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1、细菌耐药性机制与抗菌药物细菌耐药性机制与抗菌药物的合理使用的合理使用安徽医科大学药学院安徽医科大学药学院李李 俊俊 细菌耐药性的产生l1929年 Fleming发 现 青 霉 素 并 随 后 由 Florey和Chain用于临床而取得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来，它使人类的平均寿命延长了15年以上。但是，随着青霉素的广泛应用，发现了耐药菌的产生。1941年用2万单位青霉素能够控制的感染逐步上升到用20万、100万甚至更高的单位才能控制，人们第一次把细菌耐药性的问题提到重要的日程。l科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力地解决了当时的细菌耐药性问题。但是，随着更多的抗生素特别是
2、第二代和第三代头孢菌素的广泛使用，产生了甲氧西林耐药金黄 色 葡 萄 球 菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA)，它对许多抗生素产生耐药性。细菌耐药性问题又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的开发和MRSA的出现都是抗生素化疗史上的重大事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。l自从临床上出现了MRSA和其他耐药菌，使人们的生命受到了严重的威胁，人类的寿命又有可能被缩短。据统计，1992年美国13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。国内的有关
3、资料表明，1998年的MRSA出现频率比1996年高3倍，青霉素耐药肺炎链球菌(penicillinresistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)的出现频率高达30。一度被认为不治之症的结核病曾用链霉素治愈，后来出现的一些耐药菌又被随之开发的利福平类治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医生难以对付的“超级细菌”。l细菌耐药性变异的趋势近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界
4、范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。l可以毫不夸张地说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。战胜细菌耐药性的途径，一是要制定一系列的措施，防止由于滥用抗生素而造成耐药菌的快速和广泛地出现，二是要根据细菌产生耐药性的作用机制，不断研究开发新的抗菌药物，有效地控制日益严重的耐药菌感染的问题。以下我们将对细菌耐药性机制和抗菌药物的合理用药问题分别加以阐述。细菌耐药性机制l细菌对抗菌药物的耐受性
5、机制就目前的研究结果来看主要有四种：l(一）细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性；l(二)抗生素作用的靶位(如核糖体和核蛋白)由于发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗生素作用的靶酶(如青霉素结合蛋白和DNA促旋酶)的结构发生改变使之与抗生素的亲和力下降；l(三)由于细菌细胞膜渗透性的改变或其他有关特性的改变，如细菌菌膜(biofilm)的形成而使抗菌药物无法进入胞内；l(四)细菌具有一种依赖于能量的主动转运(activeefflux)机制，即它能够将已经进入胞内的药物泵至胞外。l下图所示为药物进入细菌胞内的途径和细菌对抗菌
