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1、关于抗真菌药物的作用机制及耐药性第一页，本课件共有98页第一节第一节 抗真菌药物发展简介抗真菌药物发展简介 第二页，本课件共有98页第一个发现并被用于临床的为上世纪第一个发现并被用于临床的为上世纪3030年代末，从年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；19441944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；年报道了唑类化合物的抗真菌作用；19491949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；19561956年报道了两性霉素年报道了两性霉素B B的抗真菌活性；的抗真菌活性；19581958年灰黄霉素被用于临床；
2、同年，上市了第年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；一个唑类抗真菌药物；19601960年两性霉素年两性霉素B B被用于被用于临床；临床；19621962年报道了氟胞嘧啶（年报道了氟胞嘧啶（flucytosineflucytosine）的抗真）的抗真菌活性；菌活性；第三页，本课件共有98页1969年咪康唑和克霉唑（年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被用于，局部）被用于临床；临床；1974年依康唑被用于临床；年依康唑被用于临床；1978年描述了阿莫罗芬（年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；）；1979年咪年咪康唑康唑parenreral制剂在英国上市；制剂
3、在英国上市；1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同年第年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同年第一个烯丙胺类药物萘替芬（一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入临床试验；）进入临床试验；1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；1988年开始试验第一个棘白菌素类（年开始试验第一个棘白菌素类（echinocandins）药物；）药物；第四页，本课件共有98页19901992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；19931995年报道了第二代三唑类抗真菌药物；年报道了第二代三唑类抗真菌药物；19951996年通
4、过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬（terbinafine），以及通过了两性霉素），以及通过了两性霉素B脂质体制剂；脂质体制剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001年上市了年上市了第一个棘白菌素类药物第一个棘白菌素类药物caspofungin；2002年上市了第二个棘白菌素类药物年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。在在20世纪世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性霉年代中叶前的近三十年来，尽管两性霉素素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗药物而的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗药物而一直作为控制临床真菌
5、感染的主要药物。一直作为控制临床真菌感染的主要药物。第五页，本课件共有98页直到直到20世纪世纪80年代后期和年代后期和90年代研究开发了咪唑类年代研究开发了咪唑类和三唑系（和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床上能）抗真菌药物，使在临床上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。特别够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，在是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗了问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗了1600多万真菌感染病人，包括多万真菌感染病人，包括30多万多万AIDS病人。病人。但随着这类
