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1、医学分子遗传学医学分子遗传学12教学内容教学内容一、一、教材教材二、理论教学：二、理论教学：13个章节个章节三、实验教学：实验教学三、实验教学：实验教学3第一章第一章 绪绪 论论4对遗传规律及基因本质的认识对遗传规律及基因本质的认识 遗遗传传的的基基本本原原理理竟竟是是异异乎乎寻寻常常地地简简单单，这这加加强强了了我我们们的的希希望望，即即自自然然是是完完全全可可以以认认识的。识的。-托马斯托马斯亨特亨特摩尔根摩尔根 5遗传？遗传？遗传学？遗传学？6民谣：民谣：“种瓜得瓜，种豆得豆。种瓜得瓜，种豆得豆。”“龙生龙、凤生凤、老鼠生的会打洞。龙生龙、凤生凤、老鼠生的会打洞。”反映了性状遗传反映了性
2、状遗传实践：实践：杂交，杂交，培育良种培育良种 马马 驴驴 骡骡 获得目的性状获得目的性状7贾思勰（北魏时期）贾思勰（北魏时期）齐民要术齐民要术：凡谷：成熟有早晚，苗秆有高下，收实有多少，凡谷：成熟有早晚，苗秆有高下，收实有多少，质性有强弱，米性有美恶，粒实有息耗；地势有质性有强弱，米性有美恶，粒实有息耗；地势有良薄，山泽有异宜。顺天时，量地利，则用力少良薄，山泽有异宜。顺天时，量地利，则用力少而成功多。任性返道，劳而无获。而成功多。任性返道，劳而无获。南橘北枳南橘北枳 1、医学遗传学研究的对象和范围、医学遗传学研究的对象和范围2、遗传病的概念、遗传病的概念3、遗传病的主要类型、遗传病的主要类
3、型4、医学遗传学发展简史及分科、医学遗传学发展简史及分科5、走进基因组医学时代、走进基因组医学时代课课 程程 内内 容容8 一、医学遗传学研究的对象和范围一、医学遗传学研究的对象和范围 自自从从生生命命在在地地球球诞诞生生以以来来，不不适适者者消消亡亡，适适者者生生存存。生生物物界界任任何何一一个个物物种种都都以以一一定定的的方方式式延延绵绵种种族族，通通过过什什么么方式呢？方式呢？9遗遗传传 Hereditary：子子代代和和亲亲代代之之间间，无无论论是是在在形形态态构构造造、生理机能的特点上都相似。生理机能的特点上都相似。变变异异 Variation：亲亲代代和和子子代代之之间间，子子代代
4、个个体体间间不不会会完完全相同，总会有所差异。全相同，总会有所差异。10遗传变遗传变异是生物界普遍存在的生命异是生物界普遍存在的生命现现象，研究象，研究这这种生命种生命现现象的科学象的科学遗传遗传学（学（Genetics）。研究生物的研究生物的遗传遗传和和变变异的异的规规律及物律及物质质基基础础（DNA或或RNA）的科学。）的科学。11w希腊字根希腊字根 gen 变成和成长为某种东西。变成和成长为某种东西。wGenetics：“研究出生和祖先关系的科学研究出生和祖先关系的科学”。由于研究的角度不同，由于研究的角度不同，产生生许多分支学科：多分支学科：动物遗传学动物遗传学 Animal gene
5、tics植物遗传学植物遗传学 Plant genetics微生物遗传学微生物遗传学 Microorganism genetics人类遗传学人类遗传学 Human genetics12人人类遗传类遗传学（学（Human Genetics）：）：广泛地探广泛地探讨讨人人类类性状性状的的遗传遗传和和变变异的异的规规律律及物及物质质基基础础。正常正常耳垂耳垂显性性状显性性状 显性显性多指、并指多指、并指 异常异常 隐性隐性白化病白化病13医学医学遗传遗传学（学（Medical Genetics）：）：是人是人类遗传学的主要学的主要组成部分，是医学与成部分，是医学与遗传学学相相结合的一合的一门学科。学科
6、。是是研研究究人人类类（个个体体和和群群体体）病病理理性性状状的的遗遗传传规规律律及及物物质质基基础础。研研究究遗遗传传病病的的形形成成机机理理、传传递递方方式式、诊诊断断、治治疗疗、再再发发风风险险及及预预防防措措施施，从从而而降降低低遗遗传传病病的的发生及在人群中的危害。发生及在人群中的危害。14最初由两部分组成最初由两部分组成:n人类细胞遗传学人类细胞遗传学 Human Cytogenetics 从从形形态态学学角角度度阐阐明明人人类类性性状状遗遗传传变变异异的的物物质质基基础础。与现代分子遗传学方法结合与现代分子遗传学方法结合演变分子细胞遗传学。演变分子细胞遗传学。n人类生化遗传学人类
