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1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 作用于中枢神经系统，对作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到中枢神经活动起到抑制抑制或或兴兴奋奋作用，用于治疗中枢神经作用，用于治疗中枢神经系统疾病。系统疾病。第一节第一节镇静催眠药镇静催眠药sedative-hypnotics第二节第二节抗癫痫药抗癫痫药antiepileptics 第三节第三节抗精神病药抗精神病药antipsychotics第四节第四节抗抑郁药抗抑郁药antidepressants第五节第五节镇痛药镇痛药analgesics第六节第六节中枢兴奋药中枢兴奋药central sti
2、mulants内容包括：内容包括：第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnoticssedative-hypnotics睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害失眠怎么办？失眠怎么办？作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用特点：不同剂量产生不同作用特点：不同剂量产生不同作用特点：不同剂量产生不同作用l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻
3、醉、抗癫痫过量过量死亡死亡1、巴比妥类（、巴比妥类（20世纪初）世纪初）2、苯并二氮杂卓类（、苯并二氮杂卓类（20世纪世纪60年代）年代）3、新型镇静催眠药（、新型镇静催眠药（20世纪世纪90年代）年代）基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学命名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮分类：分类：（一）基本结构通式：巴比妥酸的（一）基本结构通式：巴比妥酸的（一）基本结构通式：巴比妥酸的（一）基本结构通式：巴比妥酸的5 5，5-5-双取代衍生物双取代衍生物双取代衍生物双取代衍生物一、巴比妥类一、
4、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物5，5-双取代双取代1903年年1912年年（二）理化性质：（二）理化性质：1 1、弱弱弱弱酸性：酸性：溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠 或或或或 碳酸钠溶液碳酸钠溶液碳酸钠溶液碳酸钠溶液通过成通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触钠盐水溶液避免与空气接触2 2、水解性：、水解性：、水解性：、水解性：酰脲结构易水解酰脲结构易水解酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易其钠盐水溶液放置易其钠盐水
5、溶液放置易其钠盐水溶液放置易水解放出氨气水解放出氨气水解放出氨气水解放出氨气.n n水解速度与温度、水解速度与温度、pH有关有关:n n10%10%溶液于溶液于溶液于溶液于3535贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22%22%n n如于如于如于如于1 1贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化n npHpH,水解水解水解水解3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：n na.a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴
6、比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜硫酸铜硫酸铜硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。n nb.b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，淀，淀，淀，溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中 n nc.c.银盐反应：遇硝酸银试液银盐反
7、应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀，生成银盐沉淀（三）构效关系：（三）构效关系：作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。取代基的代谢难易有关。2 2、与脂水分配系数、与脂水分配系数、与脂水分配系数、与脂水分配系数lgPlgP的关系的关系的关系的关系3 3、代谢方式主要为代谢方式主要为代谢方式主要为代谢方式主要为5 5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。的长短。的长短。
8、的长短。1 1、与解离常数与解离常数与解离常数与解离常数p pK Ka a的关系的关系的关系的关系解离度与药效的关系（解离度与药效的关系（3个要点）：个要点）：体内解离度：在生理体内解离度：在生理pH7.4pH7.4的条件下，弱酸类的条件下，弱酸类l l药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式产生作用离子形式产生作用l l解离度和解离率解离度和解离率为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？n n巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过几乎不能透过细胞膜和血脑屏障细胞膜和血脑屏障n n进入脑内的药量极微进入脑内
9、的药量极微进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 n n无无无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用镇静、催眠作用镇静、催眠作用 p p p pKa Ka Ka Ka 未解离百分率未解离百分率未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.05 4.12 0.05 4.12 0.05 4.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.02 3.75 0.02 3.75 0.02 3.75 0.02为为什什么么5，5-双双取取代代巴巴比比妥妥酸酸才才可可能能有活性？有活性？n n分子态分子态易于吸收及进入中枢发挥作用易于吸收及进入中枢发挥作用n nPheno