6、药物的使用，不断有出现耐药性真菌的报道。但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌的报道。与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究还是与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究还是非常有限的。非常有限的。第六页，本课件共有98页第二节第二节真菌耐药性与细菌耐药性的异同点真菌耐药性与细菌耐药性的异同点第七页，本课件共有98页主要不同点主要不同点一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大的差别，一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体性质和其生活周期较长；如大多数真菌具有二倍体性质和其生活周期较长；二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细菌药物的作用二是药物的作用靶位
7、不同，如大多数抗细菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的合成，而大多靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦数抗真菌药物的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。第八页，本课件共有98页不同抗菌药物的协同作用不同抗菌药物的协同作用单独使用抗细菌药物单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福平时聚合酶抑制剂利福平时无抗真菌活性，但当与两性霉素无抗真菌活性，但当与两性霉素B合并用药时，合并用药时，对多种真菌具有活性。对多种真菌具有活性。产生这一协同作用的原因是由于两性霉素产生这
8、一协同作用的原因是由于两性霉素B对真对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素的吸收。菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素的吸收。第九页，本课件共有98页不同抗菌药物的协同作用不同抗菌药物的协同作用合并使用两性霉素合并使用两性霉素B B和核苷类抗真菌药物和核苷类抗真菌药物5-5-氟胞氟胞嘧啶（嘧啶（5FC5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，同样）于念珠菌感染的老鼠模型，同样能够产生协同效应。能够产生协同效应。产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉素产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉素B B与与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞膜结构细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞膜结构的改变，从而促进了的改变
9、，从而促进了5FC5FC的吸收。的吸收。第十页，本课件共有98页不同抗菌药物的协同作用不同抗菌药物的协同作用合并使用细菌细胞壁抑制剂合并使用细菌细胞壁抑制剂-内酰胺类抗生素和蛋内酰胺类抗生素和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能够产生白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使用青霉素和作用机制相似的协同作用如，体外合并使用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的链霉素的浓度比链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。单独使用链霉素时的要高。但是，两性霉素但是，两性霉素B与与5FC的协同作用与上面的机制有所的协同作用与上面
10、的机制有所不同，细菌细胞壁抑制剂不同，细菌细胞壁抑制剂-内酰胺类抗生素和蛋白质抑内酰胺类抗生素和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是相继发挥的而不是制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是相继发挥的而不是同时发挥的。同时发挥的。第十一页，本课件共有98页耐药机制的不同点耐药机制的不同点到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗菌以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗菌作用的耐药性机制（这是细菌对作用的耐药性机制（这是细菌对-内酰胺类抗生素、内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物产生耐药氨基糖苷