7、生化遗传学 Human Biochemical Genetics 从从生生物物化化学学、代代谢谢角角度度阐阐明明人人类类性性状状遗遗传传变变异异的的物物质质基基础础。从从分分子子水水平平揭揭示示遗遗传传疾疾病病的的本本质质演演进进分分子子遗传学。遗传学。15二、二、遗传遗传病的概念病的概念 遗传病遗传病 Genetic Disease：是指遗传物质发生是指遗传物质发生突变突变所引起的疾病，所引起的疾病，称为遗传病。称为遗传病。特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。16突变 生殖细胞（或受精卵）：生殖细胞（或受精卵）：遗传后代遗传后代突变突变 体细胞体细胞：
8、引起当代个体产生疾病引起当代个体产生疾病 不传下一代，体细胞不传下一代，体细胞体细胞传递。体细胞传递。17 遗遗传传病病的的发发病病既既有有遗遗传传基基础础，又又有有环环境境因因素素，遗遗传传因因素素提提供供了了疾疾病病产产生生的的遗遗传传背背景景，环环境境因因素素促促使使疾疾病病表表现现出出相相应应的的症症状状和和体体症症，二二者者作作用用的的大大小小则则要具体分析。要具体分析。遗遗传传因因素素环环境境因因素素 1 2 3 418n遗遗传传因因素素决决定定发发病病：遗遗传传因因素素起起主主导导作作用用。如如先先天天聋聋哑哑、甲型血友病、甲型血友病等。等。n基基本本由由遗遗传传因因素素决决定定
9、发发病病：环环境境因因素素起起诱诱导导作作用用。如如PAH突突变变，苯苯丙丙酮酮尿尿症症基基因因苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶缺缺乏乏症症,高苯丙氨酸饮食诱发疾病。高苯丙氨酸饮食诱发疾病。n遗遗传传和和环环境境双双重重影影响响发发病病：多多基基因因病病，取取决决于于遗遗传传度度。如如：哮哮喘喘，遗遗传传度度（率率）80%，遗遗传传因因素素大大，环环境境因因素素小小；消消化化性性溃溃疡疡遗遗传传度度（率率）30%40%，遗遗传传因因素小，环境因素大素小，环境因素大。n基本由环境因素决定基本由环境因素决定：如外伤，人为因素。如外伤，人为因素。19在了解在了解遗传遗传病概念的基病概念的基础础上，区上，
10、区别别：遗遗 传传 病病 与与 先先 天天 性性 疾疾 病病 Congenital disease 先先天天性性疾疾病病是是指指出出生生时时既既表表现现出出来来的的疾疾病病。大大多多数数遗遗传传病病都都是是先先天天的的，出出生生前前致致病病基基因因已已经经表表达达。而而某某些些疾疾病病在在出出生生后后并并不不表表现现，当当发发育育到到一一定定年年龄龄Gene才才表表达达，如如成成年年型型多多囊囊肾肾病病、脊脊髓髓小小脑脑性性共共济济失失调调，确确实实是是遗遗传传病病。某某些些先先天天畸畸形形，如如海海豹豹式式 婴婴 儿儿，反反 应应 停停（Thalidomide）事件。）事件。2021遗传病与
11、非遗传性家族性疾病遗传病与非遗传性家族性疾病 Familial disease 家家族族性性疾疾病病指指一一个个家家族族中中多多个个成成员员表表现现出出的的同同种种病病。有有的的属属于于遗遗传传病病，显显性性遗遗传传病病表表现现出出明明显显的的家家族族性性倾倾向向，但但隐隐形形遗遗传传病病难难以以表表现现出出家家族族性性倾倾向向。有有的的不不是是遗遗传传病病，可可能能是是由由于于生生存存环环境境相相同同，造造成成患患相相同同的的疾疾病病，如如饮饮食食中中缺缺乏乏碘碘都都患患大大脖脖子子病病，它它属家族性疾病，但不属于遗传病。属家族性疾病，但不属于遗传病。三、三、遗传病的主要病的主要类型型从遗传
12、学角度分类，遗传病包括：从遗传学角度分类，遗传病包括：单基因病单基因病：涉及一对主基因所导致的疾病。涉及一对主基因所导致的疾病。ARAR先天聋哑先天聋哑 ADAD并指、多指症并指、多指症 XRXR红绿色盲红绿色盲 XDXD抗抗VDVD佝偻病佝偻病 多基因病多基因病：涉及多对（二对以上）基因和环境共同作涉及多对（二对以上）基因和环境共同作用所导致的疾病。如唇裂、精神分裂症、高血压等。用所导致的疾病。如唇裂、精神分裂症、高血压等。22n染色体病：染色体病：染色体染色体异常引起的疾病异常引起的疾病。数目数目异常异常:常染色体常染色体21三体综合征三体综合征 性染色体性染色体Turner综合征综合征
