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1、关于毒理学基本概念(3)第一页，本课件共有107页第一节第一节 毒物、毒性和毒效应毒物、毒性和毒效应第二页，本课件共有107页一、毒物一、毒物第三页，本课件共有107页o外源化学物（外源化学物（xenobiotics）：）：在人类生活的外界在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为为“外源生物活性物质外源生物活性物质”。o内源化学物：内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。成的产物或中间产物。第四页，
2、本课件共有107页毒物（毒物（toxic substance,toxicant，poison）o在一定条件下以较小的剂量进入机体，能干扰在一定条件下以较小的剂量进入机体，能干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永久正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质称为毒物。性的病理改变，甚至危及生命的物质称为毒物。第五页，本课件共有107页毒物与非毒物之间没有绝对的界限毒物与非毒物之间没有绝对的界限o任何化学物质都有引起机体损伤的潜力任何化学物质都有引起机体损伤的潜力n例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达
3、到中毒剂量时，则成为毒物。达到中毒剂量时，则成为毒物。n另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但是这并不意味着发生了重金属中毒。是这并不意味着发生了重金属中毒。n由此可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使由此可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是二者之间发生互变的重要条件是剂量剂量。第六页，本课件共有107页外源性化学物的生物学作用外源性化学物的生物学作用外源性化学物“无毒”或“有益”剂量中毒剂量致死剂量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血浆蛋白结合）60%司可巴比妥(镇静药)
4、（血液浓度）0.1mg/dL0.7mg/dL1mg/dL阿司匹林0.65 gm（2片）9.75 gm（30片）34 gm（105片）异丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、镇痛药）400 mg（2片）1,400 mg（7片）12,000 mg(60片)Principles of Clinical Toxicology (T.Gossel and J.Bricker)第七页，本课件共有107页按外源化学物的用途和分布范围，可将毒物分为：按外源化学物的用途和分布范围，可将毒物分为：1工业毒物生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质、成品等2食品添加剂糖精、香精、食用色素、防腐剂等3日用化学品化妆品、清洁与洗涤用品
5、、防虫杀虫用品等4农用化学物化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等5医用毒物各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等6环境污染物存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质7生物性毒物动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等8军事毒物芥子气等战争毒剂9放射性核素具有放射能力的元素第八页，本课件共有107页 二、毒性与毒效应二、毒性与毒效应第九页，本课件共有107页毒性（毒性（toxicity）o指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。第十页，本课件共有107页选择性毒性（选择性毒性（selective toxicity）o指一种化学物只对某种生物、某个靶器
6、官组织或指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生物、其它器官组织或者其他人群无害。物、其它器官组织或者其他人群无害。第十一页，本课件共有107页o反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。大鼠和小鼠则无此作用。o脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。o先天性葡萄糖先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，磷酸脱氢酶缺乏者，易发生溶血性贫血。易发生溶血性贫血。第十二页，本课件共有107页化学物出现选择毒性的原因化学物出现选择毒性
7、的原因o1、物种、物种和细胞学差异和细胞学差异n如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。人体细胞无害。o2、不同、不同生物或组织器官生物转化过程的差异生物或组织器官生物转化过程的差异n如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于对氨基苯甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的对氨基苯
8、甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。合成，故对细菌有选择毒性。n哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。胞无害。第十三页，本课件共有107页o3、不同组织器官对化学物亲和力的差异、不同组织器官对化学物亲和力的差异n如如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。n除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤维化，除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤维化，丧失通气功能。丧
