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1、 治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物 Treatment of congestive heart failure 第二十六章慢性慢性充血性充血性心功能不全心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）各种病因引起的多种心各种病因引起的多种心脏疾病的疾病的终末末阶段。段。适当适当静脉回流下，心排出量静脉回流下，心排出量绝对/相相对减少，不能减少，不能满足机足机体、体、组织所需的一种病理所需的一种病理状状态，同，同时它又是一种它又是一种超超负荷心荷心脏病病,心肌心肌收收缩/舒舒张功能下降功能下降，最，最终致体致体/肺肺循循环淤血，称淤血，
2、称为CHFCHF。心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管血管药）（利尿利尿药，醛固固酮受体拮抗受体拮抗剂）(ACEI(ACEI，ATAT1 1拮抗拮抗药)
3、（受体阻断受体阻断药药）(ACEI)（正性肌力药物）正性肌力药物）CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节心肌收缩力心肌收缩力其他内源性调节心房钠尿肽（ANP）释放：排Na+、利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性缓解心衰前列腺素（PGS）释放：PGE2、I2血管舒张n内皮素血管收缩n肿瘤坏死因子（TNF-a）高热、恶液质、左室心功能不良、负性肌力作用n心肌细胞1R：从70%80%50%GS量、Gi量、AC酶活性cAMP治疗治疗CHF药物的分类药物的分类1.1.肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统抑制抑制药血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制药 卡托普利等卡托普利等血管血
4、管紧张素素受体（受体（ATAT1 1）拮抗拮抗药：氯沙坦等沙坦等醛固固酮拮抗拮抗药：螺内螺内酯2.2.利尿利尿药噻嗪类等等3.3.受体阻断受体阻断药 卡卡维地洛等地洛等4.4.强心苷心苷类地高辛等地高辛等5.5.扩血管血管药硝普硝普钠等等5.5.非苷非苷类正性肌力正性肌力药：米力米力农 等等第二第二节 肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统抑制抑制药肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统效应效应AT1受体受体 Ang原原AngAng 肾素肾素糜酶糜酶醛固酮醛固酮促生长促生长促心肌肥厚促心肌肥厚 醛固酮受体醛固酮受体螺内酯螺内酯缓激肽缓激肽失活肽失活肽NOPGI2 RAS 激肽系统激肽系统作
5、用于作用于RASRAS系统药物主要作用系统药物主要作用抗血管增殖抗血管增殖抗生长抗生长ACEI ACE+AT1受体受体拮抗药拮抗药血管扩张一、一、血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药卡托普利卡托普利(captopril)、依那普利、依那普利(enalapril)等等 抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制 1.降低外周血管阻力降低心降低外周血管阻力降低心脏后后负荷荷抑制抑制AngIAngI转化化酶的活性：的活性：AngIIAngII生成生成降低儿茶酚胺、加降低儿茶酚胺、加压素素 缓激激肽（可促（可促NONO及及PGIPGI2 2产生）降解生）降解2.2.醛固固酮生成生成 减减轻钠水潴留，
6、水潴留，降低心降低心脏前前负荷荷3.3.抑制并逆抑制并逆转心肌肥厚及心室重构心肌肥厚及心室重构4.4.改善血流改善血流动力学力学：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室壁室壁张力，力，肾血流等血流等5.5.降低交感神降低交感神经活性活性ACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生胞生长、分化、增生的、分化、增生的调控。控。l1 1、ACEIACEIAngIIAngII 细胞内胞内DNADNA，RNARNA含含 量量 蛋白蛋白质合成合成促生促生长作用作用 l2 2、ACEIACEIAngIIAngII 原癌基因原癌