6、药物产生耐药性的各种可能机制。一、细菌产生灭活酶的耐药机制l灭活酶有两种：一是水解酶，如内酰胺酶可水解内酰胺类抗菌药物活性分子从而使细菌具有耐药性；二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使其不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。细菌通过产生灭活酶来破坏进入胞内的各种抗菌药物是大多数耐药菌所具有的耐药机制。下面将分述几种细菌产生的灭活酶。l内酰胺酶l内酰胺酶是一大类能够破坏具有内酰胺结构抗生素的灭活酶。内酰胺酶可水解内酰胺类抗菌药物活性分子从而使细菌具有耐药性。具有不同特性的内酰胺酶细菌对不同结构的内酰胺抗生素的耐受性不同。在所研究的革兰氏阳性细菌、革兰氏
7、阴性细菌、分枝杆菌中都发现有不同特性的内酰胺酶。l根据细菌对内酰胺类抗菌药物产生耐药的这一机制进行新药研究的策略已取得显著效果的有两个。一是考虑筛选具有对内酰胺酶稳定的化学结构的药物，从而得到了一系列对不同内酰胺酶具有不同耐受程度的新的内酰胺类抗菌药物如甲氧西林、苯唑青霉素、双氯青霉素等。二是筛选对内酰胺酶具有抑制作用的酶抑制剂，以使那些对这类酶不太稳定的药物在酶抑制剂存在的条件下发挥作用。l氨基糖苷类抗生素钝化酶l与内酰胺酶一样，很多对氨基糖苷类抗生素产生耐药的细菌其主要耐药机制是产生多种不同性质的钝化酶。但与内酰胺酶水解内酰胺类抗菌药物活性分子的作用机制不同，氨基糖苷类抗生素钝化酶的作用机
8、制是对这些抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基因进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶或氨基糖苷核苷转移酶和氨基糖苷磷酸转移酶等。lMLS类抗生素钝化酶lMLS类抗生素即为大环内酯类-林可霉素-链阳性菌素类抗生素，这类抗生素尽管在化学结构上的差异很大，但其对细菌的作用机制基本相同，因而通常归为一类抗生素加以叙述。已经发现了很多作用于MLS类抗生素活性分子的钝化酶。在乳酸杆菌中发现有大环内酯类抗生素钝化酶存在，但其作用机制和相应的基因结构等还了解得不多。尽管这些钝化酶在细菌对MLS类抗生素产生耐药性方面起着一定的作用，但细菌对这类
9、抗生素产生耐药性的主要原因是由于其作用靶位被改变或修饰所致（将在下面章节介绍）。因此，利用这种耐药性机制进行新药研究的报道并不多见。l其他一些钝化酶l细菌也产生对其他一些抗菌药物作用的各种不同的钝化酶，其中早期研究得到最多的是氯霉素钝化酶，O-酰基转移酶。最近研究发现有另外一类被称之为XATs的氯霉素酰基转移酶，该酶除了能够酰化氯霉素外，对具有羟基的不同结构的化合物都具有酰化作用。二、药物作用靶位被修饰或发生突变的耐药机制l抗菌药物作用靶位被改变或修饰是细菌对抗生素产生耐药性的另外一种主要的作用机制。这里所指的靶位主要包括抗生素与之结合发挥作用的细菌核糖体和被抗生素直接抑制的某些酶类或有关的蛋
10、白等，这些酶和蛋白通常被称之为靶酶或靶蛋白。l已经研究清楚：内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(penicil1in-bondingproteins，PBPs)、氨基糖苷类和四环类抗菌药物的作用靶位为50S核糖体，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为30S核糖体、利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶，喹诺酮类的作用靶位为DNA螺旋酶，磺胺类的作用靶位为二氢叶酸(dihydropteroate)合成酶和二氢叶酸还原酶，万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D丙氨酰D丙氨酸的游离羧基。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。下图可以清楚的显示不同药物的作用靶位。
11、l一抑制细胞壁合成：环丝氨酸、万古霉素等；2一DNA促旋酶抑制剂：喹诺酮类；3一RNA聚合酶抑制剂：利福平；450S蛋白质合成抑制剂：大环内酯类、氯霉素、林可霉素类；530S蛋白质合成抑制剂：四环类、大观霉素、氨基糖苷类；6一tRNA合成抑制剂：Mupirocin；7一氯霉素酰基转移酶；8一抑制细胞膜合成：多粘菌素类；9一细胞周质空间：内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶；10抑制叶酸代谢：磺胺类。THFA：四氢叶酸；DHFA：二氢叶酸。l药物作用的靶酶（靶蛋白）被修饰或改变所产生的细菌耐药性l有些细菌对抗菌药物的耐药性是由于这些细菌获得了一种能够编码产生新的抗菌药物作用的靶酶基因，这种具有新特性的靶酶
