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1、益生菌制品的益生菌制品的质量控制与审批程序质量控制与审批程序中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心营养与食品安全所营养与食品安全所益生菌益生菌 ProbioticsPRO-BIOTICS means For life 益生菌意味着益生菌意味着“为了生命为了生命”FAO/WHO益生菌的定义益生菌的定义 益生菌是活的微生物，通益生菌是活的微生物，通过摄入足够数量，对宿主起过摄入足够数量，对宿主起有益健康的作用。有益健康的作用。FAO/WHO Probiotics are:“Live microorganisms which when administered in adequate amount
2、s confer a health benefit on the host”益生菌益生菌益生菌是活的微生物，通过摄入益生菌是活的微生物，通过摄入足够数量，对宿主产生一种或多足够数量，对宿主产生一种或多种特殊且经论证的功能性健康益种特殊且经论证的功能性健康益处。处。（欧洲食品与饲料菌种协会（欧洲食品与饲料菌种协会 2002）PROBIOTICS Probiotics are living microorganisms,which when ingested or locally applied sufficient numbers,have oneor more specified demons
3、trated functional health benefits for the host(EFFCA 2002)我国有关益生菌的定义：益我国有关益生菌的定义：益生菌是指对人和动植物有益生菌是指对人和动植物有益的菌。由益生菌生产的产品的菌。由益生菌生产的产品称为益生菌制品，包括活菌称为益生菌制品，包括活菌体、死菌体、菌体成分及代体、死菌体、菌体成分及代谢产物。谢产物。益生菌的应用益生菌的应用食品、功能性食品、膳食补充剂食品、功能性食品、膳食补充剂药品、饲料、化妆品药品、饲料、化妆品益生菌制品作为膳食补充剂益生菌制品作为膳食补充剂（food supplements）有粉剂、有粉剂、胶囊或片剂胶
4、囊或片剂乳酸菌乳酸菌 Lactic acid bacteria是指能发酵糖和其它碳水化是指能发酵糖和其它碳水化合物，产生大量乳酸的细菌合物，产生大量乳酸的细菌的通称。的通称。美国功能性食品市场每年以美国功能性食品市场每年以15 20%的速度增长的速度增长,产值达产值达 33 亿亿美元。美元。日本保健食品销售额日本保健食品销售额20世纪世纪90 年代初达年代初达4000亿日元。亿日元。（Berner&ODonnell,1998）美美 国国 主主 要要 的的 功功 能能 食食 （Berner&ODonnell,1998）添加植物成分或植物提取物添加植物成分或植物提取物 抗氧化、降低心血管疾病的危抗
5、氧化、降低心血管疾病的危险、降低癌险、降低癌 症发生的危险、降症发生的危险、降低高血压的危险低高血压的危险添加生物活性肽添加生物活性肽 提高免疫系统的功能、提高矿提高免疫系统的功能、提高矿物质的活性物质的活性 等等添加膳食纤维添加膳食纤维 预防便秘、降低肠癌发生的危预防便秘、降低肠癌发生的危险、降低血中胆固醇险、降低血中胆固醇添加添加-3多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸降低心脏病发作的危险、降低降低心脏病发作的危险、降低某些癌症发生的危险、提高免某些癌症发生的危险、提高免疫系统功能等；疫系统功能等；添加益生菌添加益生菌(probiotics)改善胃肠道功能、提高免疫系改善胃肠道功能、提高免疫系统功