7、基因c-fos,c-myc,c-fos,c-myc,c-junc-jun表达表达 细胞生胞生长增殖增殖 临床应用临床应用l治疗治疗CHF不良反应不良反应 见见P223二、二、AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药抗拮抗药抗CHFCHF特点特点l不不仅拮抗拮抗ACEACE途径途径产生的生的AngAng，同，同样拮抗非拮抗非ACEACE途途径径(食糜食糜酶)产生的生的AngAng；不良反不良反应少，不易引起咳嗽、血管神少，不易引起咳嗽、血管神经性水性水肿等等抗抗CHFCHF作用作用类似似ACEIACEI，降低患者再住院率和病死率，降低患者再住院率和病死率药物：物：氯沙坦沙坦（los
8、artarlosartar，科素，科素亚）,维沙坦沙坦（又（又称称缬沙坦沙坦,valsartanvalsartan）,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartanirbesartan）三、醛固固酮拮抗拮抗药 螺内螺内酯常常规治治疗基基础上加用上加用螺内螺内酯防止左室肥厚防止左室肥厚时心肌心肌间质纤维化化改善血流改善血流动力学和力学和临床症状床症状明明显降低降低CHFCHF的病死率。的病死率。第三节第三节 利尿药利尿药(Diuretics)1.Effects on CHF 血容量血容量 前前负荷荷 血管血管扩张 后后负荷荷（血管血管 内内Ca2+）2.Clinical uses：轻度度CHF：噻嗪类
9、急性或急性或严重重CHF：呋塞米塞米/螺内螺内酯第四第四节 -Blocker【Effect and Mechanism】拮抗拮抗CHFCHF时过高的交感神高的交感神经活性活性 （HR、心肌收、心肌收缩力力、肾素分泌素分泌 、RAS、加加压素素）上上调 受体，抗心律失常受体，抗心律失常卡卡维地洛（地洛（carvedilol）兼有阻断兼有阻断受体、抗生受体、抗生长及及抗氧自由基等作用，抗氧自由基等作用，长期期应用降低死亡率，提高用降低死亡率，提高生存率。生存率。可可选用的用的 受体受体药物：拉物：拉贝洛洛尔（labetalol）、）、卡卡维洛洛尔（carvedilol）、）、比索洛比索洛尔（bis
10、oprolol）Clinical Uses:扩张型心肌病者型心肌病者尤尤为合适合适用于已采取了用于已采取了标准的利尿准的利尿剂+ACEI+digoxin治治疗的非卧床的、的非卧床的、稳定的心衰患者。定的心衰患者。注意：注意：应用初期可出用初期可出现（第（第3-5周内）心功能周内）心功能恶化，化，须小量小量给药，逐逐渐增量增量到最大耐受到最大耐受剂量（数月内）量（数月内）。不能突停。不能突停。-Blocker第五节第五节 强心苷类强心苷类 cardiac glycosides 来源来源:植物：植物：夹竹桃科竹桃科、玄参科玄参科、万年、万年青、羊角拗、青、羊角拗、铃兰、罗布麻等布麻等 动物：蟾酥物
11、：蟾酥如如:紫花洋地黄，毛花洋地黄，紫花洋地黄，毛花洋地黄，毒毛旋花毒毛旋花等等故又称洋地黄故又称洋地黄类(digitalis)(digitalis)玄参科百合科 万年青 甾核甾核Steroid 不不饱和和内内酯环Lactone ring三分子洋地黄毒三分子洋地黄毒糖糖 tri-digitoxose(苷元的作用苷元的作用强度和度和时间）Chemical structure of Digoxin 苷元苷元aglycone(正性肌力正性肌力)（C3、C14)OH；C17具具构型。否构型。否则苷苷元失去元失去强心作心作用。用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O53 31 14 41 17
12、7BACD地高辛地高辛(digoxin)洋地黄毒苷洋地黄毒苷(digitoxin)(digitoxin)毛花苷毛花苷C(cedilanide)C(cedilanide)毒毛花苷毒毛花苷K K常用制剂常用制剂来源不同，来源不同，药理性理性质基本相似，但有起效快慢、基本相似，但有起效快慢、维持持长短、口服吸收短、口服吸收难易之分易之分体内过程：体内过程：项目 洋地黄毒苷洋地黄毒苷地高辛地高辛毛花苷毛花苷CC毒毛花毒毛花苷苷K K口服吸收率口服吸收率(%)(%)90100 60 85 20 30 2 5蛋白蛋白结合率合率(%)(%)97 25 耗耗O O2 2 作用作用心肌耗心肌耗O O2 2衰竭衰
