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1、定定义手足手足综综合症（合症（Hand-foot syndromeHand-foot syndrome，HFS)HFS)，也称，也称为为掌跖感掌跖感觉丧觉丧失性失性红红斑斑综综合征合征(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome，PPESPPES），是化），是化疗药疗药物引起的一种皮肤毒性。物引起的一种皮肤毒性。手掌手掌-足底足底为为主的四肢末端主的四肢末端红红斑和感斑和感觉觉异常。包括：异常。包括：麻木、感麻木、感觉迟觉迟钝钝、感、感觉觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤异
2、常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀肿胀或或红红斑，脱斑，脱屑、屑、皲皲裂、硬裂、硬结样结样水泡水泡、破、破溃溃等等或或严严重的疼痛等。重的疼痛等。19841984年哈佛医学院年哈佛医学院LokichLokich和和MooreMoore观观察到，在察到，在长长期反复接受期反复接受5-5-氟氟尿尿嘧啶嘧啶(5-FU)(5-FU)或脂或脂质质体多柔比星化体多柔比星化疗疗的患者中，有的患者中，有2525发发生了特生了特异性的皮肤异性的皮肤综综合征合征。定定义义手足皮肤反手足皮肤反应应：HFSR(hand-foot skin reaction)HFSR(hand-foot skin reaction)
3、。HFSR HFSR 最初由最初由 Zuehlke Zuehlke 在在 1974 1974 年提出，用于描述化年提出，用于描述化疗药诱发疗药诱发的的手足不良事件，同手足不良事件，同义术语还义术语还包括包括手足手足综综合征合征、掌跖感、掌跖感觉丧觉丧失性失性红红斑、肢端斑、肢端红红斑、化斑、化疗疗中毒性中毒性红红斑和斑和 Burgdorf Burgdorf 反反应应。引起引起HFSR的的药药物物细细胞毒性化胞毒性化疗药疗药：如：如 5-5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶、卡培他、卡培他滨滨、多柔比星、多西、多柔比星、多西他他赛赛和阿糖胞苷，尤其是聚乙二醇脂和阿糖胞苷，尤其是聚乙二醇脂质质体多柔比星和卡培他体
4、多柔比星和卡培他滨滨。多激多激酶酶抑制抑制剂剂（MKIMKI）：索拉非尼）：索拉非尼(sorafanib)(sorafanib)、舒尼替尼、舒尼替尼(sunitinib)(sunitinib)、瑞戈非尼、和西地拉尼。、瑞戈非尼、和西地拉尼。药物药物剂量剂量HFS严重严重HFS（3级）级）索拉非尼索拉非尼2 400 mg/d34%G2/3:30%，G3:9%舒尼替尼舒尼替尼50 mg/d36%23%多西他赛多西他赛100 mg/m2 every 3w637%04%多柔比星多柔比星30 mg/m2 every 14 d2226%PLD4050 mg/m2 every 34 w4050%Grade
5、2/3:20%PLD20 mg/m2 every 23 w3448%25%卡培他滨卡培他滨2 1 250 mg/d5060%1017%5-FU-613%0.5%多西他赛多西他赛+卡培他滨卡培他滨-5663%2426%多西他赛多西他赛+5-FU-89%24%JDDG;2010 8:652661 引起引起HFSR的的药物物区区别别尽管尽管传统传统化化疗药疗药物与物与 MKI MKI 诱发诱发的掌跖反的掌跖反应应在体征、症状和在体征、症状和发发病机制病机制方面基本相同，方面基本相同，为为了区了区别别起起见见，通常采用，通常采用HFSHFS描述与描述与细细胞毒性胞毒性药药物所物所致的症状，而采用致的症