6、能、降低肠癌发生的危险统功能、降低肠癌发生的危险添加益生原（添加益生原（prebiotics）改善胃肠道功能、提高免疫系改善胃肠道功能、提高免疫系统功能、降低肠癌发生的危险统功能、降低肠癌发生的危险常用的益生菌常用的益生菌双歧杆菌双歧杆菌（Bifidobacterium）乳杆菌（乳杆菌（Lactobacillus）世界上有世界上有70多种含双歧杆菌和多种含双歧杆菌和乳杆菌的产品，包括酸奶、奶乳杆菌的产品，包括酸奶、奶粉和冷冻甜点等。粉和冷冻甜点等。日本有日本有50多种含有益生菌的不多种含有益生菌的不同形式的奶制品同形式的奶制品欧洲酸奶欧洲酸奶对益生菌菌种的基本要求对益生菌菌种的基本要求1 首先
7、而且最重要的是安全性首先而且最重要的是安全性必须来自人体或食品必须来自人体或食品有长期安全使用历史有长期安全使用历史2 生产菌种的质量控制生产菌种的质量控制3 有实验证明具有声称的功能有实验证明具有声称的功能中国的益生菌类保健食品中国的益生菌类保健食品 调节肠道菌群调节肠道菌群 增强免疫力增强免疫力 从从1997年至年至2004年一共做了年一共做了28个个产品，产品，16 个含双歧杆菌、个含双歧杆菌、9个含乳个含乳杆菌。剂型包括粉剂、胶囊、片杆菌。剂型包括粉剂、胶囊、片剂、口服液。大部分产品声称菌剂、口服液。大部分产品声称菌数可达数可达108 1011 cfu/g(ml)，经检经检测菌数可以达
8、到测菌数可以达到108 cfu/g(ml)，液液体产品也可达到体产品也可达到106 cfu/g(ml)。常用的益生菌菌种常用的益生菌菌种（Berner&ODonnel 1998）菌菌 种种 菌菌 株株嗜酸乳杆菌嗜酸乳杆菌 Lactobacillus acidophilus La1等等保加利亚乳杆菌保加利亚乳杆菌 Lactobacillus bulgaricus Lb12乳乳杆菌乳乳杆菌 Lactobacillus lactis La1植物乳杆菌植物乳杆菌 Lactobacillus platarum 299v,LpO1鼠李糖乳杆菌鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus G
9、G,GR-1罗伊氏乳杆菌罗伊氏乳杆菌 Lactobacillus reuteri SD2112干酪乳杆菌干酪乳杆菌 Lactobacillus casei Shirota,744类干酪乳杆菌类干酪乳杆菌 Lactobacillus paracasei CRL431发酵乳杆菌发酵乳杆菌 Lactobacillus fermentum RC-IRC瑞士乳杆菌瑞士乳杆菌 Lactobacillus helvertiucs BO2 菌菌 种种 菌菌 株株青春双歧杆菌青春双歧杆菌 -Bifidobacterium adolescents 长双歧杆菌长双歧杆菌 B.longum B536,SBT-2928
10、短双歧杆菌短双歧杆菌 B.breve Yakult两双歧杆菌两双歧杆菌 B.bifidus Bb-11乳双歧杆菌乳双歧杆菌 B.lactis Bb-02婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌 B.infantis Shirota ImmunitassB.Essensis Danone,(Bio Activia)B.Laterosporus CRL431枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis -双歧杆菌和乳杆菌的安全性问题双歧杆菌和乳杆菌的安全性问题认为是安全的理由认为是安全的理由健康人体的肠道和泌尿健康人体的肠道和泌尿-生殖道生殖道粘膜中数量相当高粘膜中数量相当高极罕见与疾病有关极罕见
11、与疾病有关认为有安全性问题的理由认为有安全性问题的理由除干酪乳杆菌（除干酪乳杆菌（Lactobacillus cesei Shirota）和嗜酸乳杆菌（和嗜酸乳杆菌（L.acidophilus NCFM）有几百有几百年的安全使用历史外，大部分年的安全使用历史外，大部分益生菌没有安全使用历史。益生菌没有安全使用历史。2001年年10月月1日日-10月月4日日 FAO/WHO专家委员会在阿根廷专家委员会在阿根廷科尔多瓦就评价食品中含活的益科尔多瓦就评价食品中含活的益生菌有关健康及营养问题召开会生菌有关健康及营养问题召开会议。议。会议认为有必要建立评价食品用会议认为有必要建立评价食品用益生菌的系统方