11、类抗生素和糖肽类抗生素等药物产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药物作用靶位性的主要作用机制），以及改变抗菌药物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说，还没有被确的作用机制等，对于真菌耐药性来说，还没有被确证。证。尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌素，尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性的主要但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性的主要原因。原因。第十二页，本课件共有98页耐药机制的不同点耐药机制的不同点而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改变，降而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐
12、药性的主要机制。低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药性的主要机制。再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐药的再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体的相互传一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体的相互传递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛与药而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。物接触而产生的选择压力所致。第十三页，本课件共有98页第三节第三节 抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制机制第十四页，本课件共有9
13、8页抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：干扰细胞膜干扰细胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯类如两性的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯类如两性霉素霉素B等；等；干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉素等；素等；干扰细胞壁中干扰细胞壁中1,3-葡聚糖的合成如卡帕芬净等；葡聚糖的合成如卡帕芬净等；干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如pradimicin等等.第十五页，本课件共有98页一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素一、作用于真菌细
14、胞膜的抗真菌抗生素和合成药物和合成药物 目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有三种目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有三种结构类型：结构类型：唑类；唑类；多烯类；多烯类；烯丙胺硫代氨基甲酸酯类烯丙胺硫代氨基甲酸酯类（allylaminethiocarbamatesallylaminethiocarbamates）。）。这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成麦麦角甾醇。角甾醇。第十六页，本课件共有98页不同抗真菌药物的作用靶位不同抗真菌药物的作用靶位 第十七页，本课件共有98页（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌
15、合成药物的抗真菌合成药物1、唑类抗真菌药物、唑类抗真菌药物目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑（oxiconazole）、特康唑（）、特康唑（terconazole）、噻康唑）、噻康唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其具有良）等，特别是氟康唑，由于其具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出现的但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不
16、断地去开发征服抗耐频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发征服抗耐药性真菌的新一代药物。药性真菌的新一代药物。第十八页，本课件共有98页酮康唑酮康唑 克霉唑克霉唑依曲康唑依曲康唑氟康唑氟康唑 依康唑依康唑 第十九页，本课件共有98页咪康唑咪康唑 奥昔康唑奥昔康唑特康唑特康唑 噻康唑噻康唑第二十页，本课件共有98页1 1）、唑类抗真菌药物的作用机制）、唑类抗真菌药物的作用机制麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，而构成细流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，而构成细胞膜的甾醇