9、失通气功能。o4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异n如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。难恢复。n肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。到修复，恢复正常功能。第十四页，本课件共有107页毒效应（毒效应（toxic effect）o指化学物对机体健康引起的有害作用。指化学物对机体健康引起的有害作用。第十五页，本课件共有107页毒性和毒效应的区别毒性和毒效应的区别o毒性是化学物本身所固有的、不变
10、的生物学性毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。变的。o毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。的表现，改变条件就可能影响毒效应。第十六页，本课件共有107页中毒（中毒（poisoning）o中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。变后出现的疾病状态。o外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器官发挥损害作用，同时机体
11、自身还有一系列的抗损官发挥损害作用，同时机体自身还有一系列的抗损害作用。害作用。o当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，甚至导致死亡。甚至导致死亡。第十七页，本课件共有107页三、损害作用与非损害作用三、损害作用与非损害作用 第十八页，本课件共有107页o外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的具体表现，也与非损害作用。其中损害作用是外源化学物
12、毒性的具体表现，也是毒理学的主要研究内容。是毒理学的主要研究内容。o需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。物引起的到底是损害作用还是非损害作用。第十九页，本课件共有107页损害作用（损害作用（adverse effect）o指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。者降低对外界环境的反应能力。o特点：
13、特点：n所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；n造成机体功能的各项指标改变；造成机体功能的各项指标改变；n对额外应激状态的代偿能力降低；对额外应激状态的代偿能力降低；n维持体内稳态的能力下降；维持体内稳态的能力下降；n对其它环境有害因素的易感性增高；对其它环境有害因素的易感性增高；n使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。第二十页，本课件共有107页下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用o随着化学物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或随着化学物的剂量
14、增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢；消除速率减慢；o代谢过程中的某些关键酶受到抑制；代谢过程中的某些关键酶受到抑制；o酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；o某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱；机体的功能紊乱；o在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。第二十一页，本课件共有107页非损害作用（非损害作用（non-adverse effect）o指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体指机体发生
15、的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。o特点：特点：n所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的；所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的；n不影响机体的功能容量，如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到解剖、不影响机体的功能容量，如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标；生理、生化和行为方面的指标；n不降低对额外应激状态代偿的能力；不降低对额外应激状态代偿的能力；n不降低机体维持稳态的能力；不降低机体维持稳态的能力；n不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高；不引起机体对其它
16、环境有害因素的易感性增高；n不造成机体形态和生长发育过程的改变，不缩短寿命。不造成机体形态和生长发育过程的改变，不缩短寿命。第二十二页，本课件共有107页o在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是准认为是“健康健康”或或“正常正常”的个体，进行某项指标的测的个体，进行某项指标的测定，作为正常值的范围。定，作为正常值的范围。o另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进行相同指标的测定。
17、对照组的测定值应在正常值范围内，行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试验组的结果进行统计学分析。并与试验组的结果进行统计学分析。正常值和对照组正常值和对照组第二十三页，本课件共有107页o与对照组比较，差异有统计学意义（与对照组比较，差异有统计学意义（p0.05），且），且数值不在正常值范围内。数值不在正常值范围内。o与对照组比较，差异有统计学意义（与对照组比较，差异有统计学意义（p0.05），但数），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。差异在一段时间内仍继续存在。o与对照组相比，差异