12、法指南，以确定益生菌的系统方法指南，以确定其健康声称。其健康声称。为建立益生菌的评价指南、推荐指为建立益生菌的评价指南、推荐指标和方法标和方法成立成立FAO/WHO联合专家工作组联合专家工作组规定了确定健康声称应提供的资规定了确定健康声称应提供的资料料目的是制定对益生菌的最低要求目的是制定对益生菌的最低要求主要指食品用益生菌，排除治疗主要指食品用益生菌，排除治疗用生物制剂和基因修饰的生物用生物制剂和基因修饰的生物 2002年年4月月30日日-5月月1日在加拿日在加拿大安大略省伦敦市大安大略省伦敦市FAO/WHO联合专家工作组起草了联合专家工作组起草了食品食品中益生菌的评价指南中益生菌的评价指南
13、 Guidelines for the Evaluation of Probiotic in Food 1 确定益生菌的属确定益生菌的属/种种/株株 用表型和基因分型方法进用表型和基因分型方法进 行株的鉴别行株的鉴别 益生菌的有益作用有株的益生菌的有益作用有株的 特异性特异性 按国际菌种保藏法保存菌按国际菌种保藏法保存菌 株株 2 功能学特征功能学特征体外试验体外试验 胃酸耐受试验、胃酸耐受试验、胆汁耐受性、胆汁耐受性、粘膜粘附性和或人上皮细胞粘附性粘膜粘附性和或人上皮细胞粘附性 对条件致病菌的抗菌活性对条件致病菌的抗菌活性 降低致病菌表面粘附能力降低致病菌表面粘附能力 胆盐水解酶活性胆盐水解
14、酶活性动物试验动物试验益生菌的安全性问题益生菌的安全性问题 全身感染全身感染 有毒代谢活性有毒代谢活性 易感人群过度的免疫刺激易感人群过度的免疫刺激 基因转移基因转移 FAO/WHO专家工作组专家工作组对益生菌进行安全性对益生菌进行安全性评价的建议评价的建议 抗菌素耐药性类型的测定抗菌素耐药性类型的测定 某些代谢活性（某些代谢活性（D-乳酸盐乳酸盐 的产生、胆盐非共价键结的产生、胆盐非共价键结 合）的评价合）的评价 对人体副作用的评价对人体副作用的评价 售后消费者不良反应的售后消费者不良反应的 流行病学调查流行病学调查如待评价的菌株属于已知对如待评价的菌株属于已知对哺乳动哺乳动 物有毒性的产毒
15、菌物有毒性的产毒菌种，必须测定其产毒能力种，必须测定其产毒能力待评价的菌株属于已知具有待评价的菌株属于已知具有溶血性，必须测定其溶血活溶血性，必须测定其溶血活性性 我国益生菌产品我国益生菌产品安全性评价与质量控制安全性评价与质量控制益生菌作为一类生物活性制品，益生菌作为一类生物活性制品，必须安全、有效、稳定，益生菌必须安全、有效、稳定，益生菌类保健食品的生产加工有其自身类保健食品的生产加工有其自身的特殊性，如为了使终产品中存的特殊性，如为了使终产品中存在一定数量的益生菌活菌体，产在一定数量的益生菌活菌体，产品不能进行消毒灭菌。因此加强品不能进行消毒灭菌。因此加强其质量管理确保产品质量尤为重其质
16、量管理确保产品质量尤为重要。要。菌种安全性要求菌种安全性要求生物学、遗传学、功效学特性明生物学、遗传学、功效学特性明确和稳定。确和稳定。菌种及其代谢产物必须无毒无害。菌种及其代谢产物必须无毒无害。来源及国内外安全食用资料。来源及国内外安全食用资料。安全性评价资料（包括毒力试验）安全性评价资料（包括毒力试验）。生产菌种的质量控制生产菌种的质量控制建立种子库建立种子库一旦确定某一菌种作为生产用菌种，应建一旦确定某一菌种作为生产用菌种，应建立菌种库以确保为每次生产提供充足的、立菌种库以确保为每次生产提供充足的、性状稳定的菌种，以避免或减少菌种的污性状稳定的菌种，以避免或减少菌种的污染及因菌种传代过多