17、应该是胞膜的甾醇应该是C-14位去甲基位去甲基的。的。已有的研究表明：唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红已有的研究表明：唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素P450的羊毛甾的羊毛甾醇（醇（lanosterol）的）的14-去甲基；去甲基；而当而当14-去甲基酶的活性去甲基酶的活性受到抑制，受到抑制，则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、4，14-二甲基酵母甾醇（二甲基酵母甾醇（4，14-dimethylzymosterol）、）、24-亚甲基亚甲基二氢羊毛甾醇（二氢羊毛甾醇（
18、24-methylenedihydrolanosterol）等）等14-甲基甲基化的甾醇前体，由这样的甾醇构成的真菌细胞膜的结构和功能化的甾醇前体，由这样的甾醇构成的真菌细胞膜的结构和功能都发生了变化。都发生了变化。第二十一页，本课件共有98页1 1）、唑类抗真菌药物的作用机制）、唑类抗真菌药物的作用机制早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制14-14-去甲基酶去甲基酶的活性外，对存在于膜上的其他一些有关的酶也具有抑制活性：的活性外，对存在于膜上的其他一些有关的酶也具有抑制活性：如用新近开发的如用新近开发的voriconazolevoriconazole处
19、理白念珠菌时发现有酵母甾处理白念珠菌时发现有酵母甾醇和角鲨烯（醇和角鲨烯（squalenesqualene）的累积，但还不清楚造成这一结果）的累积，但还不清楚造成这一结果的原因是由于的原因是由于voriconazolevoriconazole与细胞膜上的一些与麦角甾醇合成与细胞膜上的一些与麦角甾醇合成有关的酶发生交互作用，还是由于有关的酶发生交互作用，还是由于14-14-去甲基酶的活性被抑制后去甲基酶的活性被抑制后产生的次级效应所致。产生的次级效应所致。另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，氟康唑和依曲康另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，氟康唑和依曲康唑除了抑制新型隐球酵母的唑除了
20、抑制新型隐球酵母的14-14-去甲基酶的活性外，还能够抑制去甲基酶的活性外，还能够抑制将钝叶鼠曲草素酮（将钝叶鼠曲草素酮（obtusifolioneobtusifolione）还原成为相应的醇）还原成为相应的醇（obtusifoliolobtusifoliol），从而导致甲基化的甾醇前体累积。），从而导致甲基化的甾醇前体累积。第二十二页，本课件共有98页FLU:FLU:氟康唑；氟康唑；ITRA:ITRA:依曲康唑；依曲康唑；VORVOR：voriconazolevoriconazole；TERBTERB：特比萘芬：特比萘芬 第二十三页，本课件共有98页2 2）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制
21、）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制真菌对唑类药物产生耐药性的主要作用机制是由于药物真菌对唑类药物产生耐药性的主要作用机制是由于药物的作用靶酶结构发生修饰，或是降低了这类药物与靶酶的作用靶酶结构发生修饰，或是降低了这类药物与靶酶接触的机会，或是两者同时兼之。接触的机会，或是两者同时兼之。还没有发现由于药物结构被修饰而造成耐药性的还没有发现由于药物结构被修饰而造成耐药性的作用机制。作用机制。第二十四页，本课件共有98页1 1：靶酶过量产生；：靶酶过量产生；2 2：药物结构被改变；：药物结构被改变；3 3：药物被外排蛋白泵出；：药物被外排蛋白泵出；4 4：药物在细胞壁水平：药物在细胞壁水平/细胞膜
22、水平被阻止；细胞膜水平被阻止；5 5：细胞由于药物的作用而产生的补偿途：细胞由于药物的作用而产生的补偿途径以使细胞保持活性；径以使细胞保持活性；6 6：某些能够将钝化的药物转化为活性药物的酶被抑制；：某些能够将钝化的药物转化为活性药物的酶被抑制；7 7：细：细胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。第二十五页，本课件共有98页真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制 作用机制原因备注药物作用靶位改变（14-甾醇去甲基酶）靶位发生改变致使药物不能与之结合，但不改变与外源底物的结合能力靶位有活性，但对药物的亲和力降
23、低甾醇生物合成改变缺乏5,6-去饱和酶导致14-甲基fecosterol的积累，而不是麦角甾醇的积累胞内靶酶合成量减低细胞膜中脂和甾醇改变，特异性药物外排泵过量表达（CDR1、PDR5和BEN）透过细胞膜的能力降低；主动外排泵靶酶合成量增加靶酶拷贝数增加麦角甾醇过量合成，导致氟康唑和依曲康唑的交叉耐药性第二十六页，本课件共有98页2 2、烯丙胺类抗真菌药物、烯丙胺类抗真菌药物1 1）、烯丙胺类抗真菌药物的作用机制）、烯丙胺类抗真菌药物的作用机制虽然与其他麦角甾醇生物合成抑制剂类抗真菌药物的结构不同，虽然与其他麦角甾醇生物合成抑制剂类抗真菌药物的结构不同，烯丙胺类的特比萘芬和萘替芬的作用机制也是