18、有统计学意义（与对照组相比，差异有统计学意义（p0.05），数），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。应激状态下时，这种差异更为明显。如有下列情况之一者，即为损害作用：如有下列情况之一者，即为损害作用：第二十四页，本课件共有107页o对对于于某某些些尚尚未未建建立立正正常常值值的的指指标标，常常把把试试验验组组与与对对照照组组的的测测定定值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作用。值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作用。o在在某某些些欧欧美美国国家家，有有时时还还使使用用历历史史对对照照，
19、即即以以本本次次实实验验的的测测定定值值与与以以往往所所做做的的相相同同实实验验的的测测定定值值进进行行比比较较，并并根根据据数数据据的差异大小判断结果的可靠性。的差异大小判断结果的可靠性。o总总之之，损损害害作作用用与与非非损损害害作作用用都都属属于于生生物物学学作作用用，后后者者经经过过量量变变达达到到某某一一数数值值后后发发生生质质变变而而转转变变为为前前者者。随随着着生生命命科科学学检检测测技技术术和和手手段段的的不不断断进进展展，有有关关化化学学物物毒毒作作用用机机制制的的深深入入研研究究和和阐阐明明，损损害害作作用用的的指指标标和和概概念念将将不不断断得得以以更更新。新。第二十五页
20、，本课件共有107页四、毒效应谱四、毒效应谱第二十六页，本课件共有107页毒效应谱（毒效应谱（Spectrum of toxic effects）o指指机体接触外源化学物后，取决于化学物的性机体接触外源化学物后，取决于化学物的性质质和作用和作用强强度，度，引起多种引起多种变变化化，随着剂量的增加，随着剂量的增加可表可表现为现为：n机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的量及分布）增加；量及分布）增加；n意义不明的生理和生化改变；意义不明的生理和生化改变；n亚临床改变；亚临床改变；n临床中毒；临床中毒；n甚至死亡；甚至死亡；毒效应谱还包
21、括致突变、致癌和致畸胎作用。毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。第二十七页，本课件共有107页死亡死亡死亡死亡临床中毒临床中毒临床中毒临床中毒亚临床改变亚临床改变亚临床改变亚临床改变意义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变外源性化合物在体内负荷增加外源性化合物在体内负荷增加对对健健康康有有影影响响 损损害害作作用用对对健健康康有有潜潜在在影影响响 非非损损害害作作用用条条件件可可逆逆第二十八页，本课件共有107页五、毒性作用及其分类五、毒性作用及其分类第二十九页，本课件共有107页毒性作用（毒性作用（toxic effect）o指化学物本身或
22、代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，毒大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，毒性作用也就是性作用也就是毒效应毒效应，又可称为，又可称为不良效应不良效应或或有害效应有害效应。o毒性作用的具体表现包括：毒性作用的具体表现包括：n各种功能障碍；各种功能障碍；n应激能力下降；应激能力下降；n维持机体稳态能力降低；维持机体稳态能力降低；n对于环境中其它有害因素敏感性增高等。对于环境中其它有害因素敏感性增高等。第三十页，本课件共有107页反映毒性作用的两类指标：反映毒性作用的两类指标：o特异
23、指标特异指标n如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积于神经突如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。n如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。n这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。有助于中毒机制的阐明。n但对于某些化
24、学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指但对于某些化学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标的多种多样，无法对不同化学物的毒性大小进行比较。的多种多样，无法对不同化学物的毒性大小进行比较。第三十一页，本课件共有107页o死亡指标死亡指标n该指标简单、客观、易于观察；该指标简单、客观、易于观察；n可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；n急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；n比较粗糙，不能反映毒性作用的本质。比较粗
25、糙，不能反映毒性作用的本质。第三十二页，本课件共有107页不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点（toxic end point）o急性毒性试验：以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；急性毒性试验：以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；o亚亚慢慢性性和和慢慢性性毒毒性性试试验验：以以受受试试物物造造成成的的生生理理、生生化化和和代代谢谢等过程的异常改变为毒性终点指标；等过程的异常改变为毒性终点指标；o遗遗传传毒毒理理学学试试验验：以以受受试试物物导导致致的的基基因因突突变变、染染色色体体畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为
26、毒性终点指标。第三十三页，本课件共有107页化学物的毒性作用分类化学物的毒性作用分类o速发与迟发作用速发与迟发作用 immediate effect and delayed effecto局部与全身作用局部与全身作用 local effect and systemic effect）o可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 reversible effect and irreversible effecto超敏反应超敏反应 hypersensitivity reactiono高敏感性与高耐受性高敏感性与高耐受性hypersensibility and hyperresistibilityo特异质反应