17、而导致遗传变异。一染及因菌种传代过多而导致遗传变异。一般需要建立三级菌种库，即原代（原始）般需要建立三级菌种库，即原代（原始）种子库、主代（主）种子库和生产（工作）种子库、主代（主）种子库和生产（工作）种子库。种子库。原代种子库原代种子库 指经研究、筛选、鉴定后指经研究、筛选、鉴定后确定为食品用益生菌制品生产用菌种，经确定为食品用益生菌制品生产用菌种，经扩大一代后冷冻干燥一定数量的单支菌种扩大一代后冷冻干燥一定数量的单支菌种作为种子，作为种子，28保存，一般定保存，一般定0代。代。主代种子库主代种子库 原代种子经扩大培养得到原代种子经扩大培养得到均匀的，冷冻干燥制成一定数量的单支菌均匀的，冷冻
18、干燥制成一定数量的单支菌种，作为制备生产种子库的菌种，种，作为制备生产种子库的菌种，28 保存。主代种子一般采用保存。主代种子一般采用13代。代。生产种子库生产种子库 主代种子经扩大培养得主代种子经扩大培养得到的均匀培养物，冷冻干燥制成一定到的均匀培养物，冷冻干燥制成一定数量的单支菌种，数量的单支菌种，28保存，或悬保存，或悬浮于特定培养液（保护液），分装安浮于特定培养液（保护液），分装安培置培置70 以下保存。每生产一批产品以下保存。每生产一批产品用一只菌种，用于生产之前要进行部用一只菌种，用于生产之前要进行部分项目的检定，合格后方可使用，生分项目的检定，合格后方可使用，生产种子一般采用产种
19、子一般采用35代。代。益生菌类保健食品审评益生菌类保健食品审评 规定（试行）规定（试行）第二条第二条 益生菌类保健食品系指益生菌类保健食品系指能够促进肠内菌群生态平衡，对能够促进肠内菌群生态平衡，对人体起有益作用的微生态产品。人体起有益作用的微生态产品。第三条第三条 益生菌菌种必须是人体正常菌益生菌菌种必须是人体正常菌群的成员，可利用其活菌、死菌及其群的成员，可利用其活菌、死菌及其代谢产物。代谢产物。益生菌类保健食品必须安全可靠，即益生菌类保健食品必须安全可靠，即食用安全，无不良反应；生产用菌种食用安全，无不良反应；生产用菌种的生物学、遗传学、功效学特性明确的生物学、遗传学、功效学特性明确和稳
20、定。和稳定。第四条第四条 可用于保健食品的益生菌菌种可用于保健食品的益生菌菌种名单由国家食品药品监督管理局公布。名单由国家食品药品监督管理局公布。第五条第五条 国家食品药品监督管理局对保国家食品药品监督管理局对保健食品的益生菌菌种鉴定单位进行认定或健食品的益生菌菌种鉴定单位进行认定或认可，菌种鉴定单位的名单由国家食品药认可，菌种鉴定单位的名单由国家食品药品监督管理局公布。品监督管理局公布。益生菌类保健食品的菌种鉴定工作应在益生菌类保健食品的菌种鉴定工作应在国家食品药品监督管理局认定或认可的鉴国家食品药品监督管理局认定或认可的鉴定单位进行。定单位进行。第六条第六条 申请益生菌类保健食品，除按申请
21、益生菌类保健食品，除按保健食品有关规定提交申报资料外，还应保健食品有关规定提交申报资料外，还应提供以下资料：提供以下资料：1、产品配方及配方依据中应包括确定的、产品配方及配方依据中应包括确定的菌种属名、种名及菌株号。菌种的属名、菌种属名、种名及菌株号。菌种的属名、种名应有对应的拉丁学名。种名应有对应的拉丁学名。举例：长双歧杆菌举例：长双歧杆菌 Bifidobacterium.longum B536 2、菌种的培养条件（培养基、培养温菌种的培养条件（培养基、培养温度等）。度等）。3、菌种来源及国内外安全食用资料、菌种来源及国内外安全食用资料4、国家食品药品监督管理局认定或认、国家食品药品监督管理
22、局认定或认可的鉴定机构出具的菌种鉴定报告。可的鉴定机构出具的菌种鉴定报告。5、菌种的安全性评价资料（包括毒力、菌种的安全性评价资料（包括毒力试验）。试验）。6、菌种的保藏方法、菌种的保藏方法7、对经过驯化、诱变的菌种，应提供、对经过驯化、诱变的菌种，应提供驯化、诱变的方法及驯化剂、诱变剂驯化、诱变的方法及驯化剂、诱变剂等资料。等资料。8、以死菌和或其代谢产物为主要功、以死菌和或其代谢产物为主要功能因子的保健食品应提供功能因子或能因子的保健食品应提供功能因子或特征成分的名称和检验方法。特征成分的名称和检验方法。9、生产企业的技术规范和技术保证。、生产企业的技术规范和技术保证。10、企业生产条件符