12、与抗生素的亲和力往往比正常靶酶要低得多。如内酰胺类抗生素耐药的细菌除了由于产生大量的内酰胺酶使进入胞内的抗生素被破坏所致外，还可由于青霉素结合蛋白发生了改变使其与这类抗生素的亲和力降低，或者出现了新的青霉素结合蛋白所致。l药物作用靶核糖体被修饰或改变所产生的细菌耐药性l细菌通过改变或修饰药物作用的靶核糖体，使其某些碱基发生突变或是使与核糖体结合的核蛋白（该蛋白起到稳定核糖体的三维结构）的某些氨基酸发生突变，导致药物无法与其结合而发挥抑制细菌蛋白合成的作用从而产生耐药性。链霉素作用于核糖体30S亚基，导致基因密码的错读，引起mRNA翻译起始的抑制和异常校读。大量研究表明编码S12核糖体蛋白的rp
13、lS基因及编码16SrRNA的rrs基因突变都会使核糖体靶位点改变，使细菌对链霉素产生显著水平的耐药。l抗生素产生菌的抗性机制l抗生素产生菌对自身产物产生抗性的机制与一般病原菌产生抗性的机制一样，一个重要的原因是由于其作用靶位核糖体或核蛋白发生变异所致。三、细菌细胞膜通透性改变和菌膜形成的耐药机制l大多数细菌对某种抗菌药物或对多种抗菌药物的抗性具有多种耐药机制。从已有的研究来看，细菌产生钝化酶的耐药机制和靶位改变产生的耐药机制往往具有特异性，而由于细菌细胞膜渗透性改变或是细菌菌膜的形成所产生的耐药机制往往特异性较差。l细菌外膜渗透性降低的耐药机制l细菌的细胞膜使它们与环境隔离并取得个性。与其他
14、生物膜一样：细菌细胞膜是一种具有高度选择性的渗透性屏障，它控制着胞内外的物质交流。一些具有高渗透性外膜的对抗菌药物原来敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性，如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，抗菌药物无法进入细菌胞膜内发挥作用从而产生很高的耐药性。l革兰氏阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；绿脓杆菌和其他革兰氏阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药；细菌对四环素耐药主要由于所带的耐药质粒可诱导产生三种新的蛋白，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。革兰氏阴性
15、杆菌对氨基甙类耐药除前述产生钝化酶外，也可由于细胞壁水孔改变，使药物不易渗透至细菌体内。l细菌菌膜形成的耐药性机制l细菌形成菌膜而产生耐药性是一种群体保护机制，其研究只是最近刚刚开始。l细菌菌膜的形成机制l尽管至今为止对细菌菌膜形成机制并为完全了解，但就目前的研究结果可以认为：由鞭毛介导的运动和（或）由纤毛介导的运动促使革兰氏阴性菌接触表面和沿着表面方向运动，是菌膜形成的初始阶段；细胞表面蛋白黏附和外聚多糖（exopolysaccharide,EPS)在建立细胞和表面间的交互作用中起着重要作用；另外，外部环境和细菌的信号分子在启动菌膜形成和发展复杂的菌膜三维机构中起着重要作用。l细菌菌膜的形成
16、特性l已有的研究表明细菌菌膜形成具有以下一些特性：1)菌膜容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如子宫内避孕器等上形成；2)菌膜也能在活组织上形成，如心内膜；3)菌膜形成速度缓慢，因而由菌膜引起的感染所出现明显症状的时间较长，但一旦包裹在菌膜内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的菌膜可以认为是急性感染的病灶；4)形成菌膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在菌膜内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏，即使对个别具有很好的细胞免疫和体液免疫反应的情况，宿主防卫系统也很难来解决由细菌菌膜引起的感染。l抗菌药物能够改善由菌膜中释放出的细菌引起的体症，但很难杀灭菌膜。