13、结构结构异常异常:常染色体常染色体5p-，猫叫综合征，猫叫综合征 性染色体性染色体脆性脆性X染色体综合征染色体综合征体细胞遗传病体细胞遗传病：肿瘤肿瘤线粒体病线粒体病：Leber视神经病视神经病（核（核外基因组外基因组）表观遗传病：表观遗传病：由表观遗传修饰异常而导致的由表观遗传修饰异常而导致的疾病。疾病。23 四、医学四、医学遗传遗传学学发发展展简简史及分科史及分科24（一）遗传学的萌芽（一）遗传学的萌芽人人类类对对遗遗传传现现象象的的认认识识过过程程经经历历了了漫漫长长的的历历史史过过程程，人人们们在在农农业业生生产产中中对对动动植植物物及及对对人人类类自自身身的的观观察察中中，早早已已注
14、注意意到到遗遗传传和和变变异异现现象象的的普普遍遍性性，对对遗遗传传学学现现象象有有了了粗粗浅浅的的认认识识。其其中中不不乏乏真真知知灼灼见，但也有错误和片面的观点。见，但也有错误和片面的观点。n古古代代我我国国是是最最早早种种植植作作物物和和养养殖殖家家畜畜的的起起源源中中心心之之一一，早早在在新新石石器器时时代代的的遗遗址址中中就就发发现现了了粟粟、小小麦麦和和高高粱粱的的种种子子，以以及及家家畜畜如如猪猪、羊羊、狗狗等等动动物物骨骨头头的的化化石石，巴巴比比伦伦和和亚亚述述人人早早就就学学会会了了人人工工授授粉。粉。25这一时期奠定了经典遗传学理论产生的基这一时期奠定了经典遗传学理论产生
15、的基础：础：w 细胞理论的完善细胞理论的完善w 进化论的提出进化论的提出w 遗传种质理论的提出遗传种质理论的提出26细胞理论的完善：细胞理论的完善：w1665年发现细胞（年发现细胞（Robert Hooke）。）。w1830年代，认识了细胞的结构、胚胎发育年代，认识了细胞的结构、胚胎发育中细胞的变化。中细胞的变化。1635 1703 詹森和他的父亲（詹森和他的父亲（J.Janssen and Z.Janssen，1590）（荷兰）（荷兰）列文虎克（列文虎克（Antony van Leeuwenhoek，16321723）（荷兰）（荷兰）27wSchleiden和和Schwann创立细胞学说：创
16、立细胞学说：（1）一切动植物是由细胞发育而来，并且是由细）一切动植物是由细胞发育而来，并且是由细胞和细胞产物所构成。胞和细胞产物所构成。（2）细胞既有作为独立单位而具有的生命，又有）细胞既有作为独立单位而具有的生命，又有作为机体的组成部分而被赋予的生命。作为机体的组成部分而被赋予的生命。wVirchow：细胞只能来自细胞，生物体的繁殖：细胞只能来自细胞，生物体的繁殖细胞分裂。细胞分裂。28D.Lamarck的生物进化观的生物进化观w系统提出进化论：生物由进化形成，而且生物变系统提出进化论：生物由进化形成，而且生物变异和进化是连续的、缓慢的过程。其思想的三个异和进化是连续的、缓慢的过程。其思想的
17、三个部分：部分：（1）环境对生物体影响的理论：环境变化大，引起）环境对生物体影响的理论：环境变化大，引起动物需要上的变化也大，使动物形成新的习性，动物需要上的变化也大，使动物形成新的习性，导致器官功能变化，最终形成新类型动物。导致器官功能变化，最终形成新类型动物。（2）用进废退和）用进废退和获得性遗传获得性遗传：获得变异：获得变异两性共有两性共有 通过繁殖传递。通过繁殖传递。（3）生物按等级向上发展的理论：生物进化方向低）生物按等级向上发展的理论：生物进化方向低级级高级（逐步发展）。高级（逐步发展）。（17441829）进化论的提出：进化论的提出：29D.Lamarck（1809年）年）提出：
18、提出：父母后天形成的技能、父母后天形成的技能、习惯和驱体结构可以习惯和驱体结构可以传递给子女。传递给子女。获得性遗传获得性遗传30C.R.Darwin（18091882）物种起源物种起源和进化论和进化论生物进化史观：生物进化史观：w生物普遍具有变异现象；生物普遍具有变异现象；w自然选择影响物种的变异。自然选择影响物种的变异。w18311836：剑桥毕业后，参加英国海军水文地理调：剑桥毕业后，参加英国海军水文地理调查舰的环球科学旅行查舰的环球科学旅行（1）获得生物起源的初步思想）获得生物起源的初步思想（2）生物与环境，提出生物链）生物与环境，提出生物链w1838年提出以生存竞争为基础的年提出以生