6、状，而采用 HFSRHFSR 描述描述靶向靶向治治疗药疗药物物产产生的反生的反应应。HFSHFS平均平均发发生在用生在用药药后的后的时间时间范范围为围为1111360360天。部位常天。部位常见见于手足于手足掌面掌面。晚期可出。晚期可出现现色素沉着，皮肤干燥。色素沉着，皮肤干燥。HFSRHFSR通常通常发发生于治生于治疗疗初期初期，一般在用，一般在用药药后后2 2周周时时最最为严为严重，此后会重，此后会逐逐渐渐减减轻轻，疼痛感疼痛感一般在治一般在治疗疗至第至第6-76-7周周时时会有明会有明显显的减的减轻轻甚至消失，甚至消失，随着治随着治疗时间疗时间的延的延长长，HFSRHFSR发发生率也随之
7、降低。部位常生率也随之降低。部位常见见于手足于手足所所有皮肤有皮肤，小关小关节节周周围围皮肤明皮肤明显显，可有，可有指甲改指甲改变变和和甲沟炎甲沟炎。HFS的的NCI分分级：美国国家癌症研究所美国国家癌症研究所标准准1 1级级：以下列任一：以下列任一现现象象为为特征特征:手和手和/或足的麻木或足的麻木/感感觉迟钝觉迟钝/感感觉觉异常、异常、无痛性无痛性肿胀肿胀或或红红斑斑和和/或或不影响不影响正常活正常活动动的不适。的不适。2 2级级：手和：手和/或足的或足的疼痛性疼痛性红红斑和斑和肿胀肿胀和和/或或影响影响患者日常活患者日常活动动的的不适。不适。3 3级级：手和：手和/或足湿性脱屑、或足湿性
8、脱屑、溃疡溃疡、水疱或、水疱或严严重的疼痛和重的疼痛和/或使患或使患者不能工作或者不能工作或进进行日常活行日常活动动的的严严重不适重不适。痛感。痛感强强烈，皮肤功能烈，皮肤功能丧丧失，比失，比较较少少见见。NCI 标准准*：1级HFS症状症状 1级级:麻木、感觉迟钝麻木、感觉迟钝/感觉异常、针刺感、手或足出现无痛性肿胀感觉异常、针刺感、手或足出现无痛性肿胀或红斑或不适（但并不影响正常活动）。或红斑或不适（但并不影响正常活动）。NCI 标准准*：2级HFS症状症状2级：出现手或级：出现手或/和足出现伴有疼痛的红斑和肿胀或和足出现伴有疼痛的红斑和肿胀或/和不适，且和不适，且影响到日常生活。影响到日
9、常生活。NCI 标准准*：3级HFS症状症状3级手足综合症为出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和级手足综合症为出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严或足出现严重的疼痛和重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。HFS临床床试验分分级分分级临床表床表现功能影响功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性无痛性红斑和斑和肿胀感感觉不适，不适，不会影响正常活不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性手掌足跟疼痛性红斑和斑和肿胀感感觉不适，不适，影响日常生活影响日常生活3级湿性脱屑、湿性脱屑、溃疡、水疱、水疱和重度疼痛，和重度疼痛，严重
10、不适，重不适，不能工作或日常生活不能工作或日常生活SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.HFSR临临床表床表现现HFSR HFSR 通常通常发发生于开始生于开始 MKI MKI 治治疗疗后后 1 16 6 周内，前周内，前驱驱症状症状为为掌跖掌跖感感觉迟钝觉迟钝，有刺痛、，有刺痛、烧烧灼或疼痛感，灼或疼痛感，对对接触物体的耐受性降低。接触物体的耐受性降低。前前驱驱期后可表期后可表现为现为 3 3 个个临临床床阶阶段：段：炎症期，角化期，消退期。炎症期，角化期，消退期。这这些些临临床表床表现现与手足与手足综综合征的合征的对对
11、称性感称性感觉觉异常、脱屑性异常、脱屑性红红斑和斑和水水肿肿不同，后者通常不会超出手足掌面。不同，后者通常不会超出手足掌面。炎症期：一例炎症期：一例 52 岁岁转转移性移性结结直直肠肠癌女性癌女性患者在口服瑞戈非尼患者在口服瑞戈非尼 9 天后出天后出现现了双了双侧侧疼疼痛性痛性红红斑片伴大疱斑片伴大疱炎症期：表现为掌跖境界清楚的对称性红斑和紧张性大疱一例一例 60 岁转岁转移性移性肾肾细细胞癌男性患者在口胞癌男性患者在口服舒尼替尼服舒尼替尼 3 周后出周后出现现了特征性的疼痛性了特征性的疼痛性淡黄色斑淡黄色斑块块，部分黄，部分黄色斑色斑块块周周围绕围绕以以红晕红晕疼痛性斑疼痛性斑块块，斑，斑块