17、因此，由细菌菌膜引起的感染往往有复发症状，如果宿主免疫系统不能迅速的清除从菌膜内释放的细菌，则会引起急性感染，从而可以将菌膜看成是一个急性感染源。要彻底解决细菌菌膜的感染，看来目前只能通过外科手术将菌膜形成的植入物或组织移出。l菌膜产生的耐药机制l目前对细菌菌膜产生的耐药机制的研究还不很深入，主要有以下几种解释：1）抗菌药物不能透过整个菌膜，因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发挥作用；2）菌膜对抗菌药物敏感性降低，其原因在于细菌形成菌膜后处于营养限制状态，其代谢能力极低，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3）推测在菌膜内的细菌具有一种独特的生物学特性，从而能够抵御抗菌药物的作用。四、药
18、物主动转运（外泵系统）的耐药机制l主动药物转运（activedrugefflux)或称外泵系统（effluxpumpsystem)耐药机制的研究源于20世纪80年代关于大肠埃希氏菌对四环素耐药机制的研究，随后是金黄色葡萄球菌对镉耐受性机制的研究。l细菌主动药物转运系统根据其超分子结构、机理和顺序的同源性等可以将其分为四类：第一类为主要易化（majorfacilitator,MF)家族,与哺乳动物的葡萄糖易化转运器具有同源性；第二类为耐药小节分裂（resistancenodulation-division,RND)家族，它也包括转运钙离子、镍离子的转运器；第三类为链霉素耐药或葡萄球菌多重耐药家族
19、,由比较小的含有四个跨膜螺旋的转运器组成；第四类为ABC(ATP-bindingcassette,ATP结合盒）转运器。细菌通过外泵系统的作用将已经进入胞内的药物泵至胞外从而产生耐药性。l根据细菌耐药机制外泵系统(efflux)，研制出新一类外泵抑制剂(effluxpumpinhibitor,EPI)由美国Microcide公司和日本第一制药研制成功的具二肽酰胺结构的小分子化合物(MC-207110)，可对临床常见的具多重耐药外泵机制的绿脓杆菌、金葡、肠球菌、G-等耐药菌能显著抑制其外泵机制。该化合物本身几无抑菌作用，其MIC256g/ml，但与氟喹诺酮、大环内酯、-内酰胺类抗生素合用可显著提
20、高其对由因外泵系统产生的耐药菌的作用。当与抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可增加对因外泵机制耐药的白色念珠菌的作用。EPI(外泵抑制剂)是首次在国际上报道，该类抑制剂的出现必将像-内酰胺酶抑制剂一样会使因细菌外泵作用而无效的各类抗生素有一个重新发挥作用的新时代，对具外泵机制的耐药菌是一个打击。抗菌药物的合理使用l对细菌耐药性的正确评价和对付耐药菌的基本策略l一、对细菌耐药性的正确评价l二、细菌对抗菌药物产生耐药性的预测l三、对细菌耐药性认识的误区l四、控制细菌耐药性的策略l五、对已存在的细菌耐药性的控制l六、潜在的诊所细菌耐药性l细菌耐药性是一个全球关注的热点。细菌耐药性，可分为绝对耐
21、药性(absoluteresistance)和获得性耐药(acquiredresistance)。绝对耐药性是指一种抗生素的天然谱(naturalspectrum)，获得性耐药就是绝大多数人所指的耐药性，即以前对某种细菌有效的抗生素后来出现了耐药性。l细菌对抗菌药物产生耐药性的预测不可能从研究人员的有关分析中来获得，也不可能从这类药物的类别来预测细菌的耐药性。每一类抗生素中总有一些不产生耐药性的和一些会引起耐药的品种。有些抗生素即使用很少的剂量，也会产生耐药性，有些则相反。同样，老的和新的抗生素二者之间也都存在耐药性问题。并非老的就会产生耐药性，而新的就不会产生耐药性。在使用普通剂量时，抗生素
22、的使用时间不能预测细菌对一个特殊抗生素的潜在的耐药性(resistancepotentia1)l基础研究工作者对细菌所具有的不同的耐药机理非常感兴趣，而临床医生则不去考虑，诸如青霉素耐药菌的机理是青霉素结合蛋白的改变，还是细胞渗透性屏障或是细菌产生内酰胺酶。临床治疗的失败往往是由于某一特殊的病原菌具有绝对耐药性所致。相对耐药性对于临床来讲不存在什么问题，因为只要使用足够剂量的抗生素，体内的这些细菌通常是能够被控制的。l临床上最普遍的对细菌耐药性理解的错误概念是：细菌耐药性与抗菌药物剂量的滥用有关。根据这一错误概念就引出了这样一个问题：即为了延长抗生素的有效性，必须限量使用。但有充分的例子说明事