10、barbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解离的分子未解离的分子未解离的分子未解离的分子分别为分别为分别为分别为50%50%和和和和90.91%,90.91%,可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性n nHexobarbitalHexobarbital的作用比的作用比的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快快快 什么是脂水分配系数？什么是脂水分配系数？n n脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小n n化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）化合物在互不混溶的非水相（常用
11、正辛醇）和水相中分配平衡后和水相中分配平衡后P=C0/Cw脂水分配系数与药效的关系：脂水分配系数与药效的关系：n n应有合适的的脂水分配系数应有合适的的脂水分配系数n n脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性利于透过细胞膜利于透过细胞膜利于透过细胞膜利于透过细胞膜n n水溶性水溶性水溶性水溶性利于在体液中转运利于在体液中转运利于在体液中转运利于在体液中转运n n保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位障到达作用部位障到达作用部位障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间代谢难
12、易与药物持续作用时间n n代谢部位：肝脏代谢部位：肝脏n n代谢途径：代谢途径：5位取代基的氧化位取代基的氧化n n易氧化易氧化药物作用时间短药物作用时间短n n不易氧化不易氧化药物作用时间长药物作用时间长5位位取取代代基基对对药药效效的的影影响响（2个要点）：个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短取代基的结构要求取代基的结构要求1)1)总碳数以总碳数以总碳数以总碳数以4-84-8为最好，碳数
13、超过为最好，碳数超过为最好，碳数超过为最好，碳数超过8 8则产生惊厥作用则产生惊厥作用则产生惊厥作用则产生惊厥作用2)2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在若在若在若在2 2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)3)将将将将C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加,如
14、硫喷妥钠，如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，起效快起效快起效快起效快4)4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)5)支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短（五）命名：（五）命名：化学命名：化学命名：以以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体）嘧啶三酮为母体通用名：通用名：-barbital，-巴比妥、巴比妥、-比妥比妥根据作用时间长短根据作用时间长短根据作用时间长短根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。分为长时、中
15、时、短时、超短时四类。分为长时、中时、短时、超短时四类。分为长时、中时、短时、超短时四类。P P1313（四）分类：（四）分类：（四）分类：（四）分类：加氢加氢（六）合成方法：（六）合成方法：以以丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯为原料为原料（七）临床应用：（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围缺点：成瘾性、耐受性、安全范围n n自自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症妥的产品用于非癫痫适应症使用受限使用受限内容小结n n1，结构与命名结构与命名n n2，发现n n3，合成n n4，理化
16、性质理化性质n n5，作用作用和和 代谢代谢n n6，同类药物n n7，构效关系构效关系基本概念：基本概念：根据药物化学结构对生物活性的影响程度，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异结构特异性药物性药物和和结构非特异性结构非特异性药物。药物。结构特异性药物生物活性与化学结构密切结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有药物的结构是
17、否有特异性与药物的作用机制有关。关。二、苯并二氮杂卓类二、苯并二氮杂卓类发展：发展：20世纪世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药有些也用作抗癫痫药基本结构基本结构发展及常用药物发展及常用药物化学命名化学命名构效关系构效关系代表药物：地西泮代表药物：地西泮主要内容：主要内容：（一）基本结构：（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓卓卓氮杂卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）1960196
18、0年首先于用于临床。年首先于用于临床。年首先于用于临床。年首先于用于临床。结构简化后得到结构简化后得到结构简化后得到结构简化后得到地西泮（安定）。地西泮（安定）。地西泮（安定）。地西泮（安定）。（二）发展及常用药物（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物地西泮的取代基改变产物 在在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4NamesNamesH HF FBrBrH H卤卤沙沙唑仑唑仑HaloxazolamHaloxazolamH HClClClClH H氯氯噁噁唑仑唑仑Cloxazol
19、amCloxazolamCHCH3 3ClClClClH H美沙唑仑美沙唑仑MexazolamMexazolamH HF FClClCHCH2 2CHCH2 2OHOH氟他唑仑氟他唑仑FlutazolamFlutazolam在苯二氮卓环在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R R1 1R R2 2NamesNamesH HH H艾司唑仑艾司唑仑EstazolamEstazolamCHCH3 3H H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamAlprazolamCHCH3 3ClCl三唑仑