23、合、企业生产条件符合保健食品生产良好保健食品生产良好规范规范的证明文件。的证明文件。申请注册的保健食品，使用申请注册的保健食品，使用可用于保健食可用于保健食品的益生菌菌种名单品的益生菌菌种名单之外的益生菌菌种的，还之外的益生菌菌种的，还应提供菌种具有功效作用的研究报告、相关文献应提供菌种具有功效作用的研究报告、相关文献资料和菌种及其代谢产物不产生任何有毒有害作资料和菌种及其代谢产物不产生任何有毒有害作用的资料。由国家食品药品监督管理局组织相关用的资料。由国家食品药品监督管理局组织相关专业的专家对菌种的食用安全性和功能依据进行专业的专家对菌种的食用安全性和功能依据进行评价后，在按保健食品的评审程
24、序进行评审。评价后，在按保健食品的评审程序进行评审。第七条第七条 申请人够买活菌种冻干粉申请人够买活菌种冻干粉直接生产保健食品，生产加工工直接生产保健食品，生产加工工艺只是混合、灌装过程，本规定艺只是混合、灌装过程，本规定第六条第第六条第5项至第项至第10项的资料可由项的资料可由菌种冻干粉原料供应商提供复印菌种冻干粉原料供应商提供复印件（加盖原料供应商公章）并提件（加盖原料供应商公章）并提供购销凭证供购销凭证。经过长期保藏的菌种，由于种种原因常易发生变经过长期保藏的菌种，由于种种原因常易发生变异、衰退或死亡。变异是生物基本特性之一，当异、衰退或死亡。变异是生物基本特性之一，当菌种处在新陈代谢水
25、平最低的生活环境之中，生菌种处在新陈代谢水平最低的生活环境之中，生长繁殖受到外界抑制变为停滞状态，往往更容易长繁殖受到外界抑制变为停滞状态，往往更容易发生变异。因此各类菌种在保藏期间必须定期检发生变异。因此各类菌种在保藏期间必须定期检查，采取措施防止衰退、变异或死亡，发现变异查，采取措施防止衰退、变异或死亡，发现变异或衰退时能及时恢复。或衰退时能及时恢复。第八条第八条 申请注册的用于申请注册的用于益生菌类保健食品生产益生菌类保健食品生产的菌种应满足以下条件：的菌种应满足以下条件：1、保健食品生产用菌种应采用种子批系统。保健食品生产用菌种应采用种子批系统。原始种子批应验明其记录、历史、来源和原始
26、种子批应验明其记录、历史、来源和生物学特性。从原始种子批传代、扩增后生物学特性。从原始种子批传代、扩增后保存的为主种子批。从主种子传代、扩增保存的为主种子批。从主种子传代、扩增后保存的为工作种子批。工作种子批的生后保存的为工作种子批。工作种子批的生物学性状应与原始种子批一致，每批主种物学性状应与原始种子批一致，每批主种子批和工作种子批均应按规程要求保管、子批和工作种子批均应按规程要求保管、检定和使用。在适宜的培养基上主种子传检定和使用。在适宜的培养基上主种子传代不超过代不超过10代，工作种子传代不超过代，工作种子传代不超过5代。代。2、试制单位应有专门的部门和、试制单位应有专门的部门和人员管理
27、生产菌种，建立菌种人员管理生产菌种，建立菌种档案资料，内容包括菌种的来档案资料，内容包括菌种的来源、历史、筛选、检定、保存源、历史、筛选、检定、保存方法、数量、开启使用、等完方法、数量、开启使用、等完整的记录。每年向所在地省级整的记录。每年向所在地省级食品药品监督管理部门书面汇食品药品监督管理部门书面汇报管理情况。报管理情况。3、菌种及其代谢产物必须无毒、菌种及其代谢产物必须无毒无害，不得在生产用培养基内无害，不得在生产用培养基内加入有毒有害物质和致敏性物加入有毒有害物质和致敏性物质。质。4、从活菌类益生菌保健食品中、从活菌类益生菌保健食品中应能分离出与报批和标识菌种应能分离出与报批和标识菌种
28、一致的活菌。一致的活菌。第九条第九条 试制益生菌类保健食品的场所试制益生菌类保健食品的场所应具备以下条件：应具备以下条件：1、建立良好生产规范（、建立良好生产规范（GMP），），并逐并逐步建立危害分析关键控制典步建立危害分析关键控制典（HACCP）质量保证体系。质量保证体系。2、具备中试生产规模，即每日至少可、具备中试生产规模，即每日至少可生产生产500L3 的生产能力，并以中试产的生产能力，并以中试产品报批。品报批。3、必须有专门的厂房或车间、必须有专门的厂房或车间、有专用的生产设备和设施；必有专用的生产设备和设施；必须配备益生菌实验室，菌种必须配备益生菌实验室，菌种必须有专人管理，应由具有