19、存竞争为基础的“自然选择学说自然选择学说”w1859年，达尔文完成年，达尔文完成物种起源物种起源31遗传种质理论的提出：遗传种质理论的提出：wNagel 提出：生命的基本单元不在细胞，而是含遗传提出：生命的基本单元不在细胞，而是含遗传物质的分子团物质的分子团细胞种质细胞种质。wWeismann 发展：生殖细胞来源于生殖细胞，不能来发展：生殖细胞来源于生殖细胞，不能来源于体细胞。生殖细胞源于体细胞。生殖细胞遗传物质遗传物质“种质种质”，于细胞质中。于细胞质中。wWeismann认为，种质具有连续性，体细胞随亲代死认为，种质具有连续性，体细胞随亲代死亡而消亡，而亲代种质的一部分成为子代的种质，另亡
20、而消亡，而亲代种质的一部分成为子代的种质，另外一部分形成子代的体细胞，种质如此相传。外一部分形成子代的体细胞，种质如此相传。32控制个体发生的遗传单位（控制个体发生的遗传单位（WeismannWeismann）w生源子生源子（最小的遗传单位）：具有生长和（最小的遗传单位）：具有生长和复制能力的各种分子集群组成，控制细胞复制能力的各种分子集群组成，控制细胞的特定性质。生源子的数目很大。的特定性质。生源子的数目很大。w定子定子（高一级的等级单位）：生源子特定（高一级的等级单位）：生源子特定的复合物，控制如肌肉细胞、血细胞以及的复合物，控制如肌肉细胞、血细胞以及身体的其它器官的性状。身体的其它器官的
21、性状。w遗子遗子（更高一级的单位）：由定子联结成，（更高一级的单位）：由定子联结成，与种系发生有关的结构。与种系发生有关的结构。33w 种质有三个结构层次：种质有三个结构层次：与现代遗传理论与现代遗传理论的相似性的相似性遗子遗子 染色体染色体定子定子 基因组基因组生源子生源子 基因（性状）基因（性状）34（二）遗传学的诞生（二）遗传学的诞生（1900年）年）孟孟德德尔尔（Gregor Mendel，1822-1884）是是奥奥地地利利的的一一个个修修道道士士，他他从从1856年年开开始始进进行行了了8年年的的豌豌豆豆杂杂交交试试验验，提提出出了了遗遗传传因因子子的的分分离离定定律律和和自自由由
22、组组合合定定律律的的假假设设，并并应应用用统统计计学学方方法法分分析析和和验验证证了了这这些些假假设设。但但是是他他的的发发现现并并未未引引起起重重视视，而而是是被被埋埋没没了了35年年之之后才被后才被3位科学家重新发现。位科学家重新发现。35孟德尔分离定律孟德尔分离定律孟德尔自由组合定律孟德尔自由组合定律36发发现现孟孟德德尔尔定定律律的的3位位科科学学家家之之一一是是荷荷兰兰阿阿姆姆斯斯特特丹丹大大 学学 的的 教教 授授 德德 弗弗 里里 斯斯（Hugo de Vires，1848-1935）,他他在在研研究究月月见见草草时时发发现现杂杂种种子子二二代代具具有有分分离离规规律律。同同时时
23、，德德国国士士宾宾根根大大学学教教授授柯柯伦伦斯斯（Carl Correns，1864-1933）及及奥奥地地利利维维也也纳纳农农业业大大学学的的年年 轻轻 讲讲 师师 丘丘 歇歇 马马 克克（Erich Von Tschermak Seysenegg，1871-1962）也也分分别别在在玉玉米米和和豌豌豆豆研研究究中中发发现现了了分分离离现现象象。他他们们三三人人的的论论文文都都刊刊登登在在1900年年出出版版的的德德国国植植物物学学杂杂志志上上，都都证证实实了了孟孟德德尔尔定定律律。开开始始他他们们都都以以为为是是自自己己发发现现了了这这一一重重要要定定律律，可可后后来来发发现现早早在在3
24、5年年以以前前，孟孟德德尔尔就就已已经经发发现现并并证证明明了了分分离离定定律律和和自自由由组组合合定定律律，这这就就是是遗遗传传学学历历史史上孟德尔定律的重新发现，标志着遗传学的诞生。上孟德尔定律的重新发现，标志着遗传学的诞生。371909年年，约约翰翰逊逊（W.Johannsen）创创造造了了“基基因因”（gene）一一词词，用用来来表表示示孟孟德德尔尔遗遗传传因因子子；同同年年贝贝特特森森（W.Bateson）给给遗遗传传学学定定名名为为“Genetics”；1910年年起起将将孟孟德德尔尔遗遗传传规规律律改改称称为为孟孟德德尔尔定定律律，公认孟德尔是遗传学的奠基人。公认孟德尔是遗传学的
25、奠基人。38（三）细胞遗传学时期（三）细胞遗传学时期（1900-1939年）年）1902年年,鲍鲍维维丰丰（Boveri）和和萨萨顿顿（Sutton）提提出出染染色色体体是是遗遗传传因因子子载载体体的的假假设设。1909年年，詹詹森森斯斯（Janssens）观观察察到到染染色色体体在在减减数数分分裂裂时时呈呈交交叉叉现现象为解释基因连锁和交换现象提供了依据。象为解释基因连锁和交换现象提供了依据。1909年年，摩摩尔尔根根（T.H.Morgan，1866-1945）及及其其学学生生通通过过果果蝇蝇杂杂交交试试验验，发发现现了了伴伴性性遗遗传传规规律律、连连锁锁交交换换规规律律和和不不分分离离规规
