的动物诱癌实验研究程序研究程序l优点：设计良好、按标准化诱癌实验程序、有质量控优点：设计良好、按标准化诱癌实验程序、有质量控制的动物实验经常得到可靠的结果，如能进一步被流制的动物实验经常得到可靠的结果，如能进一步被流行病学调查证实，一般可确认职业性致癌因素行病学调查证实，一般可确认职业性致癌因素。l将动物实验结果外推到人时应考虑的问题：将动物实验结果外推到人时应考虑的问题：l（1 1）是否已证实能使动物致癌的化学物也能引起人类）是否已证实能使动物致癌的化学物也
6、能引起人类癌症。癌症。l（2 2）导致动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。）导致动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。l如能满足这两点要求，说明动物实验结果与人类致癌如能满足这两点要求，说明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。但也有例外。有较好的相关性。但也有例外。*缺点：将结果外推到人有种属差异，以及高剂量向低剂量外推的不确定性缺点：将结果外推到人有种属差异，以及高剂量向低剂量外推的不确定性 2体外试验体外试验 l是指用体外试验的方法，不需长期观察或随访就可检是指用体外试验的方法，不需长期观察或随访就可检测某些化学物质测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的是否具有致突变或诱导染色体损伤的
7、能力能力，从而推断，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。其致癌性。其优点是快速、花费少。p依据是，肿瘤的发生是由于依据是，肿瘤的发生是由于DNADNA突变引起，故用短期试突变引起，故用短期试验检测该化学物是否具致突变性，以判断该化学物致验检测该化学物是否具致突变性，以判断该化学物致癌的可能性。癌的可能性。p缺点：结果仅有初筛意义，有致突变性仅提示有致癌缺点：结果仅有初筛意义，有致突变性仅提示有致癌的可能性，尚需做整体动物实验的可能性，尚需做整体动物实验。较常用的体外试验有：较常用的体外试验有：(1)(1)AmesAmes试验试验，检测化学物质诱导，检测化学物质诱导DNADNA基因突变；基因
8、突变；(2)(2)DNADNA修复试验修复试验，可用来证明，可用来证明DNADNA暴露于一种化合物时发生的损伤；暴露于一种化合物时发生的损伤；(3)(3)染色体结构畸变分析染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用；，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用；(4)(4)姊妹染色单体互换试验姊妹染色单体互换试验，用之判定化学物质对遗传物质的影响；，用之判定化学物质对遗传物质的影响；(5)(5)哺乳细胞恶性转化试验哺乳细胞恶性转化试验，用于判定化学物质是否具有使培养的细胞向，用于判定化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。恶性转化的能力。（三）流行病学调查（三）流行病学调查l对于
9、判断致癌性最重要的，是识别和判定某种对于判断致癌性最重要的，是识别和判定某种物质对人的致癌性最确切的证据。物质对人的致癌性最确切的证据。l要确定某种肿瘤是否单纯由职业因素所引起，要确定某种肿瘤是否单纯由职业因素所引起，必须要有充分的流行病学依据，必须要有充分的流行病学依据，大量队列研究大量队列研究或病例对照研究的阳性结果是判定某种物质对或病例对照研究的阳性结果是判定某种物质对人的致癌性最确切的证据。人的致癌性最确切的证据。（三）流行病学调查（三）流行病学调查确定流行病学研究的阳性结果是否表明是因果关系，应遵循以下标准：确定流行病学研究的阳性结果是否表明是因果关系，应遵循以下标准：n病因联系强度
10、足够大；病因联系强度足够大；接触后果呈一致性；对某种职业因素，在不同接触情况接触后果呈一致性；对某种职业因素，在不同接触情况下，其致癌的结论一致。下，其致癌的结论一致。存在接触水平存在接触水平反应关系；反应关系；l生物学合理性：生物学合理性：l时间的依存性：接触在前，效应在后。时间的依存性：接触在前，效应在后。第第 二二 节节 职职 业业 性性 肿肿 瘤瘤 职业性肿瘤（occupational tumor）是指工作环境中长期接触职业性致癌因素，经过一定的潜伏期所引起的某些特定肿瘤。一、概念 1775年，英国Pott医生发现扫烟囱工人中阴囊癌发病率高，认为可能与烟囱中的烟尘有关，第一次提出职业与
