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1、回本溯源，从容应对回本溯源，从容应对:MDR时代院内感染的诊疗思路时代院内感染的诊疗思路KPCKPC流行现状流行现状主要内容1 12 2多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定致病菌的定义lMDR（multidrugresistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensivedrugresistance，广泛耐药）对8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrug
2、resistance，全耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以铜绿假单胞菌为例8类抗PA抗菌药物类别及代表性药物l氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌
3、素，多粘菌素B）PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定致病菌的定义lMDR（multidrugresistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensivedrugresistance，广泛耐药）对10类抗菌药物中8类或8类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrugresistance，全耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以鲍曼不动杆菌为例10类抗PA抗菌药物类别
4、及代表性药物l氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素类+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）l四环素类（多西环素，替加环素）l舒巴坦PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定致病菌的定义lMDR（multidrugresistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药lXDR（extensivedrugresistan
5、ce，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药lPDR（pandrugresistance，全耐药）对所有抗生素耐药FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌4Magiorakos AP,et al.Clin Microbiol Infect.2012 Mar;18(3)268-81.欧洲疾病预防控制中心（ECDC）和美国疾病控制与预防中心（CDC）对耐药菌的定义：（耐药是获得性耐药，不包括天然耐药）多重耐药 multi-drug resistance（MDR）对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐
6、药和中介）在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少 1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药 广泛耐药 extremely-drug resistance（XDR）除12类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同 MDR）全耐药 pan-drug resistance（PDR）对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感MDRXDRPDRXDR定义定义临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰”8革兰阴性菌73（61709/84572）革兰阳性菌27（22863/84572）胡付品胡付品,中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 20
7、14;14(5):369-378 CHINET 2013临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）我国院内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%（2012）73.0%（2013）我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高胡付品等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329胡付品等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):369-378产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率革兰阴性杆菌中的四大金刚54.031.813.3816.3910中国碳青霉烯类耐药克雷伯
8、菌属（CRE）显著上升趋势CHINET Data临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重11不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%CHINET 2009-2012临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重MDR菌感染显著增加患者死亡风险1.SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.2.A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因素
9、(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析患者相关的存活概率随访时间(天)一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.7695%CI:1.162.65,P=0.01)MDR耐药菌感染危害严重MDR菌感染（%）1.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-522.JMicrobiolImmunolInfect201
10、0;43(3):240248MDR菌感染增加菌感染增加VAP患者死亡率患者死亡率 1产ESBL肠杆菌感染患者住院杆菌感染患者住院时间更更长2非产ESBL肠杆菌感染患者P0.05住院时间（天）一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响P=0.00949/9252/71n=19 n=385 起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产E
11、SBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR不动杆菌感染的临床特征XDR不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发
12、生在不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械病房有机械通气的患者通气的患者p国内近期的一项国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。刘又宁,等.中华结核与呼吸杂志 2012;35(10):739-746.XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征1.XDR感染诊治与防控专家共识.2014.2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识主要内容1 12 2多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制产ESBL肠杆菌感染
13、鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染2 2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗治疗原则原则3 3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5 5.肝肾功能
14、异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6 6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1 1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植应根据耐药菌的应根据耐药菌的MICMIC值值选择抗菌药物选择抗菌药物早期联合治疗早期联合治疗应用应用PK/PDPK/PD指导合理用药指导合理用药
15、充分的剂量和疗程充分的剂量和疗程引流支持对症引流支持对症为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：1234联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性高度耐药的抗菌药物不应该用于联合病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114联合用药时抗菌药物应具备的条件产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drug
16、s2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源碳青霉烯类敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率60%碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性SMART研究显示：产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高亚胺培南厄他培南阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟
17、头孢曲松敏感率(%)(年)一项全球性大型耐药监测，入选2002-2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯类显著降低患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31
18、-7.使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5未使用适当抗菌药物治疗7/11主要内容1 12 2多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染2012年中国CHINET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-33
19、0.针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染-内酰胺类内酰胺类（碳青霉烯类）（碳青霉烯类）+碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应均有不同程度的协同效应KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:2432462012年中国CHINET不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.以碳青霉烯类为基础的
20、联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究,4 例患者FIC=部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8g/mL舒巴坦亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦 b亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦(部分协同部分协同)(部分协同部分
21、协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)棋盘法设计棋盘法设计(FIC)碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243246MDRMDR或或PDRPDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，碳
22、青霉烯类皆是必不可少的药物无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-21482012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率(%)他唑巴坦舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株
23、出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5协同作用；0.5FICIs1.0部分协同作用；1.0FICIs4.0无关作用；4.070%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5 差；0.5 E
24、TI1 一般；1 ETI8 好；ETI 8 非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:3742+磷霉素磷霉素碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亚胺培南;MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲
25、线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.201
26、2;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效种有效药物，其中之一物，其中之一为碳青碳青霉霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为、0.03、0.0001和0.0001）。产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的肺炎克雷伯菌感染患者的结局局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14双碳青霉烯类方案有效抑制
27、产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内LogCFU/mL变化多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P0.008P0.006Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(6):3002-4.以碳青霉烯类为基础的经验性治疗可解决临床常见的耐药菌感染问题碳
28、青霉烯类肠杆菌科(耐药:ESBL,AmpC,MDR)鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌厌氧菌或其它细菌舒巴坦舒巴坦CefoperazoneCefoperazone-orampicillin-orampicillin-)多黏菌素多黏菌素磷霉素磷霉素环丙沙星环丙沙星ExtendedcoverageSynergyresistance阿米卡星阿米卡星替加环素替加环素利福平利福平+XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR感
29、染诊治与防控专家共识.2014.抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加多粘菌素为基础多粘菌素为基础2.多粘多粘+舒巴坦舒巴坦抗菌药物的联合治疗4.多粘多粘+磷霉素磷霉素5.多粘多粘+氨基糖氨基糖6.多粘多粘+利福平利福平3.多粘多粘+替加替加7.多粘多粘+其他其他抗菌药物的联合治疗1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加1.碳青碳青+舒巴坦舒巴坦替加环素为基础替加环素为基础多粘菌素为基础多粘菌素为基础碳青霉烯为基础碳青霉烯为基础2.碳青碳青+替加替加3.碳青碳青+磷霉磷霉4.碳青碳青+氨基氨基1.替加替加+磷霉素
30、磷霉素2.替加替加+氨基糖氨基糖2.多粘多粘+替加替加抗菌药物的联合治疗l以多黏菌素为基础药物时，一定要用负荷剂量；如果细菌产金属内酰胺酶，可以加用用氨曲南l以碳青霉烯类为基础药物时，美罗培南2g，q8h，输注3-4h；亚胺培南1g，q6hl以舒巴坦为基础药物时，剂量9-12g/d，分次，q6-8h，输注3-4hl以替加环素为基础药物时，通常用大剂量，首剂200mg，维持100mg，q12hl磷霉素、氨基糖苷类、利福平单药治疗极易产生耐药性，通常作为联合治疗药物，不作为基础用药l其他联合治疗，如碳青霉烯类（多利、美罗）+氨曲南+其他类药物抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):7984小结XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题针对XDR感染治疗，需采用早期联合的治疗方案，并根据致病菌株的MIC和药物PK/PD选择合适的治疗方案针对XDR的肠杆菌科细菌和非发酵菌，共识推荐以替加环素或（和）多粘菌素为基础的联合方案谢谢！