13、竭心心脏的心的心输出量出量 强心苷心苷 Na+,K+ATPase Na+,K+交交换Cell内内Na+短短暂 C内内Na+超超负荷，荷，失失K+影响影响Na+-Ca2+交交换机制机制 Ca2+超超负荷荷 异位异位节律点律点 自律性自律性 Na+外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极后去极 Na+内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治治疗量量中毒量中毒量强心心苷苷正正性性肌肌力力作作用用机机制制CICR:Calcium induced calcium release1.1.对心心脏的作用的作用(2)(2)负性性频率作用率作用Negative chron
14、otropic action：特点：特点：只减慢只减慢CHFCHF心心脏窦性性频率率机制：机制：直接和间接改善神经内分泌异常的作用交感N活性迷走N活性 直接间接（反射性）窦弓压力感受器敏感度的变化意意义：负性性频率率心心动周期周期舒舒张期期心室充盈好，心室充盈好，心搏心搏量量；冠；冠A A血液灌注血液灌注时间 心肌自身供血心肌自身供血；心肌；心肌获充分充分休息休息心功能改善心功能改善;心心脏作功作功，耗耗O O2 2(3)(3)对心肌电生理特性的影响l窦房房结自律性自律性l房室房室传导l心房心房ERPERPl浦肯野浦肯野纤维自律性，自律性，ERPERP 1.1.对心心脏的作用的作用迷走神经迷走
15、神经活性活性 KK+外流外流最大舒最大舒张电位位自律性自律性 CaCa2+2+内流内流00相上升相上升最大速率与幅度最大速率与幅度KK+外流外流 ERPERP（治（治疗房朴房朴时转为房房颤的原因）的原因）细胞内胞内K K+最大舒最大舒张电位位（少（少负）自律性自律性；除极速率除极速率ERPERP（地高辛中毒（地高辛中毒时室性心室性心动过速或室速或室颤的机制）的机制）抑制抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶地高辛地高辛电生理电生理 特性特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性自律性传导性传导性ERPERP地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用(4)(4)地高辛对心电图的影响地高辛对心
16、电图的影响l治疗量治疗量最早最早T T波波压低低，甚至倒置；，甚至倒置；S-TS-T段段呈呈鱼钩状，与状，与AP2AP2相相缩短有关。短有关。P-RP-R间期延期延长，说明房室明房室传导Q-TQ-T间期期缩短短，反映浦肯野，反映浦肯野纤维和和心室心室APDAPD缩短。短。P-PP-P间期延期延长，说明心率减慢明心率减慢.l中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常2.2.对神神经系系统及神及神经内分泌的作用内分泌的作用(1)(1)对神神经系系统作用作用治治疗量：量：直接直接/反射性抑制交感神反射性抑制交感神经活性；活性；长期期应用降低循用降低循环NANA，抑制交感活性，抑制交感活性，
17、改善改善预后后中毒量：中毒量：增增强交感活性交感活性（通（通过中枢和外周作用），中枢和外周作用），有助于心律失常有助于心律失常发生。生。(2)(2)神神经内分泌作用内分泌作用减低减低肾素活性素活性抑制抑制RAASRAAS3.3.对血管及血管及肾脏的作用的作用(1)(1)血管作用：血管作用：收收缩血管平滑肌血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHFCHF时，强心苷直接心苷直接/间接抑接抑制交感其制交感其缩血管效血管效应局部血流局部血流(2)(2)肾脏作用：作用：心心输出量出量肾血流血流间接接利尿；利尿；抑制抑制肾小管小管细胞胞NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，减少，减少对NaNa+