23、实并非如此。如果使用有可能产生高耐药性的抗生素，那么其耐药性将更严重。而像头孢噻肟这样的抗生素已被使用了将近30年，其耐药性却无明显增加。这对除头孢他啶以外的第三代头孢类抗生素也一样，如头孢唑肟、头孢哌酮、头孢曲松。除表明有耐药问题的头孢他啶外，有些医疗中心限制使用第三代头孢类抗生素，因为他们认为作为同一类抗生素，它们与耐药性有关。显然，如果仅仅由于一类中的一个抗生素与耐药有关而推测所有这一类的抗生素与耐药有关是毫无意义的。l头孢他啶是第三代头孢中唯一需限制使用的一种抗生素，因为它的使用与铜绿假单胞菌耐药性的发展以及MRSA的出现有关。经过几十年的广泛使用头孢类抗生素后，再来限制使用那些与耐药
24、性发展无关的头孢类抗生素几乎是没有意义的。呋喃妥英是另一个例子，即经过30多年的广泛使用至今没有发现与使用该药物有关的耐药性问题。ll要对付耐药性问题，重要的是有一个监察系统，这个监察系统能够阐明耐药菌问题的程度。控制感染的有效方法是限制高耐药性定植菌在同一病人中的数量，以及控制耐药菌在各科室或病房之间的传播。两者同样是很重要的。对这种传染性疾病应采取会诊，其控制的方法是使用限定的处方(restrictedformulary)，否则也将是无效的控制方法。使用严格限定的处方是减少革兰氏阴性菌高耐药菌出现的关键。具有高潜在耐药性的抗生奉是必须严格限制使用的一类抗生素。l总之，在一般医院内用限定处方
25、时首推限制使用头孢他啶、环丙沙星、亚胺配能、万古霉素这些抗生素，这样能够有效地阻止高耐药菌的出现。l除经济和副作用等的原因外，那些很少或是没有潜在性耐药的抗生素应不受到限制使用。因为这样的抗生素即使在高剂量、长时间使用的状况下也不会引起耐药问题。这在如前所述每一类抗生素中历来有许多这样的例子。l具有低潜在耐药性的某些抗生素能被成功地用来清除由于没有限制使用高潜在耐药性的抗生素所造成的细菌感染。过去在氨基糖苷类抗生素的使用中已得到了很好的证明。如20世纪7080年代大多数临床医生用庆大霉素作为首选的氨基糖苷类抗生素来对付具有高度耐药性的铜绿假单胞菌，但由于阿米卡星对耐药菌产生的钝化酶作用的强度远
26、低于庆大霉素，因此，当医院里庆大霉素对铜绿假单胞菌出现耐药问题时，阿米卡星将用来清除这些耐药菌。偶尔也有例外，在用阿米卡星替代庆大霉素的几个月内，也会重新出现耐药性问题，有些医院会重新使用庆大霉素，而有些医院则继续使用阿米卡星来维持至相对无耐药性的环境。下图为几种控制常见耐药性问题的替代抗生素。l诊所的耐药性问题似乎不太明显，但与医院内使用抗生素的问题一样重要。总之，抗生素不能滥用，诊所内的氨苄西林、环丙沙星、四环素等也是如此。大多数到诊所治疗的感染可以用相当少的与耐药问题无关的抗生素来治疗。诊所内首先考虑使用的抗生素包括：强力霉素、二甲胺四环素、阿齐霉素、TMPSMZ、左旋氧氟沙星、阿莫西林
27、、克林霉素及两种口服的头孢菌素，如头孢立新、cefprozil。绝大多数感染性疾病使用以上这些抗生素可以被治愈。l抗生素的使用并不需要减少，而应该以已知的那些低潜在耐药性抗生素来代替高潜在耐药性的抗生素。限定处方中严格限制几种关键药物的使用，特别是：限制使用头孢他啶、环丙沙星、万古霉素和亚胺配能是减少耐药细菌出现的关键。低潜在耐药性的抗生素不必担心其未来出现耐药性而限制其使用。以“保存药物(reservingdrug)”来维持药物的有效性这一概念是不正确的，以这种概念来控制耐药性的机理应予以抛弃。因为所有的抗生素类别中都有低潜在和高潜在的耐药性抗生素，所以临床医生应该在每一类抗生素中加以选择，
28、尽可能首选那些低潜在耐药性的抗生素，这就是减少细菌对抗生素耐药性广泛出现的基本原理。抗菌药物的选择l一、肺炎l1.医院外感染的细菌性肺炎l医院外感染的细菌性肺炎在绝大多数情况下是由肺炎链球菌引起的。对住院病人，在等待细菌培养结果、进行抗生素敏感性试验和观察临床反应期间，头孢噻肟和头孢三嗪是合理的首选治疗药物。因为菌株具有中等程度的青霉素耐药性所以用头孢噻肟、头孢三嗪和高剂量的青霉素静脉注射(成人每日1200万单位)来治疗肺炎链球菌引起的肺炎是十分有效的。l万古霉素被用于治疗某些具有高度耐药性的菌株(MIC2ugmL)，并且对病情严重者和那些对内酰胺类药物无反应的病人应加入头孢菌素。大环内酯类药