24、抑制麦角甾醇的生烯丙胺类的特比萘芬和萘替芬的作用机制也是抑制麦角甾醇的生物合成。物合成。特比萘芬在体内外对皮肤真菌具有很强的抗菌活性，并对某些特比萘芬在体内外对皮肤真菌具有很强的抗菌活性，并对某些唑类抗菌药物产生耐药性的菌株也有效。唑类抗菌药物产生耐药性的菌株也有效。第二十七页，本课件共有98页特比萘芬特比萘芬 萘替芬萘替芬特比萘芬和萘替芬的化学结构特比萘芬和萘替芬的化学结构第二十八页，本课件共有98页（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多烯类抗（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多烯类抗真菌抗生素真菌抗生素 1 1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制、多烯类抗真菌抗生素的作用机制在早期研究多烯类药
25、物对敏感菌的作用过程中，通过外在早期研究多烯类药物对敏感菌的作用过程中，通过外源加入甾醇类物质能够明显降低培养物对药物的敏感性，源加入甾醇类物质能够明显降低培养物对药物的敏感性，从而支持了多烯类药物的抗菌作用是通过与细胞膜上的从而支持了多烯类药物的抗菌作用是通过与细胞膜上的甾醇作用来实现的这一观点。甾醇作用来实现的这一观点。由于药物首先与外源加入的甾醇物质发生生物化学作用，由于药物首先与外源加入的甾醇物质发生生物化学作用，而使细胞膜上的甾醇免遭药物的作用。而使细胞膜上的甾醇免遭药物的作用。第二十九页，本课件共有98页1 1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制、多烯类抗真菌抗生素的作用机制抗生素发挥作
26、用时首先与膜结合抗生素发挥作用时首先与膜结合,其结合程度与膜其结合程度与膜内甾醇含量成正比。内甾醇含量成正比。结合后生成的膜结合后生成的膜抗生素复合物抗生素复合物,使细胞质膜结构使细胞质膜结构发生改变发生改变,在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯抗生在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯抗生素与胆固醇结合的环状化合物素与胆固醇结合的环状化合物,构成亲水通道构成亲水通道,致使细致使细胞内容物向胞外泄漏。胞内容物向胞外泄漏。所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用时间有所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用时间有关关,如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、磷酸酯直如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、磷酸酯直
27、至核酸、蛋白等至核酸、蛋白等,从而产生杀菌作用。从而产生杀菌作用。第三十页，本课件共有98页1 1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制、多烯类抗真菌抗生素的作用机制利用这一特性利用这一特性,结合使用一些原先不能通过真菌胞膜的药物结合使用一些原先不能通过真菌胞膜的药物,使使其发挥作用其发挥作用,菲律宾菌素与甾体结合后形成的复合物在膜内菲律宾菌素与甾体结合后形成的复合物在膜内发生重排发生重排,以至膜结构破坏成为碎片以至膜结构破坏成为碎片,从而使真菌被杀死。从而使真菌被杀死。这类抗生素的毒副作用是由于其对细胞质膜脂质双层中的固醇这类抗生素的毒副作用是由于其对细胞质膜脂质双层中的固醇类结合专一性不强而损伤正
28、常人体细胞所引起的。类结合专一性不强而损伤正常人体细胞所引起的。第三十一页，本课件共有98页A A：由两性霉素：由两性霉素B B在细胞膜上产生的孔道；在细胞膜上产生的孔道；B:B:两性霉素两性霉素B B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从而破坏细胞膜的结构产生孔道而破坏细胞膜的结构产生孔道第三十二页，本课件共有98页两性霉素两性霉素B(AMB)的应用的应用两性霉素两性霉素B适用于治疗大多数深部真菌病适用于治疗大多数深部真菌病,如隐如隐球菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、球菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、膜组织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏器和膜组
29、织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏器和全身感染；也可用于治疗皮肤和粘膜真菌病全身感染；也可用于治疗皮肤和粘膜真菌病,以及使用广谱抗生素时预防并发真菌病。两性以及使用广谱抗生素时预防并发真菌病。两性霉素霉素B可作为全身或深部真菌感染的首选药物可作为全身或深部真菌感染的首选药物,如如隐球菌脑膜炎、真菌性菌血症、真菌性心内膜隐球菌脑膜炎、真菌性菌血症、真菌性心内膜炎、肺部真菌感染、真菌性肠炎、真菌性角膜炎、肺部真菌感染、真菌性肠炎、真菌性角膜溃病及阴道炎等。溃病及阴道炎等。第三十三页，本课件共有98页两性霉素两性霉素B的应用的应用尽管两性霉素尽管两性霉素B是一个最为重要的抗真菌药物，但由于其是一个最为重