18、再吸收再吸收直接利尿直接利尿。【临床应用】【临床应用】一、治疗一、治疗CHF：各型各型药理学基理学基础：（1 1）加）加强心肌收心肌收缩性，增加性，增加COCOCOCO缓解解CHFCHF时A A供血不足症状供血不足症状COCO肾血流血流尿量尿量水水钠潴留潴留血容量血容量缓解解V V淤血症状淤血症状COCO收收缩末期心室残血量末期心室残血量心室舒心室舒张末期末期压力和容力和容积回心血量回心血量缓解全身解全身V V淤血症状淤血症状（2 2）心肌耗氧量，改善心心肌耗氧量，改善心脏泵血功能血功能强心苷强心苷心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量静脉淤血静脉淤血 肺循环淤血肺循环淤血（左心功能不全）（左心
19、功能不全）咳嗽、咯血、咳嗽、咯血、呼吸困难呼吸困难体循环淤血体循环淤血（右心功能不全）（右心功能不全）颈颈V怒张、肝脾肿大、腹水、水肿怒张、肝脾肿大、腹水、水肿胃肠道淤血胃肠道淤血:恶心、呕吐、厌食、腹泻等恶心、呕吐、厌食、腹泻等肾血流量肾血流量血容量血容量 心脏排空心脏排空 静脉压静脉压 水纳潴留水纳潴留 醛固酮醛固酮强心苷心苷强心苷心苷对不同病因引起的不同病因引起的CHFCHF疗效有差异效有差异1.1.有房有房颤伴伴心室率快心室率快：疗效最好效最好2.2.继发于于高血高血压,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：疗效良好效良好 3.3.继发于甲亢，于甲亢，严重重贫血，血，vitBvitB1 1缺乏：
20、缺乏：疗效效较差差4.4.继发于于肺源性心肺源性心脏病病,心肌炎心肌炎风湿活湿活动期，期，效差效差5.5.伴伴有有机机械械性性阻阻塞塞:(:(缩窄窄性性心心包包炎炎,高高度度二二尖尖瓣瓣狭狭窄窄，心包心包积液）液）几乎无效几乎无效。【临床应用】【临床应用】强心苷强心苷 二、心律失常：二、心律失常：1.1.心房纤颤心房纤颤：350-600次/分（f波）强心心苷苷迷迷走走兴奋房房室室传导房房室室结隐匿匿性性传导心室率心室率 2.2.心房扑动心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷心苷心房心房ERPERP扑扑动变颤动心室率心室率 3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心
21、苷强心苷【临床应用】【临床应用】房扑房扑房房颤fff不良反应与注意事项不良反应与注意事项1.1.胃胃肠道反道反应：注意与：注意与CHFCHF未控制症状相区未控制症状相区别2.CNS2.CNS：眩：眩晕、头痛、疲倦、失眠痛、疲倦、失眠；视觉障碍障碍（黄（黄视、绿视、复、复视等，等，停停药指征指征）3.3.心心脏反反应：各种心律失常，：各种心律失常，危危险！快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二二联律律(33%),(33%),室性心室性心动过速甚至室速甚至室颤。与胞。与胞内失内失K K+有关。有关。过缓性心律失常：性心律失常：窦性心性心动过缓(60bpm)(3ng/ml,3ng/ml,洋地黄
22、毒洋地黄毒甙45ng/ml45ng/ml-停停药；3.3.明确中毒症状，停明确中毒症状，停药指征指征;（心（心电图监测）？4.4.注意注意药物相互作用物相互作用：奎尼丁奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量30-50%。排排钾利尿利尿药：低血钾加重毒性，注意补钾；钙阻滞阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；肝肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施】【中毒预防措施】中毒救治中毒救治停药！停药！补钾：快速型心律失常快速型心律失常。与。与强心苷心苷竞争争NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，减少，减少强心苷与心苷与酶结合；合；苯妥英苯妥英钠：强心苷