12、块具有特征性的淡具有特征性的淡红红色，周色，周围绕围绕以以红红斑。斑。角化期：表角化期：表现为现为黄色角化黄色角化性斑性斑块块。（。（a）一例）一例 65 岁转岁转移性移性结结直直肠肠癌男性患癌男性患者在口服瑞戈非尼者在口服瑞戈非尼 1 周后周后出出现现足底和足跟足底和足跟发发疹；疹；（b-c）一例）一例 71 岁岁肝肝细细胞癌男性患者在接受索拉胞癌男性患者在接受索拉非尼治非尼治疗疗 2 周内周内发发疹疹特征特征为为沿承重部位如手掌沿承重部位如手掌鱼际鱼际、足跟、足底跖骨、足跟、足底跖骨头头区分布的局灶性角化区分布的局灶性角化过过度。易受摩擦部位如指尖、指度。易受摩擦部位如指尖、指间间隙和足部
13、两隙和足部两侧侧也常受累。也常受累。一例一例一例一例 43 43 岁难岁难治性治性治性治性类风类风湿性湿性湿性湿性关关关关节节炎女性患者在超炎女性患者在超炎女性患者在超炎女性患者在超说说明明明明书书使用使用使用使用马赛马赛替尼后手足皮肤反替尼后手足皮肤反替尼后手足皮肤反替尼后手足皮肤反应应的的的的时间经过时间经过。（。（。（。（a a）炎症期：）炎症期：）炎症期：）炎症期：用用用用药药 47 47 天后天后天后天后发发生的境界清生的境界清生的境界清生的境界清楚的重度疼痛性楚的重度疼痛性楚的重度疼痛性楚的重度疼痛性红红斑和斑和斑和斑和紧张紧张性大疱；（性大疱；（性大疱；（性大疱；（b b）停）停
14、）停）停药药 2 2 天后：天后：天后：天后：泛泛泛泛发发性性性性红红斑和脱屑；（斑和脱屑；（斑和脱屑；（斑和脱屑；（c c）角）角）角）角化期：停化期：停化期：停化期：停药药 4 4 天后皮疹好天后皮疹好天后皮疹好天后皮疹好转转，红红斑消退，出斑消退，出斑消退，出斑消退，出现现局灶性黄色局灶性黄色局灶性黄色局灶性黄色角化性斑角化性斑角化性斑角化性斑块块；（；（；（；（d d）停）停）停）停药药 7 7 天后天后天后天后进进入消退期入消退期入消退期入消退期 最后最后阶阶段段为为消退期，皮消退期，皮损损在停在停药药或减量后或减量后 1 12 2 周内迅速消失。上周内迅速消失。上图显图显示了示了
15、HFSR HFSR 的的时间经过时间经过。一例一例 58 岁岁 IV 期直期直肠肠癌女性患者完成癌女性患者完成 2 个个周期的卡培他周期的卡培他滨滨化化疗疗后后数天数天发发生的手足生的手足综综合征，合征，表表现为现为手足弥漫性手足弥漫性对对称称性感性感觉觉异常伴脱屑异常伴脱屑这这些些临临床表床表现现与手足与手足综综合征的合征的对对称性感称性感觉觉异常、脱屑性异常、脱屑性红红斑和水斑和水肿肿不同，后不同，后者通常不会超出掌跖表面。者通常不会超出掌跖表面。神神经经毒性与手足毒性与手足综综合征合征对对比比手足手足手足手足综综合征在合征在合征在合征在CTCAECTCAE（常（常（常（常见见不良事件不良
16、事件不良事件不良事件评评价价价价标标准）中称准）中称准）中称准）中称为为掌跖感掌跖感掌跖感掌跖感觉丧觉丧失性失性失性失性红红斑斑斑斑综综合征合征合征合征(Palmoplantarerythrodysesthesia(Palmoplantarerythrodysesthesiasyndromesyndrome，PPESPPES）如无如无如无如无红红斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤发红发红，仅仅有有有有I I度感度感度感度感觉觉症状，可症状，可症状，可症状，可归为归为周周周周围围神神神神经经毒性或手足毒性或手足毒性或手足毒性或手足综综
17、合征。合征。合征。合征。出出出出现红现红斑斑斑斑肿胀肿胀一般称一般称一般称一般称为为手足手足手足手足综综合征。合征。合征。合征。HFS及及HFSR发病机制病机制卡培他卡培他卡培他卡培他滨滨脂脂脂脂质质体阿霉素体阿霉素体阿霉素体阿霉素索拉菲尼和舒尼替尼索拉菲尼和舒尼替尼索拉菲尼和舒尼替尼索拉菲尼和舒尼替尼卡培他卡培他滨滨由于手掌皮肤的胸苷磷酸化由于手掌皮肤的胸苷磷酸化酶酶（TPTP酶酶）高表达，二）高表达，二氢嘧啶氢嘧啶脱脱氢酶氢酶（DPDDPD酶酶）低表达，）低表达，这这可可能能导导致卡培他致卡培他滨滨代代谢产谢产物的蓄物的蓄积积，造成，造成HFSHFS发发生率的增加；生率的增加；手掌高表达手