30、要的抗真菌药物，但由于其较窄的治疗指数（较窄的治疗指数（therapeutic index），并且肾毒性较），并且肾毒性较强，使其在临床应用上受到了一定的限制。为了改变这强，使其在临床应用上受到了一定的限制。为了改变这一不足，近年来，对两性霉素一不足，近年来，对两性霉素B脂质体的研究取得了很大脂质体的研究取得了很大的成功。的成功。目前已经有多种两性霉素目前已经有多种两性霉素B脂质体剂型被用于临床，从脂质体剂型被用于临床，从而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒性。而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒性。因为在脂质体中，药物能够定向地到达真菌细胞膜，与因为在脂质体中，药物能够定向地到达真菌
31、细胞膜，与细胞膜中麦角甾醇发生作用。细胞膜中麦角甾醇发生作用。两性霉素是唯一可静脉注射临床使用的多烯类抗真菌两性霉素是唯一可静脉注射临床使用的多烯类抗真菌抗生素。抗生素。第三十四页，本课件共有98页两性霉素两性霉素B B两性霉素两性霉素B B和制霉菌素和制霉菌素A1A1的化学结构的化学结构第三十五页，本课件共有98页制霉菌素制霉菌素(NYS)(NYS)制霉菌素能结合麦角甾醇制霉菌素能结合麦角甾醇,降低细胞膜稳定性降低细胞膜稳定性,对多种真菌有对多种真菌有活性活性,但在胃肠道不易吸收但在胃肠道不易吸收,且其毒性严重且其毒性严重,临床应用受到临床应用受到很大限制。公司研制成脂质体很大限制。公司研制
32、成脂质体,商品名为商品名为,不仅大大地提高了疗效不仅大大地提高了疗效,而且降低了毒副而且降低了毒副作用作用,现已完成现已完成期临床期临床,进入注册前阶段。进入注册前阶段。第三十六页，本课件共有98页KY 62是是 AMB AMB 酯化衍生物，由于酯化基团的亲水性酯化衍生物，由于酯化基团的亲水性,使使 KY 62 KY 62 水溶性增加水溶性增加,从而使从而使 KY 62 KY 62 毒性大大降低。对白色念珠毒性大大降低。对白色念珠菌的实验中本品与菌的实验中本品与 AMB AMB 有类似的抗菌活性。有类似的抗菌活性。第三十七页，本课件共有98页3874H1和和38743这这2 2个化合物与两性个
33、化合物与两性AMBAMB类似，均属七烯类抗生素。其中类似，均属七烯类抗生素。其中387438741 1含有一个芳香环，而含有一个芳香环，而387438743 3不含芳香环，因此不含芳香环，因此水溶性很强。两者抗菌谱极广，对多种皮肤真菌、酵母水溶性很强。两者抗菌谱极广，对多种皮肤真菌、酵母以及丝状真菌均有活性，而且抗菌活性强于以及丝状真菌均有活性，而且抗菌活性强于AMBAMB和和NYSNYS。第三十八页，本课件共有98页2 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制用机制Fryberg在研究一组耐药性白念珠菌时发现：耐药性的在研究一组耐药性白念珠菌时
34、发现：耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成途径受阻，而耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成途径受阻，而耐药性的高低与细胞膜中累积的麦角甾醇中间体的种类有关，如高低与细胞膜中累积的麦角甾醇中间体的种类有关，如累积累积8-甾醇中间体的菌株对多烯类药物的耐受性程甾醇中间体的菌株对多烯类药物的耐受性程度比累积度比累积7-甾醇中间体的菌株的耐受性要高，而其又比甾醇中间体的菌株的耐受性要高，而其又比累积累积5，7-甾醇中间体的菌株的耐受性要高。甾醇中间体的菌株的耐受性要高。第三十九页，本课件共有98页2 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制Kell
35、y等对两株（一株是用药前，另一株为用药后）来自于用抗等对两株（一株是用药前，另一株为用药后）来自于用抗真菌药物治疗失败的爱滋病病人的新型隐球酵母（真菌药物治疗失败的爱滋病病人的新型隐球酵母（Cryptococcus neformans）进行了研究，发现菌株的耐药性与细胞膜中甾醇的）进行了研究，发现菌株的耐药性与细胞膜中甾醇的种类有关：用药后采集的一株耐药菌，其因为缺失种类有关：用药后采集的一株耐药菌，其因为缺失8，7-甾醇甾醇异构酶而导致麦角甾异构酶而导致麦角甾-5,8,22-二烯醇、麦角甾二烯醇、麦角甾-8,22-二烯醇、二烯醇、fecosterol和麦角甾和麦角甾-8-烯醇的累积，而没有麦
36、角甾醇的合成烯醇的累积，而没有麦角甾醇的合成（其是用药前菌株细胞膜的主要甾醇成分）。（其是用药前菌株细胞膜的主要甾醇成分）。第四十页，本课件共有98页2 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制最近，最近，Mbongo等进行两性霉素等进行两性霉素B对杜氏利什曼对杜氏利什曼原虫（原虫（Leishmania donovani）的耐药性研究发）的耐药性研究发现：其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，现：其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，致使细胞膜的流动性发生了变化以及减低了致使细胞膜的流动性发生了变化以及减低了药物对细胞膜的亲和力。药物对细胞膜的