20、三唑仑TriazolamTriazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效，5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：母环：1 1，4 4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓（三）化学命名（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢标示氢杂
21、环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用用标氢标氢的方式加以命名，用斜体大写的的方式加以命名，用斜体大写的H标明。标明。什么是什么是“标示氢标示氢”？（？（3个要点）个要点）标氢标氢的命名，的命名，1）用来区别不同的异构体；）用来区别不同的异构体；2）给出主要功能基的位置。）给出主要功能基的位置。1,2-二氢二氢-3H-2,3-二氢二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓1,3-二氢二氢-2H-3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine
22、标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所产生的氢-加氢环系中的不饱和位置-标氢格式不同（四）苯二氮卓类药物的构效关系（四）苯二氮卓类药物的构效关系（四）苯二氮卓类药物的构效关系（四）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有、均含有1,3-二氢二氢-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮的母核，酮的母核，结构中结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。2、1位位N上引入长链烃基可延长作用；上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电位
23、引入吸电子基团（如子基团（如-NO2）能增强生理活性，）能增强生理活性，5位苯环的位苯环的2位引入位引入吸电子基团（如吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。）可使活性增强。3、在、在1,2位或位或4,5位并入杂环，例如：在位并入杂环，例如：在1,2位并入三唑环或位并入三唑环或咪唑环，在咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。（五）地西泮（五）地西泮1、性质：遇酸、性质：遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解受热易被水解-水解性水解性n n酰胺水解-1,2开环n n
24、烯胺水解-1,4开环在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度 可逆性水解可逆性水解如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在在7位和位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在解反应几乎都在4，5位上进行（如位上进行（如-NO2或三或三唑环等）。唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。以强，可能与此有关。2、药物代谢n n在肝脏进行在肝脏进行 n n去甲基（去甲基（NHCHNHCH3 3）n nC-3C-3的羟基化的
25、羟基化 n n1 1位去甲基及位去甲基及3 3位羟基化的代谢产物仍有活性位羟基化的代谢产物仍有活性n n羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出3、药物作用n n作用靶点：中枢的苯二氮卓受体n n发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症 n n较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 n n目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物三、新型镇静催眠药三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦、阿吡坦3、佐匹克隆、佐匹克隆唑吡坦的介绍n n第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 n n目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 n n常用酒石酸
26、盐 作用靶点：选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合受体亚型结合n n与与与与2 2、3 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差 作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性依赖性内容小结n n1，基本结构基本结构n n2，发展及常用药物n n3，化学命名化学命名n n4，构效关系构效关系n n5，典型药物：地西泮地西泮癫痫的分类癫痫的分
27、类作用：中枢抑制作用作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型抗癫痫药的结构类型典型药物典型药物第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药大发作、大发作、小发作小发作精神运动性发作精神运动性发作局限性发作局限性发作1、环内酰脲类、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类、苯并二氮杂卓类3、其他类、其他类苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平卤加比卤加比巴比妥类巴比妥类氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类乙内酰胺类垩唑酮类垩唑酮类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类环内酰脲类环内酰脲类一、苯妥英钠一、苯妥英钠 sodium phenytoin一）化学名：一）化学名：5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐二）理化性质二）理
28、化性质1、苯妥英的弱酸性、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触钠盐水溶液不能与空气长时间接触2、碱性溶液中水解，放出氨气、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。但不溶于氨试液中。三）体内代谢n n主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微