18、掌高表达Ki-67Ki-67，对对化化疗药疗药更更敏感。敏感。卡培他卡培他滨滨可能可能经经由外分泌腺系由外分泌腺系统统（汗腺）排出，而手和足部（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量的外分泌腺体数量较较多，在多，在这这些部位些部位进进行的卡培他行的卡培他滨滨的排泄的排泄可能是造成可能是造成HFSHFS的原因；的原因；HFSHFS的的发发生可能与手和足部的生可能与手和足部的血运丰富及局部血运丰富及局部压压力、温度力、温度较较高有关；高有关；基于基于HFSHFS的病理表的病理表现现，考，考虑虑是是一种炎性反一种炎性反应应，可能和，可能和环环加氧加氧酶酶（COX-2COX-2）过过表达有关。表达有关
19、。DPD酶酶多多态态性与手足性与手足综综合征合征手掌手掌DPD酶酶活性低活性低FerreroFerrero等等对对比比观观察察1212名健康志愿者的皮肤活名健康志愿者的皮肤活检检，以手掌皮肤，以手掌皮肤为为观观察区、手背皮肤察区、手背皮肤为对为对照区，照区，DPDDPD酶酶在在对对照照组组中的表达要明中的表达要明显显高于高于观观察察组组。TPTP酶酶在在观观察察组组和和对对照照组组的基底的基底层层均有均有显显著表达。著表达。在皮肤的在皮肤的TPTP酶酶高表达使卡培他高表达使卡培他滨滨局部活化，而在掌区的低局部活化，而在掌区的低DPDDPD酶酶水平可以解水平可以解释为释为何在掌部何在掌部优优先、
20、特异地先、特异地发发生生HFSHFS。脂脂质质体阿霉素体阿霉素亲亲皮肤性、皮肤性、亲肿亲肿瘤性。瘤性。鼠模型鼠模型发现发现在其爪部的在其爪部的药药物物浓浓度度较较皮肤部位高。皮肤部位高。应应用用荧荧光定位光定位监测发现监测发现用用药药3 3小小时时后在皮肤后在皮肤浓浓度高的部位：前臂度高的部位：前臂屈屈侧侧、手掌、脚底、腋、手掌、脚底、腋窝窝和前和前额额。主要在汗腺深部（。主要在汗腺深部（亲亲水性）。水性）。在角在角质层质层底部向下渗透后形成自由基攻底部向下渗透后形成自由基攻击击表皮表皮细细胞形成胞形成HFSHFS。索拉非尼和舒尼替尼索拉非尼和舒尼替尼表皮角化表皮角化细细胞可以合成胞可以合成P
21、DGF-PDGF-和和PDGF-PDGF-,这这些因子可活化真皮些因子可活化真皮毛毛细细血管、血管、纤维纤维母母细细胞和分泌腺胞和分泌腺表面的表面的PDGFRPDGFR。外分泌腺外分泌腺还还表达表达c-kitc-kit和和PDGFRPDGFR。索拉非尼和舒尼替尼正好抑制索拉非尼和舒尼替尼正好抑制这这些靶点，些靶点，导导致血管修复机制失常。致血管修复机制失常。病理特点病理特点（1）基底角基底角质细质细胞空泡胞空泡变变性、皮肤性、皮肤血管周血管周围围淋巴淋巴细细胞浸胞浸润润、角、角质质细细胞凋亡和皮肤水胞凋亡和皮肤水肿肿。炎性改炎性改变变、血管、血管扩张扩张、水、水肿肿和和白白细细胞浸胞浸润润。电
22、镜电镜下可下可见见小神小神经纤维经纤维病病变变。病理特点（病理特点（2）大量或大量或单层单层角化角化细细胞坏死。胞坏死。表皮下、表皮内坏死，角表皮下、表皮内坏死，角质层质层水泡形成，并伴角化水泡形成，并伴角化过过度或角化不全的棘皮症。度或角化不全的棘皮症。少数病例可有腺体的囊性少数病例可有腺体的囊性变变，甚至有些腺体，甚至有些腺体发发生生鳞鳞状状细细胞化生。胞化生。可可见见淋巴淋巴细细胞浸胞浸润润和毛和毛细细血管血管扩张扩张。发发病病规规律律（1）综合多项国外大样本/期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48%62%，最高亦有74%的报道，而34级的发生率在10%24%。HFS通常是自限