26、律律等等，并并证证明明基基因因在在染染色色体体上上呈呈直直线线排排列列的的原原理理，并并于于1926年年提提出出基基因因学学说说，发表发表基因论基因论。39391926年年摩摩尔尔根根提提出出基基因因学学说说。主主要要内内容容有有：种种质质（基基因因）是是连连续续的的遗遗传传物物质质；染染色色体体上上的的遗遗传传单单位位，有有很很高高的的稳稳定定性性，能能自自我我复复制制和和发发生生变变异异；在在个个体体发发育育中中，一一定定的的基基因因在在一一定定的的条条件件下下，控控制制着着一一定定的的代代谢谢过过程程，从从而而体体现现在在一一定定的的遗遗传传特特性性和和特特征征的的表表现现上上；生生物物
27、进进化化的的材材料料主主要要是是基基因因及及其其突突变变等等论论点点。这这是是对对孟孟德德尔尔遗遗传传学学说说的的重重大大发发展展，也也是是这这一一历史时期的巨大成就。历史时期的巨大成就。4020世世纪纪头头10年年，科科学学家家们们验验证证了了孟孟德德尔尔遗遗传传规规律律普普遍遍意意义义，确确立立了了一一些些遗遗传传学学的的基基本本概概念念。这这一一历历史史时时期期，研研究究工工作作的的主主要要特特征征是是从从个个体体水水平平进进展展到到细细胞水平，并建立了染色体遗传学说。胞水平，并建立了染色体遗传学说。40这这一一时时期期的的另另一一重重大大成成就就是是1927年年穆穆勒勒（H.T.Mul
28、le）和和1928年年斯斯塔塔德德勒勒（L.J.Stadler）分分别别在在果果蝇蝇及及玉玉米米的的试试验验中中，证证实实了了基基因因和和染染色色体体的的突突变变不不仅仅在在自自然然情情况况下下产产生生，且且用用X射射线线处处理理也也会会产产生生大大量量突突变变。这这种种用用人人工工产产生生遗遗传传变变异异的的方方法法，使使遗遗传传学学发展到一个新的阶段。发展到一个新的阶段。41（四）从细胞向分子水平过渡时期（四）从细胞向分子水平过渡时期（1940-1952年）年）20世世纪纪40年年代代初初发发现现DNA，并并证证明明DNA存存在在于于细细胞胞核核中中，是是染染色色体体的的主主要要成成分分，
29、在在不不同同细细胞胞中中含含量量恒恒定，而在生殖细胞中定，而在生殖细胞中DNA含量为体细胞的一半。含量为体细胞的一半。1941年年比比德德尔尔（W.Beadle）等等在在对对链链孢孢霉霉的的生生化化遗遗传的经典研究中，提出传的经典研究中，提出“一个基因一个酶一个基因一个酶”的假说。的假说。1944年年Avery等等用用肺肺炎炎双双球球菌菌的的转转化化实实验验证证明明了了遗遗传传物质是物质是DNA而非蛋白质。而非蛋白质。421952年年Hershey和和Chase等等用用同同位位素素示示踪踪法法于于噬噬菌菌体体感染细菌的实验中，再次确证了感染细菌的实验中，再次确证了DNA是遗传物质。是遗传物质。
30、43这这一一时时期期,由由于于微微生生物物遗遗传传学学和和生生化化遗遗传传学学研研究究的的广广泛泛开开展展，使使工工作作进进入入微微观观层层次次，其其主主要要特特征征是是以以微微生生物物为为研研究究对对象象，采采用用生生化化方方法法探探索索遗遗传传物物质的本质及其功能。质的本质及其功能。40年年代代初初，卡卡斯斯佩佩森森（TOCaspersson）用用定定量量细细胞胞化化学学的的方方法法证证明明DNA存存在在于于细细胞胞核核中中。以以后后又又有有人人证证明明DNA是是构构成成染染色色体体的的主主要要物物质质；同同种种生生物物的的不不同同细细胞胞中中DNA的的质质与与量量恒恒定定，在在性性细细胞
31、胞中中DNA的含量为体细胞的一半。的含量为体细胞的一半。441944年年艾艾弗弗里里（）等等在在用用纯纯化化因因子子研研究究肺肺炎炎双双球球菌菌的的转转化化实实验验中中，证证明明了了遗遗传传物物质质是是DNA而而不不是是蛋蛋白白质质。1952年年赫赫尔尔希希（ADHershey）等等用用同同位位素素示示踪踪法法于于噬噬菌菌体体感感染染细细菌菌的的实实验验中中，再再次次确确认认了了DNA是是遗传物质。遗传物质。1941年年比比德德尔尔等等在在对对链链孢孢霉霉的的生生化化遗遗传传的的经经典典研研究究中中，分分析析了了许许多多生生化化突突变变体体后后，认认为为一一个个基基因因的的功功能能相相当当于于