27、特异质反应 idiosyncratic reaction第三十四页，本课件共有107页1速发性与迟发性作用速发性与迟发性作用（immediate effect and delayed effect）o速速发发作作用用：指指某某些些外外源源化化学学物物在在一一次次暴暴露露后后的的短短时时间间内内引引起起的的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。n一一般般来来说说，接接触触化化学学物物后后迅迅速速中中毒毒，说说明明其其吸吸收收、分分布布快快，作作用用直直接接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。n中中毒毒后后迅迅速速恢恢复复，说说明
28、明化化学学物物能能很很快快被被排排出出或或被被解解毒毒，反反之之则则说说明明排排泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。o迟迟发发作作用用：指指一一次次或或多多次次暴暴露露某某种种外外源源化化学学物物后后，经经一一定定的的时时间间间间隔隔才才出出现现的的毒毒作作用用，如如三三邻邻甲甲苯苯磷磷酸酸酯酯为为代代表表的的有有机机磷类化合物引起的迟发性神经毒性。磷类化合物引起的迟发性神经毒性。第三十五页，本课件共有107页2局部与全身作用局部与全身作用（local effect and systemic effect）o局部作用：局部作用：指某些外源化学
29、物在机体暴露部位直接造成的指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用，如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸损害作用，如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸道粘膜的刺激作用。道粘膜的刺激作用。o全身作用：全身作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如所产生的损害作用，如CO引起的全身性缺氧，铅引起的血液、引起的全身性缺氧，铅引起的血液、消化、神经、生殖等多系统病变。消化、神经、生殖等多系统病变。o某些化学物兼有这两种作用某些化学物兼有这两种作用n四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对四乙基铅在接
30、触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。n某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱灼伤后，可引起某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱灼伤后，可引起肾脏损害。肾脏损害。第三十六页，本课件共有107页3可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect）o可逆作用：可逆作用：指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒作用，指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒作用，常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、损伤
31、较轻时。常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。o不可逆作用：不可逆作用：指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继续存在，指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步进展，如矽肺、肝硬化和恶甚至对机体造成的损害作用可进一步进展，如矽肺、肝硬化和恶性肿瘤。性肿瘤。o化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力。再生能力。n肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。n中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力，其损伤多为不可逆的。中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力
32、，其损伤多为不可逆的。第三十七页，本课件共有107页4超敏反应超敏反应（hypersensitivity reaction）o超敏反应：指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同超敏反应：指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。为主的特异性免疫应答。o化学物所致的超敏反应特点：化学物所致的超敏反应特点：n在低剂量下即可发生；在低剂量下即可发生；n难以观察到剂量难以观察到剂量-反应关系；反应关系；n损害作用表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚损害作用表现多种多样，轻
33、者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。至死亡。第三十八页，本课件共有107页5高敏感性与高耐受性高敏感性与高耐受性（hypersensibility and hyperresistibility）o高敏感性：高敏感性：指某一群体在接触较低剂量的特定化学物后，当大指某一群体在接触较低剂量的特定化学物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。高敏感性与过敏性反应不同，不属于免疫反应，不需要预状。高敏感性与过敏性反应不同，不属于免疫反应，不需要预先接触相同或类似的化学物，其中毒表现与较高剂量时该群体先接触相同或类似的化学