23、性的，是否具有累积性尚不明确。HFS在治疗的14个周期(中位2个周期)中出现，而且药物减量可以影响HFS的自然病程。3级HFS的中位持续时间是13天，在中断治疗后HFS是可逆的，而且减量对于23级的患者可以有效地预防复发。发发病病规规律律（2）脂脂质质体阿霉素体阿霉素发发生生HFSHFS率率50%50%，20%20%为为3-43-4度。度。在在应应用化用化疗疗后后2-122-12天出天出现现。与与剂剂量及滴注量及滴注时间时间相关。相关。发发病病规规律（律（3）索拉非尼：索拉非尼：发发生率生率33.8%33.8%，重度，重度8.9%8.9%舒尼替尼：舒尼替尼：发发生率生率18.9%18.9%，重
24、度，重度5.5%5.5%一般在服用一般在服用药药物物2-42-4周出周出现现。HFS危危险险因素因素希希罗罗达达脂脂质质体阿霉素体阿霉素 其他：其他：HeoHeo等等发现联发现联合多西紫杉醇是合多西紫杉醇是HFSHFS发发生独立危生独立危险险因素，早因素，早于于HFSHFS出出现现的化的化疗疗相关性口腔炎与相关性口腔炎与HFSHFS的的发发生相关。生相关。希希罗达相关达相关HFS发生的危生的危险因素因素 起始起始剂剂量量 累累积剂积剂量量 在起始治在起始治疗疗6 6周内不断增加的周内不断增加的剂剂量量强强度度 长长治治疗疗周期周期 高高龄龄 体力状况好（即体力状况好（即ECOGECOG为为 0
25、 0分者）分者）女性女性HoffmannLaRoche,dataonfile.脂脂质质体阿霉素相关体阿霉素相关HFS发发生的危生的危险险因素因素脂脂质质体阿霉素体阿霉素应应用周期用周期黏膜炎黏膜炎中性粒中性粒细细胞减少胞减少外周神外周神经经病病变变很多抗很多抗肿瘤瘤药物都可物都可发生生HFS，但但3级HFS发生率低生率低3级级HFS发生率（发生率（%）1.Jane L,et al.Clin Cancer Res 2008;14(1):8-13.2.Kuhn JG,et al.Ann Pharmacother 2001;35:217227.3.Blum J,Jone S,Buzdar A,et
26、al.J Clin Oncol 1999;17:485_93.4.Al-Batran SE,et al.Oncology 2006;70:1416.5.OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol.2002 Jun 15;20(12):2812-23.作者作者领域领域PLD剂量剂量样本量样本量所有级别所有级别PPE发生率发生率 3级级PPE发生率发生率4级级PPE 发生率发生率Eric Pujade-Lauraine卵巢癌30mg/m2/4周46738.6%00Robert Z.Orlowski多发性骨髓瘤30mg/m2/3周32416%5%0Yasuhiro Oki淋巴
27、瘤40mg/m2/3周80N4%0Gabriella Ferrandina卵巢癌40mg/m2/4周72N4%1%M.E.R.OBrien乳腺癌50mg/m2/4周25448%17%0J Clin Oncol 28:3323-3329.2010 by ASCO;J Clin Oncol 3892-3901，2007;J Clin Oncol 2008;26:890-896;Annals of Oncology 15:440449,2004;Clinical Lymphoma Myeloma&Leukemia,2015,15(3):152-8 脂脂质体阿霉素体阿霉素发生手足生手足综合征的比例合征
28、的比例希希罗达达HFS发生率生率与初始与初始剂量相关量相关希罗达剂量（mg/m2,bid)联合药物适应证HFS比例（患者百分比%）1250-乳腺癌乳腺癌43%-62%1250多西他多西他赛乳腺癌乳腺癌63%1250-结直直肠癌癌45%-60%1000奥沙利奥沙利铂结直直肠癌癌23-36%1000顺铂胃癌胃癌22%希罗达产品说明书希罗达产品说明书Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.一一项研究研究发现发生生HFS的患者的无的患者的无进展生存期展生存期较长希希罗达达单药治治疗转移性乳腺癌的移性乳腺癌的临床研究床研究MKurt,etal.A