29、粒体酶代谢 n n主要代谢产物无活性的主要代谢产物无活性的主要代谢产物无活性的主要代谢产物无活性的5-5-（4-4-羟苯）羟苯）羟苯）羟苯）-5-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲苯乙内酰脲苯乙内酰脲n n约约约约20%20%以原形由尿排出以原形由尿排出以原形由尿排出以原形由尿排出n n具有具有具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点的特点的特点n n治疗指数低治疗指数低治疗指数低治疗指数低 l治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药l但对小发作无效。但对小发作无效。四）作用四）作用二、卡马西平二、卡马西平 carbamazepine一
30、）结构特点一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构具有尿素的结构 二）二）化学命名化学命名5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 稠环化合物的命名规则：1 1）母环各边按顺序标以）母环各边按顺序标以）母环各边按顺序标以）母环各边按顺序标以a,b,ca,b,c。2 2）稠和环各原子按顺序标以）稠和环各原子按顺序标以）稠和环各原子按顺序标以）稠和环各原子按顺序标以1 1，2 2，3.3.。3 3）稠和环并稠和环数字）稠和环并稠和环数字）稠和环并稠和环数字）稠和环并稠和环数字-母环字母母环母环字母母环母环字母母环母环字母母
31、环 注意：以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。的数字从大到小。的数字从大到小。的数字从大到小。咪唑咪唑1，2-a并吡并吡啶啶 举例：三）理化性质三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合
32、物），溶解、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，吸收，药效，药效。干燥保存。干燥保存。四）代谢四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药诱导肝药酶，联合用药五）五）作用作用n n口服从胃肠道吸收口服从胃肠道吸收n n由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则n n用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 相关药物n
33、n1010位引入羰基，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine)(oxcarbozepine)n n奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好 六)合成二、卤加比二、卤加比 halogabide一一)化学命名化学命名4-（4-氯苯基）（氯苯基）（5-氟氟-2-羟基苯基）甲叉基羟基苯基）甲叉基 氨基氨基 丁酰胺丁酰胺二）结构特点：二）结构特点：载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。溶性，更易通过血脑屏障进入中枢
34、神经系统。前药：前药：前体药物（简称前药前体药物（简称前药)是一类体外活性是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。挥药理作用的化合物。三）作用三）作用n n作用于作用于GABA受体发挥作用受体发挥作用n n对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果治疗效果n n口服吸收迅速口服吸收迅速 四）生物转化过程内容小结内容小结n n1，苯妥英钠苯妥英钠n n2，卡马西平卡马西平n n3，前药前药抗精神失常药 Psychother
35、apeutic Drugs精神失常，又称精神障碍。精神失常，又称精神障碍。抗精神失常药分类抗精神失常药分类抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗忧郁药抗忧郁药抗忧郁药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药n n又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药n n不影响意识不影响意识不影响意识不影响意识-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状-激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状激
36、活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状第三节 抗精神病药 antipsychotics抗精神病药抗精神病药具有不同程度的镇静作用具有不同程度的镇静作用l同时具有药物选择性对抗和治疗作用同时具有药物选择性对抗和治疗作用l不产生成瘾性不产生成瘾性药物作用特点药物作用特点作用机制作用机制n n精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关过多有关过多有关过多有关 n 本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 脑内多巴胺能神经通路
37、的分布及主要功能脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能：黑质黑质-纹状体系统：该通路所含有的纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的占全脑含量的70%以上，以上，是锥体外系是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑中脑-边缘系统：边缘系统：调控情绪和感情表达活动调控情绪和感情表达活动中脑中脑-皮层系统：皮层系统：调节认知、思想、感觉、理解和推理能力调节认知、思想、感觉、理解和推理能力结节结节-漏斗系统：漏斗系统：调控垂体激素的分泌和体温调节调控垂体激素的分泌和体温调节延髄化学感受区：延髄化学感受区：调控呕吐反应调控呕吐反应中脑中脑
38、-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑型）是由于中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统皮层系统的的D2受体功能亢进所致。受体功能亢进所致。精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志