32、一一个个特特定定的的蛋蛋白白质质（酶酶），提提出出“一一个个基基因因一一个个酶酶”的的假假说说。以以后后的的研研究究表表明明，基基因因决决定定着着蛋蛋白白质质（包包括括酶酶）的的合合成成，故故改改为为“一一个个基基因因一一个个蛋蛋白白质质或或多多肽肽”。至至此此，已已为为遗遗传传物物质质的的化化学学本本质质及基因的功能奠定了初步的理论基础。及基因的功能奠定了初步的理论基础。45（五）现代分子遗传学时期（五）现代分子遗传学时期（1953年年-至今）至今）在在量量子子力力学学家家薛薛定定谔谔的的生生命命是是什什么么?（1944年年）一一书书的的影影响响下下，许许多多物物理理学学家家和和化化学学家家
33、投投身身于于生生命命的的分分子子基基础础和和基基因因的的自自我我复复制制这这两两个个生生物物学学中中心心问问题题的的研研究究，将将现现代代物物理理学学和和化化学学的的最最新新成成果果、理理论论和和方方法法带入了生物学研究中。带入了生物学研究中。461953年年 4月月 25日日 出出 版版 的的 Nature杂杂 志志 上上，沃沃 森森（Watson）和和物物理理学学家家克克里里克克（Crick）提提出出了了DNA双双螺螺旋旋结结构构模模型型，标标志志着着遗遗传传学学以以及及整整个个生生物物学学进进入入分子水平的新时代。分子水平的新时代。1961年年克克里里克克等等证证明明了了他他于于1958
34、年年提提出出的的关关于于遗遗传传三三联联密密码码的的推推测测。1969年年Nirenberg等等解解译译出出全全部部遗遗传传密码。密码。60年年代代，阐阐明明mRNA、tRNA 及及核核糖糖体体的的功功能能、蛋蛋白白质生物合成的过程、质生物合成的过程、“中心法则中心法则”等。等。471961年年，F.Jacob和和J.Monod提提出出了了大大肠肠杆杆菌菌的的操操纵纵子子学说，阐明了原核生物基因表达调节的问题。学说，阐明了原核生物基因表达调节的问题。后后来来发发现现真真核核生生物物的的断断裂裂基基因因（split gene）和和病病毒毒的的重重叠叠基基因因（overlapping gene）,
35、并并开开始始研研究究真真核核生生物物的基因表达调控。的基因表达调控。70年年代代，发发现现限限制制性性核核酸酸内内切切酶酶、人人工工分分离离和和合合成成基基因因取取得得进进展展，1972年年P.Berg成成功功实实现现了了DNA体体外外重重组组；1973年年S.N.Cohen通通过过DNA的的体体外外重重组组成成功功地地构构建建了了第第一一个个有有生生物物学学功功能能的的细细菌菌杂杂交交质质粒粒，从从而而兴兴起起以以DNA重组技术为核心的基因工程研究。重组技术为核心的基因工程研究。4880年代，基因工程技术飞速发展，基因工程药物和年代，基因工程技术飞速发展，基因工程药物和疫苗投入临床使用，转基
36、因动植物产品上市销售，疫苗投入临床使用，转基因动植物产品上市销售，转基因动植物生物反应器研究成为热点并实现商品转基因动植物生物反应器研究成为热点并实现商品化。化。90年代，年代，1990年年“人类基因组计划人类基因组计划”开始实施，投开始实施，投资资30亿美元旨在测定人类基因组全部亿美元旨在测定人类基因组全部30亿个核苷酸亿个核苷酸对的碱基序列，是在破译生物体全部遗传密码的征对的碱基序列，是在破译生物体全部遗传密码的征途上迈出的第一步，将为揭开人类和生物体生长、途上迈出的第一步，将为揭开人类和生物体生长、发育、疾病、衰老和死亡的奥秘奠定基础，其意义发育、疾病、衰老和死亡的奥秘奠定基础，其意义与
37、原子弹研究曼哈顿计划和载人登月阿波罗计划相与原子弹研究曼哈顿计划和载人登月阿波罗计划相比有过之而无不及。比有过之而无不及。克隆羊克隆羊“多莉多莉”（Dolly）诞）诞生之后，克隆牛、羊、小鼠等动物纷纷获得成功。生之后，克隆牛、羊、小鼠等动物纷纷获得成功。4921世纪初人类基因组计划提前完成，遗传学面临世纪初人类基因组计划提前完成，遗传学面临新的挑战和使命，即进入了新的挑战和使命，即进入了“基因组后研究基因组后研究”时时代，在搞清楚基因组的全部序列的基础上，还要代，在搞清楚基因组的全部序列的基础上，还要 彻底阐明基因组所包含的全部遗传信息的生物学彻底阐明基因组所包含的全部遗传信息的生物学功能，及