11、癌的关系。石棉所致肺癌、间皮瘤联苯胺所致膀胱癌苯所致白血病氯甲醚所致肺癌砷所致肺癌、皮肤癌氯乙烯所致肝血管肉瘤焦炉工人肺癌铬酸盐所致肺癌我国规定的职业性肿瘤名单我国规定的职业性肿瘤名单1、职业性肿瘤的病因l病因明确，有明确致癌因素及接触史。2、职业性肿瘤的潜伏期l潜伏期是指首次接触致癌物质到肿瘤发生的间隔期。大多数职业性肿瘤潜伏期较长。二、职业性肿瘤的特征二、职业性肿瘤的特征3 3、职业性肿瘤的剂量阈值、职业性肿瘤的剂量阈值p对对于于大大多多数数毒毒物物来来说说其其毒毒性性作作用用存存在在阈阈值值或或阈阈剂剂量量，即超过这个剂量时才可引起健康损害。即超过这个剂量时才可引起健康损害。p在预防工作
12、中，阈剂量可作为在预防工作中，阈剂量可作为安全接触剂量安全接触剂量的依据。的依据。p但是对但是对职业性致癌物职业性致癌物来说，来说，是否存在是否存在阈值尚有争论。阈值尚有争论。l主张致癌物无阈值的学者提出主张致癌物无阈值的学者提出“一次击中一次击中”学说学说(one(one hit theory)hit theory)，既在一个细胞内单个细胞，既在一个细胞内单个细胞DNADNA改变就可能改变就可能启动肿瘤发生，那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌启动肿瘤发生，那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌物，甚至一个致癌物分子就可能导致物，甚至一个致癌物分子就可能导致DNADNA改变，启动肿瘤改变，启动肿瘤
13、发生发生。l按照这种观点，致癌作用按照这种观点，致癌作用不存在安全接触剂量不存在安全接触剂量，人类不，人类不应该接触任何致癌物。应该接触任何致癌物。无阈值学说有阈值学说有阈值学说即使单个致癌物分子可能诱导细胞基因改变，但在小即使单个致癌物分子可能诱导细胞基因改变，但在小剂量时到达靶器官的可能性很小。剂量时到达靶器官的可能性很小。致癌物分子还可以与细胞其他亲核物质如蛋白质或致癌物分子还可以与细胞其他亲核物质如蛋白质或DNADNA的非关键部位作用而被代谢。的非关键部位作用而被代谢。细胞有修复细胞有修复DNADNA的能力，免疫系统有清除癌变细胞的能的能力，免疫系统有清除癌变细胞的能力。如力。如DNA
14、DNA损伤被修复，或癌变细胞被杀灭，就可能存损伤被修复，或癌变细胞被杀灭，就可能存在无作用水平。在无作用水平。大多数致癌物的致癌过程都有前期变化，如增生、硬大多数致癌物的致癌过程都有前期变化，如增生、硬化，肿瘤是继发产物；这就使确定致癌阈值成为可能化，肿瘤是继发产物；这就使确定致癌阈值成为可能二、职业性肿瘤的特征二、职业性肿瘤的特征4.职业性肿瘤的好发部位l一般都有比较固定的好发部位或范围l皮肤和肺是职业致癌物进入机体的主要途径和直接作用的器官，故皮肤和呼吸系统是职业性肿瘤的好发部位。5.职业性肿瘤的病理类型l一般恶性度较高，多为未分化型。6.影响职业性致癌物作用的因素影响职业性致癌物作用的因
15、素l理化特性理化特性l进入途径进入途径l接触剂量和时间接触剂量和时间l机体的状态及其易感性机体的状态及其易感性l协同因素协同因素l环境中存在促癌剂或抑癌剂环境中存在促癌剂或抑癌剂1 1、肿瘤诊断明确、肿瘤诊断明确必须是原发性肿瘤必须是原发性肿瘤肿瘤的发生部位与所接触致癌物的特定靶器官一致肿瘤的发生部位与所接触致癌物的特定靶器官一致经细胞病理或组织病理检查，或临床影象检查，或内窥镜经细胞病理或组织病理检查，或临床影象检查，或内窥镜检查等确诊检查等确诊。三、职业性肿瘤的诊断总则三、职业性肿瘤的诊断总则2 2、有明确的职业性致癌物接触史、有明确的职业性致癌物接触史接触致癌物的年限符合诊断细则的相关规
16、定接触致癌物的年限符合诊断细则的相关规定肿瘤发病潜伏期符合诊断细则的相关规定肿瘤发病潜伏期符合诊断细则的相关规定结合工作场所有关致癌物接触状况综合判断结合工作场所有关致癌物接触状况综合判断第第 三三 节节职职 业业 性性 肿肿 瘤瘤 的的 预预 防防 原原 则则一、严格执行有关卫生标准和法律法规二、建立健全医学监护制度l开展职业性肿瘤的流行病学调查研究l建立快速致癌性筛检方法l建立职业肿瘤早期发现、早期诊断的方法l健全体格检查制度三、建立预测致癌危险性相应管理办法四、加强对职业性致癌因素的控制和管理l改革工艺流程 加强卫生技术措施l对致癌物采取严格管理措施l替代、严格控制接触水平五、健康促进六