34、物，其中毒表现与较高剂量时该群体中其它个体的表现相同。中其它个体的表现相同。o高耐受性：高耐受性：指接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒指接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。剂量。第三十九页，本课件共有107页6特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）o特异质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常特异质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱），主要由于基因多态性造成，的反应性（过强或过弱），主要由于基因多态性造成，与超敏反应无关。与超
35、敏反应无关。o例如某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物例如某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常的反应性。表现出异常的反应性。n如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶，不能将肌肉松弛剂琥珀酰胆碱如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶，不能将肌肉松弛剂琥珀酰胆碱及时分解，当被给予一个标准剂量琥珀酰胆碱时，则呈现持续性及时分解，当被给予一个标准剂量琥珀酰胆碱时，则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。的肌肉松弛甚至窒息。n如果先天性缺乏如果先天性缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶，则对亚硝酸盐类或其高铁血红蛋白还原酶，则对亚硝酸盐类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。它可致高铁血红蛋
36、白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。第四十页，本课件共有107页六、生物学标志六、生物学标志第四十一页，本课件共有107页生物学标志（生物学标志（biomarker,biological marker）o指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。o可以分为：可以分为：n暴露暴露生物学标志生物学标志 biomarker of exposuren效应效应生物学标志生物学标志 biomarker of effectn易感易感生物学标志生物学标志
37、 biomarker of susceptibility第四十二页，本课件共有107页 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系第四十三页，本课件共有107页研究与应用生物学标志的意义研究与应用生物学标志的意义o可准确判断机体接触化学物的实际水平；可准确判断机体接触化学物的实际水平；o有利于早期发现特异性损害并进行防治；有利于早期发现特异性损害并进行防治；o对于阐明毒作用机制、建立剂量对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义；毒理学资料的物种间外推具有重要意义；o是阐明毒物接触与健康损害之间关系
38、的有力手段。是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。第四十四页，本课件共有107页1.暴露生物学标志（暴露生物学标志（biomarker of exposure）o对各种组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代谢对各种组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代谢产物，或它们与内源化学物作用的反应产物的测定值，可产物，或它们与内源化学物作用的反应产物的测定值，可提供关于化学物质暴露的信息。提供关于化学物质暴露的信息。第四十五页，本课件共有107页暴露生物学标志又可分为：暴露生物学标志又可分为：o体内剂量标志：体内剂量标志：可以反映机体中特定外源化学物及其代谢产物可以反映机体中特定外源化学物
39、及其代谢产物的含量，即内剂量或靶剂量。的含量，即内剂量或靶剂量。n如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量，可以准确判断其机体暴露水平。汞、镉等重金属含量，可以准确判断其机体暴露水平。o生物效应剂量标志：生物效应剂量标志：可以反映外源化学物及其代谢产物与某可以反映外源化学物及其代谢产物与某些靶细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。些靶细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。n如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物，这些加合物的形成往如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物，这些加合物的形成往往预示着毒效应的起始，而加合物的数
40、量则决定了毒效应的往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反应关系。反应关系。第四十六页，本课件共有107页2.效应生物学标志（效应生物学标志（biomarker of effect）o机机体体中中可可以以测测出出的的生生理理、生生化化和和行行为为等等方方面面的的异异常常或或病病理理组组织织学学等等方方面面的的改改变变，可可以以反反映映与与不不同同靶靶剂剂量量的的外外源源化化学学物物或或其代谢产物有关的健康损害效应的信息。其代谢产物有关的健康损害效应的信息。第四十七页，本课件共有1
41、07页效应生物学标志包括：效应生物学标志包括：o早早期期效效应应生生物物学学标标志志：反反映映的的是是化化学学物物质质与与组组织织细细胞胞作作用用后后，在在分分子子水平产生的改变。水平产生的改变。n如如DNA损损伤伤、癌癌基基因因活活化化和和抑抑癌癌基基因因失失活活、代代谢谢活活化化酶酶的的诱诱导导和代谢解毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。和代谢解毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。o结结构构和和功功能能改改变变效效应应生生物物学学标标志志：反反映映的的是是化化学学物物质质造造成成的的组组织织器器官官功功能能失调或形态学改变。失调或形态学改变。n如如谷谷丙丙转转氨氨酶酶活