38、其所编码的蛋白质的结构和功能，所以功能，及其所编码的蛋白质的结构和功能，所以又称为又称为“蛋白质组蛋白质组”研究。同时，还要应用基因研究。同时，还要应用基因工程和蛋白质工程技术，改造蛋白质，使人类对工程和蛋白质工程技术，改造蛋白质，使人类对生命活动的认识和支配由必然王国进入自由王国。生命活动的认识和支配由必然王国进入自由王国。50 现现代代科科学学的的迅迅猛猛发发展展，新新概概念念、新新技技术术的的不不断断引引进进，医医学学遗遗传传学学发发展展十十分分迅迅速速，从从群群体体个个体体细细胞胞分分子子水水平平。同同时时向向基基础础及及临临床床许许多多学学科科渗渗透透，进进而而形形成成了了许许多多与
39、与之之密密切切相相关关的的其其它它遗遗传传学学分分支支，包包括：括：1、临临床床遗传遗传学学 研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。遗传咨询以及治疗。512、细胞遗传学、细胞遗传学 n细细胞胞遗遗传传学学是是研研究究人人类类染染色色体体的的数数目目、结结构构异异常常（或畸变）与疾病的关系。（或畸变）与疾病的关系。523、体细胞遗传学、体细胞遗传学 是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研究的科学。究的科学。4、生化遗传学、生化遗传学 应应用用生生化化的的方方法法研研究究遗遗传传病
40、病的的蛋蛋白白、酶酶的的变变化化以以及及核核酸的相应改变。酸的相应改变。535、分子遗传学、分子遗传学分子遗传学依据上述理论和技术，研究分子遗传学依据上述理论和技术，研究Gene的结的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。为基因诊断、治疗提供手段。6、肿瘤遗传学、肿瘤遗传学遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学、分子遗传遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及
41、预防提供依据。提供依据。54以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播散。者频率，以控制遗传病在群体中的播散。7、群体遗传学、群体遗传学8、免疫遗传学、免疫遗传学 研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。559、药物遗传学、药物遗传学 是
42、是药药理理学学与与遗遗传传学学相相结结合合发发展展起起来来的的边边缘缘学学科科，研研究究机机体体的的遗遗传传因因素素对对药药物物代代谢谢和和药药物物反反应应的的影影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。10、遗传毒理学、遗传毒理学研研究究环环境境因因素素对对遗遗传传物物质质的的损损伤伤机机制制，即即诱诱变变剂剂、致致畸畸剂剂、致致癌癌剂剂对对遗遗传传物物质质的的损损伤伤，建建立立检检测测方方法和手段。法和手段。5611、发育遗传学、发育遗传学研研究究胚胚胎胎发发育育过过程程中中细细胞胞的的生生长长、分分化化、组组织织、器官的形成的遗传机制和调控
43、作用。器官的形成的遗传机制和调控作用。12、行为遗传学、行为遗传学用用各各种种遗遗传传学学的的方方法法，研研究究基基因因对对人人类类行行为为的的影影响。响。57五、走五、走进进基因基因组组医学医学时时代代人类人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难是最艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题题的的“钥匙钥匙”。人类人类基因组计划
44、的完成是生物学研究的重大基因组计划的完成是生物学研究的重大里程碑，里程碑，更是更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和着眼点。着眼点。将将遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转化遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转化应用到临床实践中去应用到临床实践中去-走进走进基因组医学时代。基因组医学时代。58历史回史回顾几乎每过几乎每过50年，人类就前进一大步，年，人类就前进一大步，150年来走了三年来走了三大步。大步。最早，最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是年孟德尔提出遗传因子也就是“基因基因”的的概念。概念。大约大约50年后的年后的1913年，绘