23、引起的室性心心苷引起的室性心动过速速。使与使与强心苷心苷结合的合的NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶解离下来，恢复解离下来，恢复酶活性；活性；/抑制抑制迟后除极后除极利多卡因利多卡因：室性心室性心动过速和室速和室颤；阿托品阿托品：房室房室传导阻滞、阻滞、窦性心性心动过缓；地高辛抗体地高辛抗体FabFab片段片段：极极严重中毒。重中毒。抗体抗体FabFab每每80mg80mg能拮抗能拮抗1mg1mg地高辛，地高辛，20min20min起效，起效，80min80min效效应达高峰达高峰给药方法给药方法l经典给药法：经典给药法：短短时间内达全效量后再用内达全效量后再用维持量持量第一步：全效量第一
24、步：全效量 缓给法法2233天达全效量天达全效量地高辛地高辛速速给法法2424小小时达全效量达全效量第二步：第二步：维持量持量l每日维持量法每日维持量法：目前目前倾向于向于小小剂量化量化，一般采用无，一般采用无负荷量荷量(no-loadingdose)(no-loadingdose)的的维持量法，可减少中毒持量法，可减少中毒发生率生率.地高辛每日地高辛每日0.25mg0.25mg（），（），经6-7d6-7d达到达到CssCss。第六节血管扩张药第六节血管扩张药【抗【抗CHFCHF机制】机制】扩张V V回心血量回心血量心心脏前前负荷荷肺楔肺楔压、左室舒、左室舒张末末压肺淤血肺淤血；（用于肺（用
25、于肺压明明显升高，肺淤血明升高，肺淤血明显者）者）扩张小小A A外周阻力外周阻力后后负荷荷COCOA A供供血血(用于用于COCO明明显减少而外周阻力升高者）减少而外周阻力升高者）硝酸甘油硝酸甘油：主要：主要扩V V。肼屈屈嗪：主要：主要扩A A。硝普硝普钠：扩A A、V V。哌唑嗪：扩A A、V V。血管扩张药血管扩张药特点：特点：（1 1）易）易产生耐受性，作用短，生耐受性，作用短，长期期疗效不佳效不佳（2 2）不良反）不良反应多：反射性心率加快，体位性多：反射性心率加快，体位性低血低血压，水，水钠潴留等；潴留等；（3 3）主要用于）主要用于对正性肌力正性肌力药物，利尿物，利尿药无效无效的
26、的顽固性心衰病人。固性心衰病人。第七节第七节 非症性肌力药非症性肌力药（一）儿茶酚胺类（一）儿茶酚胺类 受体激动药受体激动药多巴酚丁胺多巴酚丁胺 主要用于主要用于对强心苷反心苷反应不佳的不佳的严重左室功能重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血不全和心肌梗死后心功能不全者，但血压明明显下降者不宜使用下降者不宜使用（二）磷酸二酯酶抑制药（二）磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正正性肌力和性肌力和扩血管血管外周阻力外周阻力心心输出量出量。用于心衰短用于心衰短时间的支持的支持疗法，尤其法，尤其对强心苷、心苷、利尿利尿药、扩血管血管药反反应差者。差者。长期期应用可增加死亡率
27、，用可增加死亡率，缩短生存短生存时间。氨立氨立农(amrinone)、米力米力农(milrinone)第八节第八节 钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCBCCB）l短效短效CCBCCB如硝苯地平等可使如硝苯地平等可使CHFCHF恶化，增加化，增加CHFCHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHFCHF治治疗l长效效CCBCCB如氨如氨氯地平等作用出地平等作用出现缓慢而持久，慢而持久，在治在治疗CHFCHF时不伴有不利的神不伴有不利的神经激素方面作用，激素方面作用，且可逆且可逆转心肌肥厚。此外，心肌肥厚。此外，该药还有抗有抗动脉脉粥粥样硬化、抗硬化、抗TNF-TNF-及及ILIL等作用。等作用。思考题思考题1.治疗治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？的药物有哪几类？主要代表药？2.简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。3.试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？4.如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？5.试述强心苷的药理作用？试述强心苷的药理作用？6.ACEI治疗心衰的机制如何？治疗心衰的机制如何？Thank you!Thank you!