29、物(红霉素、阿齐霉素、克拉霉素)或者对肺炎链球菌具有良好抑菌活性的氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星)，常常被用作治疗由军团菌、支原体和衣原体引起的肺炎的替代药物。当怀疑病人患有吸人性肺炎时，可加入克林霉素或灭滴灵。l2.医院内感染的细菌性肺炎l医院内感染的细菌性肺炎常常由革兰氏阴性杆菌，特别是克氏杆菌、肠杆菌、赛氏杆菌和铜绿假单胞菌，以及金黄色葡萄球菌感染引起。对于初期治疗，可选用一种第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢他啶)、头孢吡肟、替卡西林棒酸、哌拉西林他佐巴坦、美洛培南或亚胺培南，也可加入一种氨基糖苷类药物(妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星)一起使用。l在第三
30、代头孢菌素中，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪对假单胞菌属抑菌活性有限，头孢他啶对葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌具有很弱的抑菌活性。在医院内，尤其在监护病房里，铜绿假单胞菌和其他高度耐药的革兰氏阴性细菌常常引起医院肺炎，亚胺培南或美洛培南加一种氨基糖苷类药物将是良好的首选治疗方案。在耐甲氧西林葡萄球菌流行的医院里，还应加入万古霉素。l二、脑膜炎l大多数情况下能引起细菌性脑膜炎的微生物是肺炎链球菌和脑膜炎双球菌。在等待细菌培养结果期间，头孢噻肟和头孢三嗪通常被推荐用于治疗成人和2个月以上儿童的脑膜炎，也可加入万古霉素，加或不加利福平来治疗耐药性肺炎链球菌感染。而一旦病原诊断试剂证明对头孢菌素敏感，那么万
31、古霉素和利福平就应立即停止使用。对于假单胞菌属感染，可协同使用头孢他啶和氨基糖苷类药物(妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星)加以治疗。l三、败毒症l治疗败毒症，应基于可能的传染源、合适临床标本的革兰氏染色涂片和病人的免疫状况的综合考虑，选择适当的药物。药物的选择也应该反映细菌在医院内和较大范围的人群中的耐药模式。第三代或第四代头孢菌素，亚胺培南或美洛培南，或氨曲南可用于治疗由许多革兰氏阴性杆菌引起的败毒症。l中性白细胞减少症病人 当怀疑中性白细胞减少症病人患有菌血症时，可单独使用头孢他啶、亚胺培南、美洛培南或头孢吡肟，而对于病情更严重者，使用一种氨基糖苷类药物则是更合理的首选方案。l耐受抗生素的革兰
32、氏阴性杆菌感染 在某些医院内，越来越多的阴性杆菌对氨基糖苷类药物、第三代头孢菌素和氨曲南产生耐药性。这些菌株可能对亚胺培南、美洛培南或环丙沙星敏感。耐庆大霉素的铜绿假单胞菌可能对阿米卡星、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、环丙沙星、曲伐沙星或氨曲南，并且有时对妥布霉素或奈替米星敏感。l多重耐受抗生素的肠球菌 现已成为一个严重的问题。许多肠球菌现在已经耐受青霉素和氨苄西林，耐庆大霉素或链霉素(或两者都耐受)，甚至耐受万古霉素。在这些多重耐药菌中，有一些在体外对氯霉素、多西环素或氟喹诺酮类药物敏感，但对于这些药物使用的经验还是有限的，并且临床结果易变。l四、尿路感染l急性的不复杂的尿路感染在
33、感染的病原体被证实之前，能用口服甲氧苄啶-新诺明有效并且廉价的加以治疗。有些尿路感染常在使用抗菌药物后反复发作，或由于耐抗生素革兰氏阴性杆菌引起在医院内或者被监护者家中感染。根据细菌培养和敏感性试验的结果，可选择一种氟喹诺酮类药物；口服阿莫西林棒酸；口服第三代头孢菌素(头孢克肟、头孢泊肟或ceftibuten)或羧苄西林的茚满酯，用于治疗此类感染的门诊病人。而对于症状较重的尿路感染的住院病人，则推荐使用第三代头孢菌素，替卡西林棒酸，哌拉西林他佐巴坦或亚胺培南加以治疗，有时可与一种氨基糖苷类药物协同使用，尤其在治疗尿毒症的病人时更应如此。抗菌药物为人类的健康生存和发展作出了巨大的贡献。然而随后出现的细菌耐药性问题近年来已经发展到了非常严重地地步。深入了解药物的作用机制及其相关的耐药机制对研制新的有效的抗菌药物是非常必需的。可通过对目前已有的抗菌药物的化学结构进行改造，或合理的联合用药，对控制临床日益严重的感染疾病应有一定的帮助。l谢谢！谢谢！