45、制出第一个线式基因图谱。年，绘制出第一个线式基因图谱。1953年发现了年发现了DNA的双螺旋结构；的双螺旋结构；1956年，第一次数年，第一次数清人类清人类46条染色体，建立了人类染色体组。条染色体，建立了人类染色体组。59又过了又过了50年，年，2003年，完成了人类基因组计划。年，完成了人类基因组计划。向前看，到向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。面貌，相信一定又有一个飞跃。60 人人类类基基因因组组计计划划61基本概念基本概念:基因（基因（gene）：）：DNA的功能片段。它是一种化学分子，的功能片段。它是一种化学
46、分子，遗传信息的物质载体，传递支配生命活动的指令，也遗传信息的物质载体，传递支配生命活动的指令，也是可以人工操作，用于改造生命属性的文件。是可以人工操作，用于改造生命属性的文件。基因组（基因组（genome）：）：有机体全部有机体全部DNA序列。它是基因序列。它是基因和非基因的和非基因的DNA序列的总和。序列的总和。基因组学（基因组学（genomics）：）：是是20世纪世纪90年代逐渐形成的年代逐渐形成的以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因组的结构与功能，包括大量非基因组的结构与功能，包括大量非基因DNA序列的结构与序列的结构与功能的学
47、科。功能的学科。62人类基因组计划就是确定人类的全部基因，使我们人类基因组计划就是确定人类的全部基因，使我们能够解读人类基因组。然而，我们对于基因在疾病能够解读人类基因组。然而，我们对于基因在疾病的发生、发展中的作用及其与环境因素的关系等问的发生、发展中的作用及其与环境因素的关系等问题知之甚少。解读人类基因组可以在基因水平上对题知之甚少。解读人类基因组可以在基因水平上对疾病的诊断、治疗和预防采取措施，是一种对人类疾病的诊断、治疗和预防采取措施，是一种对人类生命内在因素的干预，因此，这将是医学史上的又生命内在因素的干预，因此，这将是医学史上的又一次革命。一次革命。63该该 计计 划划 首首 先先
48、 由由 国国 际际 人人 类类 基基 因因 组组 测测 序序 协协 作作 组组（IHGSC）组组织织实实施施。IHGSC是是由由美美国国（54%）、英英国国（33%）、日日本本（7%）、法法国国（2.8%）、德德国国（2.2%）、中中国国（1%）6个个国国家家20个个研研究究所所的的科科学学家家组组成成的的开开放放性性国国际际协协作作组组织织，全全球球2800余余名科学家参加了名科学家参加了IHGSC的工作。的工作。我我国国科科学学家家参参加加了了这这项项计计划划，完完成成了了3p末末端端的的测测序工作，序工作，31.4cM，30万万bp，占人类基因组的，占人类基因组的1%。64 199019
49、90年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的国科学家的国科学家的国科学家的1010年努力，于年努力，于年努力，于年努力，于20012001年年年年“大功告成大功告成大功告成大功告成”。20012001年年年年2 2月月月月1515日出版的英国日出版的英国日出版的英国日出版的英国NatureNature杂志和杂志和杂志和杂志和20012001年年年年2 2月月月月1616日出版的美国日出版的美国日出版的美国日出版的美国ScienceScience杂志，分别正式
50、公布了人类杂志，分别正式公布了人类杂志，分别正式公布了人类杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。据，人类基因组草图诞生了。据，人类基因组草图诞生了。据，人类基因组草图诞生了。65人人类类基因基因组计组计划的主要目划的主要目标标：制图：制图：遗传图：遗传图：又称连锁图，以遗传多态性的遗传标记为位又称连锁图，以遗传多态性的遗传标记为位标，以遗传学距离为图距制作的基因图。标，以遗传学距离为图距制作的基因图。