42、活力力增增高高表表示示有有肝肝脏脏损损伤伤，-氨氨基基-酮酮戊戊酸酸脱脱水水酶酶(ALAD)受抑制表示血红素合成障碍。受抑制表示血红素合成障碍。o疾疾病病效效应应生生物物学学标标志志：反反映映的的是是化化学学物物质质导导致致机机体体出出现现的的亚亚临临床床或或临临床床表表现现，常用于疾病的筛选与诊断。常用于疾病的筛选与诊断。n如如成成人人血血清清甲甲胎胎蛋蛋白白的的出出现现常常与与肝肝脏脏肿肿瘤瘤有有关关，心心肌肌梗梗死死患患者者表现为血清谷草转氨酶的活性增高。表现为血清谷草转氨酶的活性增高。第四十八页，本课件共有107页3.易感生物学标志（易感生物学标志（biomarker of susce
43、ptibility）o反反映映机机体体对对外外源源化化学学物物毒毒作作用用敏敏感感程程度度的的指指标标，主主要要用用于于易易感感人人群群的的筛筛检检与与监监测测，在在此此基基础础上上可可采采取取有有效效措措施施进进行行有有针针对性的预防。对性的预防。n由由于于易易感感性性的的不不同同，性性质质与与剂剂量量相相同同的的化化学学物物质质在在不不同同个个体体中中引引起起的的毒毒效效应应常常有有很很大大差差异异，这这种种差差异异的的产产生生是是多多种种因因素素综综合合作作用用的的结结果果，其其中中遗遗传传因因素素起起到到了了十分重要的作用。十分重要的作用。第四十九页，本课件共有107页o现有研究表明，
44、机体内代谢酶的多态性直接影响化学物质在体内现有研究表明，机体内代谢酶的多态性直接影响化学物质在体内的结局和与生物大分子相互作用的活性，这与某些疾病的高发有的结局和与生物大分子相互作用的活性，这与某些疾病的高发有关。关。n如具有谷胱甘肽硫转移酶如具有谷胱甘肽硫转移酶M10/0基因型（不能产生活基因型（不能产生活性酶蛋白的基因型）的个体，患肺癌的危险性远高于性酶蛋白的基因型）的个体，患肺癌的危险性远高于正常人。正常人。n如患有着色性干皮症的病人，由于有多种如患有着色性干皮症的病人，由于有多种DNA修复酶的遗传修复酶的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的D
45、NA损伤格外损伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。第五十页，本课件共有107页第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和效应关系和 剂量剂量-反应关系反应关系第五十一页，本课件共有107页一、剂量和暴露特征一、剂量和暴露特征 第五十二页，本课件共有107页剂量（剂量（dose）o决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。其概念较为广泛，可包括以下几决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。其概念较为广泛，可包括以下几种：种：n给予剂量（给予剂量（administered dose）：）：又称又称潜在剂量（潜在剂量（potential dose），），指机体
46、实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。n应用剂量（应用剂量（applied dose）：）：指直接与机体的生物屏障接触可供吸收的量。指直接与机体的生物屏障接触可供吸收的量。n吸收剂量（吸收剂量（absorbed dose）：）：又称又称内剂量（内剂量（internal dose），），指已被吸指已被吸收进入体内的量。收进入体内的量。n送达剂量（送达剂量（delivered dose）：）：指吸收剂量中可到达所关注的器官组织的部指吸收剂量中可到达所关注的器官组织的部分分n生物有效剂量（生物有效剂量（biologically effectiv
47、e dose）：）：又称又称靶剂量（靶剂量（target dose），），指送达剂量中到达毒作用部位的部分。指送达剂量中到达毒作用部位的部分。第五十三页，本课件共有107页o化化学学物物对对机机体体损损害害作作用用的的性性质质和和强强度度，直直接接取取决决于于其其在在靶靶器器官官中中的的剂剂量量，但但很很难难准准确确测测量量出出靶靶剂剂量量。一一般般而而言言，实实际际接接触触的的剂剂量量越越大大，靶靶器器官官内内的的剂剂量量也也越越大大，故故常常以以暴暴露露剂量来衡量。剂量来衡量。o表示剂量的单位：表示剂量的单位：n单位体重接触的外源化学物的量，单位体重接触的外源化学物的量，mg/kg体重；体
48、重；n单位体表面积接触的外源化学物的量，单位体表面积接触的外源化学物的量，mg/m2;n环境中的浓度，环境中的浓度，mg/m3或或mg/L。第五十四页，本课件共有107页暴露特征暴露特征o暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，它包括：另一个重要因素，它包括：n暴露途径暴露途径n暴露期限暴露期限n暴露频率暴露频率第五十五页，本课件共有107页1.暴露途径暴露途径 o机体最常见的接触外源化学物的途径为机体最常见的接触外源化学物的途径为:n经口（胃肠道）经口（胃肠道）n吸入（呼吸道）吸入（呼吸道）n经皮肤吸收经皮肤吸收n各种注射途径各种注射途
49、径 第五十六页，本课件共有107页o给给予予机机体体的的剂剂量量不不能能代代表表实实际际进进入入机机体体的的量量，它它受受到到许许多多因因素素的的影影响响，如如吸吸入入化化学学物物的的理理化化性性质质、浓浓度度、分分散散度度、接接触触时时间间的的长长短短、接接触触者者本本身身的的机机体体状状况况等等。从而使接触的真正剂量不易精确掌握。从而使接触的真正剂量不易精确掌握。n一般我们以环境中外源化学物的浓度（一般我们以环境中外源化学物的浓度（C）和机体在此种情况下）和机体在此种情况下吸入的时间（吸入的时间（t）的乘积（）的乘积（Ct）来表示。）来表示。n此外还需考虑通气量，通气量与个体的体力活动强度
50、有关，活此外还需考虑通气量，通气量与个体的体力活动强度有关，活动强度越大，通气量越大。动强度越大，通气量越大。n在劳动现场调查时，一般取在劳动现场调查时，一般取8小时通气量为小时通气量为10m3，吸收系数为，吸收系数为1.0（即假定化学物经呼吸道的吸收率为（即假定化学物经呼吸道的吸收率为 100）。）。经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性第五十七页，本课件共有107页空气中存在的化学物的物理形态较为复杂，主要包空气中存在的化学物的物理形态较为复杂，主要包括以下五种物理形态：括以下五种物理形态：o气体（气体（gas）：）：指在环境常温常压下呈气体状