29、ctaOncologica2006;45:625-626.另一另一项研究研究发现发生生HFS的患者无病生存率和的患者无病生存率和总生存率生存率较高高希希罗达达单药辅助治助治疗结肠癌的大型癌的大型临床研究床研究C.Twelves,etal.2008GastrointestinalCancersSymposiumAbstractNo274.希希罗达达13个注册个注册临床研究的床研究的meta分析分析研究代研究代码期别患者人群治疗方案SO14697MBC,初治初治MBC希希罗达达SO14799一一线治治疗希希罗达达 vs CMFSO15179MBC,接受接受过蒽蒽环类药物物希希罗达达 vs 紫杉醇紫
30、杉醇NO15542MBC，接受，接受过紫杉醇紫杉醇类 希希罗达达SO14999MBC,接受接受过蒽蒽环类药物物希希罗达达/多西他多西他赛 vs多西他多西他赛SO14797MCRC，一，一线希希罗达达SO14695MCRC，一，一线希希罗达达 vs 5-FU/LVSO14796MCRC，一，一线希希罗达达 vs 5-FU/LVM66001 期期结肠癌癌希希罗达达 vs 5-FU/LVM66016 MCRC，一，一线希希罗达达NO16966MCRC，一，一线XELOX贝伐伐单抗抗 vs FOLFOX4贝伐伐 单抗抗NO16967MCRC，二，二线XELOX vs FOLFOX4ML17032AGC
31、,一一线希希罗达达/顺铂 vs 5-FU/顺铂Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.MBC：转移性乳腺癌；：转移性乳腺癌；MCRC：转移性结直肠癌；：转移性结直肠癌；AGC：进展期胃癌：进展期胃癌纳入逾纳入逾3800例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）希希罗达达meta分析：分析：发生手足生手足综合症者有合症者有较好的好的预后后Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.希希罗达达meta分析：分析：发发生手足生手足综综合
32、征病人的合征病人的总总体体预预后好。后好。希希罗罗达的累达的累积剂积剂量和治量和治疗疗周期等因素，并不影响手足周期等因素，并不影响手足综综合症与合症与总总体生体生存存间间的相关关系。的相关关系。对对于手足于手足综综合症症状的合症症状的处处理，仍需按理，仍需按说说明明书书的指的指导导，以减少因不良反，以减少因不良反应应而而导导致撤致撤药药的的风险风险。在症状在症状缓缓解后，可重新解后，可重新/继续继续使用希使用希罗罗达，必要达，必要时时可考可考虑虑适当减量，因适当减量，因为这为这些病人很可能从希些病人很可能从希罗罗达治达治疗疗中中获获益。益。Xelodameta-analysis,F.Hoffm
33、annLaRoche,dataonfile.预防HFS措施出现HFS后的注意事项及药物干预HFS严重时减量甚至停药预防手段：1)口服维生素2)化疗前2天使用地塞米松8mg i.v.3)应用细胞保护剂减量原则：具体参考药物剂量调整方案局部护理：1)户外活动建议涂抹防晒霜2)保持皮肤清洁、湿润3)手部和脚部使用降温包，或者将手脚浸泡在较冷的水中药物干预：1)糖皮质激素2)塞来昔布3)使用尿素软膏等对患者进行安全教育：手足手足综合症合症处理理SOP健康宣教&心理疏导注意事项：(遵守4个避免，1个尽量):1)避免反复性摩擦性运动、受热2)避免手脚皮肤处于干燥状态3)避免使用黏胶绷带4)避免切割较硬的食
34、物5)尽量不要让皮肤受压健康宣教、心理疏导和一些患者可以自己完成的简单处理措施等Expert Opinion on Drug Safety:2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015,33(22):2444-9 Support Care Cancer(2014)22:15851593 Ann Oncol:2012,23(5):1348-53 一般治一般治疗疗支持性的支持性的预防措施防措施 避免穿避免穿过紧过紧的鞋子。的鞋子。避免反复揉搓手足。避免反复揉搓手足。局部局部经经常常应应用适量的香脂，用适量的香脂，润润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等滑乳液，