39、缺乏、无快感体验、缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多
40、巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和型和II型精神分型精神分裂症的标准或同时符合的患者。裂症的标准或同时符合的患者。n n按化学结构分类：按化学结构分类：n n按作用分类：按作用分类：1 1,吩噻嗪类吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类丁酰苯类4,二苯氮卓类二苯氮卓类5,其它类其它类经典的：锥体外系副反应经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻非经典的：锥体外系副反应较轻分类分类典型药物典型药物 氯丙嗪氯丙嗪 、氯氮平、氯氮平（一）（一）氯丙嗪氯丙嗪结构及命名结构及命名理化性质理化性质体内代谢体内代谢优
41、势构象优势构象结构修饰及改造结构修饰及改造一）结构和命名一）结构和命名N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂注射剂的抗氧化：用抗氧剂二）理化性质二）理化性质n n注射液中加入抗氧剂可阻止变色注射液中加入抗氧剂可阻止变色n n对氢醌对氢醌对氢醌对氢醌n n连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠n n亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠n n维生素维生素维生素维生素C C等等等等2 2、光化毒反应、光化毒反应如何避免光化毒反应？如何避
42、免光化毒反应？3 3、鉴别反应：鉴别反应：a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色n n加加加加硝酸硝酸硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色红色红色n n与三氯化铁试液作用显稳定的红色与三氯化铁试液作用显稳定的红色b,苦味酸盐结晶苦味酸盐结晶（mp.175179）三）体内代谢三）体内代谢n n在肝脏经在肝脏经微粒体药物代谢酶微粒体药物代谢酶氧化氧化n n体内代谢极体内代谢极复杂复杂n n在尿中存在在尿中存在在尿中存在在尿中存在2020多种代谢物多种代谢物多种代谢物多种代谢物n
43、 n可检测的代谢物有可检测的代谢物有可检测的代谢物有可检测的代谢物有100100多种多种多种多种 n n硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和甲基和侧链的氧化等侧链的氧化等代谢过程代谢过程侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化临床应用n n多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强n n治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症n n亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 四）优势构象：顺式四）优势构象：顺式Chlo
44、rpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象2位的氯原子的作用位的氯原子的作用n n 引起引起分子分子不对称性不对称性n n抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征n n侧链倾斜于侧链倾斜于侧链倾斜于侧链倾斜于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核含氯原子的苯核含氯原子的苯核 n n失去氯失去氯无抗精神病作用无抗精神病作用四）结构修饰和改造四）结构修饰和改造两方面两方面取代基的改变取代基的改变母环的改变母
45、环的改变药名药名药名药名R R1 1R R2 2作用强度作用强度作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineChlorpromazineN(CHN(CH3 3)2 2ClCl1 1乙酰丙嗪乙酰丙嗪乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineAcetylpromazineN(CHN(CH3 3)2 2COCHCOCH3 31 Caffeine Caffeine Caffeine 茶碱茶碱茶碱茶碱 柯柯豆碱柯柯豆碱柯柯豆碱柯柯豆碱n n松弛平滑肌及利尿作用松弛平滑肌及利尿作用n n茶碱茶碱茶碱茶碱 柯柯豆碱柯柯豆碱柯柯豆碱柯柯豆碱 Caffeine Caffeine
46、Caffeine Caffeine用途用途n nCaffeine Caffeine 中枢兴奋药中枢兴奋药n n茶碱茶碱 平滑肌松弛药平滑肌松弛药 利尿及强心药利尿及强心药n n柯柯豆碱柯柯豆碱 现已少用现已少用吡拉西坦吡拉西坦n nPiracetam Piracetam n n脑复康脑复康n n吡乙酰胺吡乙酰胺结构和命名结构和命名n n2-2-（2-2-氧代氧代-吡咯烷吡咯烷-1-1-基）乙酰胺基）乙酰胺n n2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide合成合成作用作用-内酰胺类脑功能改善药内酰胺类脑功能改善药内酰胺类脑功能改
47、善药内酰胺类脑功能改善药 n n直接作用于大脑皮质直接作用于大脑皮质直接作用于大脑皮质直接作用于大脑皮质 n n有激活、保护和修复神经细胞的作用有激活、保护和修复神经细胞的作用有激活、保护和修复神经细胞的作用有激活、保护和修复神经细胞的作用n n可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力n n但对重度痴呆者无效但对重度痴呆者无效但对重度痴呆者无效但对重度痴呆者无效n n可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童可用于治疗脑
48、外伤所致记忆障碍及弱智儿童 作用特点作用特点n n对中枢作用的选择性强对中枢作用的选择性强n n限于脑功能（记忆、意识等）的改善限于脑功能（记忆、意识等）的改善限于脑功能（记忆、意识等）的改善限于脑功能（记忆、意识等）的改善 n n精神兴奋的作用弱精神兴奋的作用弱n n无精神药物的副作用无精神药物的副作用n n无成瘾性无成瘾性同类药物同类药物n n改变改变改变改变2-2-2-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮的吡咯烷酮的吡咯烷酮的1 1 1 1，4 4 4 4位取代基团位取代基团位取代基团位取代基团普拉普拉西坦西坦奥拉奥拉西坦西坦茴拉茴拉西坦西坦内容小结n n1，镇痛药的，镇痛药的分类分类n n2，吗啡的结构，吗啡的结构改造和修饰改造和修饰n n3，半合成镇痛药半合成镇痛药的结构类型和代表药物的结构类型和代表药物n n4，三点结合学说三点结合学说n n5，典型药物：，典型药物：吗啡、哌替啶吗啡、哌替啶