37、亲和力。第四十一页，本课件共有98页2 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制尽管早在尽管早在20世纪世纪70年代初，年代初，Capek和和Simek报道了在皮肤报道了在皮肤寄生的真菌中有一种诱导酶系统能够降解制霉菌素，但寄生的真菌中有一种诱导酶系统能够降解制霉菌素，但至今还没有发现类似的报道。因此，由于药物结构被修至今还没有发现类似的报道。因此，由于药物结构被修饰或被破坏不是造成真菌耐药性的主要作用机制。同样，饰或被破坏不是造成真菌耐药性的主要作用机制。同样，由于多烯类药物不需进入菌体胞内发挥作用，因此，外由于多烯类药物不需进入菌体胞内
38、发挥作用，因此，外排机制似乎也不是产生耐药性的主要作用机制。排机制似乎也不是产生耐药性的主要作用机制。第四十二页，本课件共有98页（三）、作用于真菌细胞膜中鞘磷脂的（三）、作用于真菌细胞膜中鞘磷脂的抗真菌抗生素抗真菌抗生素鞘磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分，借其信号传导来鞘磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分，借其信号传导来控制细胞的分裂、增殖和凋亡。已经发现的这类抗真菌抗生素有：控制细胞的分裂、增殖和凋亡。已经发现的这类抗真菌抗生素有：来源于出芽短梗霉来源于出芽短梗霉（Aureobasidium pullulansAureobasidium pullulans）代谢产物的代谢产物
39、的 aureobasidinsaureobasidins、来源于小单胞菌的、来源于小单胞菌的(rustmicin)(rustmicin)galbonolide galbonolide A A 和和 galbonolide Bgalbonolide B、来源于哥斯达黎加植物真菌的、来源于哥斯达黎加植物真菌的 khafrefunginkhafrefungin，以及来源于其他微生物代谢产物的多球壳菌素，以及来源于其他微生物代谢产物的多球壳菌素（myriocinmyriocin）、脂黄菌素（）、脂黄菌素（lipoxamycinlipoxamycin）、鞘脂菌素）、鞘脂菌素（sphingofungins
40、sphingofungins）和绿啶菌素（）和绿啶菌素（vindofunginsvindofungins），另外，由），另外，由真菌代谢产物分离得到的溴苍螺菌素（真菌代谢产物分离得到的溴苍螺菌素（australifunginaustralifungin）可以抑）可以抑制神经鞘氨醇制神经鞘氨醇N N乙酰转移酶（此酶使神经鞘氨醇酯化为神经酰乙酰转移酶（此酶使神经鞘氨醇酯化为神经酰胺）。胺）。第四十三页，本课件共有98页鞘磷脂的生物合成途径以及一些药物的作用位点鞘磷脂的生物合成途径以及一些药物的作用位点 第四十四页，本课件共有98页第四十五页，本课件共有98页（四）、作用于真菌细胞表面结构（四）、作
41、用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌抗生素的其他抗真菌抗生素Bacillomycin F、L 和和iturin A等的作用机制为影响细胞膜表面张等的作用机制为影响细胞膜表面张力，形成膜表面小孔，从而导致胞内钾离子和其他有用离子的泄力，形成膜表面小孔，从而导致胞内钾离子和其他有用离子的泄露。露。Syringomycin E(SE)、syringostantin A和和 syringotoxin B等的等的作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流出，以及增加植物作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流出，以及增加植物和酵母质膜的膜电位。和酵母质膜的膜电位。SE形成电位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和形成电
42、位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和H+-ATP酶活性。酶活性。Syringomycins对酵母的结合位点为麦角甾醇。对酵母的结合位点为麦角甾醇。第四十六页，本课件共有98页iturin A的化学的化学结结构（构（Iturine A：R=alkyl)第四十七页，本课件共有98页（四）、作用于真菌细胞表面结构（四）、作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌抗生素的其他抗真菌抗生素很多细菌和真菌能够产生许多具有抗真菌活性的肽类化合物。这些很多细菌和真菌能够产生许多具有抗真菌活性的肽类化合物。这些肽类抗真菌抗生素的主要作用机制是干扰真菌细胞的表面结构。肽类抗真菌抗生素的主要作用机制是干扰真菌细胞的表面结构。
43、另外，最近几年的研究发现，在一些哺乳类的细胞中和昆虫的细胞另外，最近几年的研究发现，在一些哺乳类的细胞中和昆虫的细胞中存有被称为抗菌肽的一类物质，其具有很强的抗细菌和抗真菌中存有被称为抗菌肽的一类物质，其具有很强的抗细菌和抗真菌活性。活性。有些已经能够通过基因工程技术在微生物系统中制备。这些抗菌肽对有些已经能够通过基因工程技术在微生物系统中制备。这些抗菌肽对真菌的主要作用机制是溶解细胞壁，从而达到抗菌作用。真菌的主要作用机制是溶解细胞壁，从而达到抗菌作用。第四十八页，本课件共有98页一些细菌和真菌所产生的肽类抗真菌抗生素的一些特一些细菌和真菌所产生的肽类抗真菌抗生素的一些特性性 第四十九页，本