29、中级须有专人管理，应由具有中级以上技术职称的细菌专业的技以上技术职称的细菌专业的技术人员负责；制订相应的详细术人员负责；制订相应的详细技术规范和技术保证。技术规范和技术保证。第十条第十条 生产用菌种及生产工艺生产用菌种及生产工艺不得变更。不得变更。第十一条第十一条 不提倡以液态形式生不提倡以液态形式生产益生菌类保健食品活菌产品。产益生菌类保健食品活菌产品。第十二条第十二条 活菌类益生菌保健食活菌类益生菌保健食品在其保质期内活菌数不得少品在其保质期内活菌数不得少于于106 cfu/mL(g)。第十三条第十三条 益生菌类保健食品如益生菌类保健食品如需在特殊条件下保存，应在标需在特殊条件下保存，应在
30、标签和说明书中标示。签和说明书中标示。第十四条第十四条 所用益生菌菌种在其所用益生菌菌种在其发酵过程中，除培养基外，不发酵过程中，除培养基外，不得加入具有功效成分的动植物得加入具有功效成分的动植物及其它物质。及其它物质。第十五条第十五条 经过基因修饰的菌种不经过基因修饰的菌种不得用于保健食品。得用于保健食品。第十六条第十六条 本规定由国家食品药品本规定由国家食品药品监督管理局负责解释。监督管理局负责解释。第十七条第十七条 本规定自发布之日起实本规定自发布之日起实施。以往发布的规定，与本规定施。以往发布的规定，与本规定不符的，以本规定为准。不符的，以本规定为准。可用于保健食品的菌种名单可用于保健
31、食品的菌种名单 两歧双歧杆菌两歧双歧杆菌 Bifidobacterium bifidum 婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌 B.infantis 长双歧杆菌长双歧杆菌 B.longum 短双歧杆菌短双歧杆菌 B.breve 青春双歧杆菌青春双歧杆菌 B.adolescentis保加利亚乳杆菌保加利亚乳杆菌 Lactobacillus bulgaricus嗜酸乳杆菌嗜酸乳杆菌 L.acidophilus干酪乳杆菌干酪亚种干酪乳杆菌干酪亚种 L.casei subsp.casei嗜热链球菌嗜热链球菌 Streptococcus thermophilus罗伊氏乳杆菌罗伊氏乳杆菌 L.reuteri 益生菌菌
32、种鉴定单位名单益生菌菌种鉴定单位名单中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心 营养与食品安全所营养与食品安全所中国科学院微生物研究所中国科学院微生物研究所不得使用致病菌不得使用致病菌不得使用产毒及可能产生其不得使用产毒及可能产生其他活性物质的菌种他活性物质的菌种菌种有安全使用历史菌种有安全使用历史目前基因修饰的菌种不得用目前基因修饰的菌种不得用于生产保健食品。于生产保健食品。参考文献参考文献1.Report of a Joint FAO/WHO Working group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Fo
33、od,London Ontario,Canada,April30 and May 1,20022.Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria,Cordoba,Argentina,1-4 October 20013.NPN(Natuur&gezondheidsproducten Nederland)Position Paper on Probiotics,May 20034.郭兴华主编，益生菌基础与应用，郭兴华主编，益生菌基础与应用，北京科学出版社，北京科学出版社，2002年年5.Nagendra P.Shah,Functional Foods from Probiotics and Prebiotics,Food Technology,Vol.55,No.11,November 2001.谢谢大家！谢谢大家！