17、、化学预防第第 四四 节节常常 见见 的的 职职 业业 性性 肿肿 瘤瘤（一）职业性呼吸道肿瘤l在在职职业业性性肿肿瘤瘤中中，呼呼吸吸道道肿肿瘤瘤占占极极高高比比例例。目目前前已已知知呼呼吸吸道道致致癌癌物物有有：砷砷、石石棉棉、煤煤焦焦油油类类物物质质、氯氯甲甲醚醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。l吸吸烟烟已已被被证证明明是是肺肺癌癌发发生生的的最最危危险险因因素素，吸吸烟烟对对职职业业性呼吸道肿瘤的发生有明显影响或相乘作用。性呼吸道肿瘤的发生有明显影响或相乘作用。l如如调调查查发发现现，吸吸烟烟者者肺肺癌癌死死亡亡的的相相对对危危险险度度
18、为为1111，接接触石棉的工人为触石棉的工人为5 5，而接触石棉同时吸烟者则为，而接触石棉同时吸烟者则为5050以上。以上。1.砷砷uu 人人人人群群群群调调调调查查查查证证证证明明明明，接接接接触触触触无无无无机机机机砷砷砷砷化化化化合合合合物物物物可可可可引引引引起起起起肺肺肺肺癌癌癌癌。同同同同时时时时，砷化物暴露，包括饮高砷水还可致皮肤癌。砷化物暴露，包括饮高砷水还可致皮肤癌。砷化物暴露，包括饮高砷水还可致皮肤癌。砷化物暴露，包括饮高砷水还可致皮肤癌。uu 含含含含砷砷砷砷有有有有色色色色金金金金属属属属冶冶冶冶炼炼炼炼，特特特特别别别别是是是是铜铜铜铜冶冶冶冶炼炼炼炼工工工工人人人人
19、因因因因接接接接触触触触氧氧氧氧化化化化砷，肺癌发病率比常人显著增高。砷，肺癌发病率比常人显著增高。砷，肺癌发病率比常人显著增高。砷，肺癌发病率比常人显著增高。uu 湖湖湖湖南南南南省省省省开开开开采采采采和和和和冶冶冶冶炼炼炼炼砷砷砷砷的的的的某某某某雄雄雄雄黄黄黄黄矿矿矿矿，肺肺肺肺癌癌癌癌发发发发病病病病率率率率高高高高达达达达234.2234.2234.2234.210101010万万万万，比比比比该该该该省省省省省省省省会会会会居居居居民民民民高高高高出出出出25.125.125.125.1倍倍倍倍，比比比比所所所所在在在在县县县县居民高居民高居民高居民高101.8101.8101.
20、8101.8倍。倍。倍。倍。肺癌大体标本肺癌大体标本2.石棉p 石棉可致肺癌及胸、腹膜间皮瘤。石棉可致肺癌及胸、腹膜间皮瘤。p 19341934年年首首次次报报道道，19551955年年被被确确认认；大大量量的的调调查查证证明明肺肺癌癌是是威威胁胁石石棉棉工工人人健健康康的的一一种种主主要要疾疾病病，占占石石棉棉工工人人总总死死亡亡的的2020。从从接接触触石石棉棉至至发发病病的的潜潜伏伏期期约约为为2020年年，并呈明显的接触水平并呈明显的接触水平反应关系。反应关系。p 其致癌作用强弱与石棉种类及纤维形态有关。其致癌作用强弱与石棉种类及纤维形态有关。肺肺 间间 皮皮 瘤瘤 3.铬 l 人群流
21、行病学调查已证明，铬，特别是六价铬可致呼吸人群流行病学调查已证明，铬，特别是六价铬可致呼吸道肿瘤。道肿瘤。l 从事铬酸盐生产的工人的肺癌发病率比一般人高，其肺从事铬酸盐生产的工人的肺癌发病率比一般人高，其肺癌死亡约占全部死亡的癌死亡约占全部死亡的20204545(一般人群仅为一般人群仅为1 12 2)；铬酸盐生产工人发生肺癌死亡的危险度比一般人高；铬酸盐生产工人发生肺癌死亡的危险度比一般人高出出3 33030倍。铬铁合金生产也见类似情况。倍。铬铁合金生产也见类似情况。（二）职业性皮肤癌职职业业性性皮皮肤肤癌癌是是最最早早发发现现的的职职业业肿肿瘤瘤，约约占占人人类类皮皮肤肤癌癌的的1010。职
22、职业业性性皮皮肤肤癌癌经经常常发发生生在在暴暴露露部部位位和和接接触触局部。局部。能引起皮肤癌的主要物质能引起皮肤癌的主要物质:u 煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、u 杂酚油、石蜡、氯丁二烯、砷化物等，杂酚油、石蜡、氯丁二烯、砷化物等，煤煤焦焦油油类类物物质质所所致致接接触触工工人人的的皮皮肤肤癌癌最最多多见见,其其中中致致癌力最强的成分是苯并癌力最强的成分是苯并aa芘。芘。皮皮 肤肤 癌癌(三三)职业性膀胱癌职业性膀胱癌主要的致膀胱癌物质为主要的致膀胱癌物质为芳香胺类芳香胺类。高危职业。高危职业:(1)(1)生产萘胺、联苯胺和生产萘胺、联苯胺和4 4氨基联苯的化工行业；氨基联苯的化工行业；(2)(2)以以萘萘胺胺、联联苯苯胺胺为为原原料料的的染染料料、橡橡胶胶添添加加剂剂、颜颜料等制造业；料等制造业；(3)(3)使使用用芳芳香香胺胺衍衍生生物物作作为为添添加加剂剂的的电电缆缆、电电线线行行业业等。等。吸烟对芳香胺致膀胱癌有协同作用。吸烟对芳香胺致膀胱癌有协同作用。