44、课件共有98页一些哺乳类细胞中产生的抗真菌肽类物质的有关特性一些哺乳类细胞中产生的抗真菌肽类物质的有关特性第五十页，本课件共有98页一些昆虫细胞中产生的抗菌肽的特性一些昆虫细胞中产生的抗菌肽的特性 第五十一页，本课件共有98页植物来源的具有抗真菌活性的多肽植物来源的具有抗真菌活性的多肽 第五十二页，本课件共有98页二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素真菌细胞壁中含有特殊的甘露聚糖、几丁质、真菌细胞壁中含有特殊的甘露聚糖、几丁质、-和和-葡聚糖成葡聚糖成分，这就为寻找具有毒性差异抗真菌药物提供了基本思路和方分，这就为寻找具有毒性差异抗真菌药物提供了基本思路
45、和方法。法。尤其是对尤其是对-葡聚糖合成酶抑制剂的研究取得了显著的成果。葡聚糖合成酶抑制剂的研究取得了显著的成果。但在很长一段时间内，仅发现脂肽类如棘白菌素类但在很长一段时间内，仅发现脂肽类如棘白菌素类（echinocandins）和阜孢杀菌素类（）和阜孢杀菌素类（papulacandins）两类结）两类结构的化合物具有抑制（构的化合物具有抑制（1,3）-葡聚糖合成酶的活性。葡聚糖合成酶的活性。最近以来，从微生物发酵代谢产物中陆续发现了多种不同结构的最近以来，从微生物发酵代谢产物中陆续发现了多种不同结构的化合物具有这一生物活性如，化合物具有这一生物活性如，pneumocandins类、牟伦多菌
46、素类类、牟伦多菌素类（mulundocandins）和萜类化合物等。）和萜类化合物等。第五十三页，本课件共有98页（一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生（一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素素1 1、Echinocandins Echinocandins类药物的发现类药物的发现EchinocandinsEchinocandins是是2020世纪世纪7070年代发现的一种天然产物年代发现的一种天然产物,能够非能够非竞争性地抑制竞争性地抑制-1,3-1,3-葡聚糖合成酶的活性。葡聚糖合成酶的活性。EchinocandinEchinocandin这一名称最初指的是一类具有相同的环状
47、多肽这一名称最初指的是一类具有相同的环状多肽核心和不同的脂肪酸侧链的环状脂肽类天然抗真菌产物，而核心和不同的脂肪酸侧链的环状脂肽类天然抗真菌产物，而现在现在echinocandinechinocandin家族则包括家族则包括echinocandinsechinocandins、cilofungincilofungin、pneumocandinspneumocandins、aculeucinsaculeucins、mulundocandinmulundocandin以及以及WF11899WF11899等成等成员。员。其中其中echinocandinsechinocandins和和pneumoca
48、ndinspneumocandins类药物是研究得最为深入并类药物是研究得最为深入并且已经得到临床应用的两类抗真菌药物。且已经得到临床应用的两类抗真菌药物。第五十四页，本课件共有98页(一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素1 1、Echinocandins Echinocandins及及PneumocandinsPneumocandins类药物的发现类药物的发现PneumocandinsPneumocandins是由是由Zalerion arboricolaZalerion arboricola（ATCC20868ATCC20868）产生
49、）产生的一类天然产物。的一类天然产物。由于这是一类对卡氏肺囊虫（由于这是一类对卡氏肺囊虫（Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii）有效的抗）有效的抗真菌药物因此被命名为真菌药物因此被命名为pneumocandinspneumocandins。Zalerion ArboricolaZalerion Arboricola最初是在最初是在19721972年由年由BuczackiBuczacki从受伤或者腐烂的松树伤口处分从受伤或者腐烂的松树伤口处分离得到的，这种菌能够抑制引起树干溃烂的离得到的，这种菌能够抑制引起树干溃烂的Trichoscyphella Tr
50、ichoscyphella wilkommiiwilkommii的生长，后来默克公司的研究人员又从西班牙马德里附的生长，后来默克公司的研究人员又从西班牙马德里附近的池塘中分离得到这种菌，并且利用近的池塘中分离得到这种菌，并且利用HPLCHPLC生物自显影技术对其生物自显影技术对其发酵液进行研究，最终获得了发酵液进行研究，最终获得了pneumocandinspneumocandins类化合物。类化合物。第五十五页，本课件共有98页2 2、Echinocandins Echinocandins及及PneumocandinsPneumocandins类药物的结构类药物的结构及分类及分类1）Echin