35、或其他含有乳液的羊毛脂等润润滑滑剂剂。Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.支持性的支持性的缓解措施解措施 将手足浸入冷水中。将手足浸入冷水中。避免四肢暴露于有避免四肢暴露于有热热度和度和压压力的力的环环境中，避免摩擦皮肤。境中，避免摩擦皮肤。对对于疼痛部位的皮肤采用于疼痛部位的皮肤采用软垫软垫加用保加用保护护。加加强强局部局部伤伤口口护护理，如出理，如出现现水泡或水泡或溃疡溃疡及及时时咨咨询询皮肤科医皮肤科医师师以便及以便及时处时处理。理。LassereY,etal.EurJOncolNurs.2004;
36、8:S31-S40.类型型用法用法剂量量疗效效糖皮质激素口服地塞米松8mg,bid,d14 4mg,bid,d54mg,qd,d62-4级HFS的发病率为：39%其中26%的患者采用糖皮质激素处理后未出现化疗减量或延期，13%的患者未采用糖皮质激素处理，均发生化疗减量或延期维生素口服VE300mg/d,d1790.5%患者HFS无进展;所有患者均未中止化疗口服VB6200mg,bid1-2级HFS发病率:39%3-4级HFS发病率:0COX-2抑制剂口服塞来昔布200mg/dd114HFS总发病率由74.6%降低至57.4%外用软膏涂抹尿素软膏(10%)适量，6weekHFS总发病率：22.4
37、%，其中：1-2级HFS发病率：21.1%3级HFS发病率：1.3%4级HFS发病率：0手足手足综合症的合症的处理措施理措施Expert Opinion on Drug Safety:2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015,33(22):2444-9 Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology,2011,23(5):1348-53 Ann Oncol:2012,23(5):1348-53 中医中中医中药药常用外洗方推荐：常用外洗方
38、推荐：皮皮损损明明显显者：丹皮者：丹皮1515克，冰片克，冰片3 3克，苦参克，苦参1515克，徐克，徐长长卿卿1515克，山慈菇克，山慈菇1515克，赤芍克，赤芍1515克，野菊花克，野菊花1515克，蒲公英克，蒲公英1515克，紫花克，紫花地丁地丁1515克，紫草克，紫草2020克。克。手足麻木者：海手足麻木者：海风风藤藤1515克，赤芍克，赤芍1515克，路路通克，路路通3030克，山慈克，山慈菇菇1515克，三棱克，三棱1515克，莪克，莪术术1515克，川芎克，川芎1010克，木通克，木通1010克。克。皮肤瘙痒者：蛇床子皮肤瘙痒者：蛇床子1515克，地肤子克，地肤子1515克，防克
39、，防风风1515克，赤芍克，赤芍1515克，蝉克，蝉蜕蜕1010克，生地克，生地3030克，白蒺藜克，白蒺藜1515克，丹皮克，丹皮1515克。克。四肢不温者：桂枝四肢不温者：桂枝1010克，川芎克，川芎1010克，路路通克，路路通1515克，元胡克，元胡1010克，克，红红花花1010克，赤芍克，赤芍1515克，当克，当归归1010克。克。希希罗达达发生手足生手足综合症合症时的减量方案的减量方案NCI分分级本次本次疗程程下一下一疗程程剂量量调整整（按初始（按初始剂量量%）1级100%100%2级第一次出第一次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时100%第二次出第二次出现
40、停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时75%第三次出第三次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时50%第四次出第四次出现永久停止治永久停止治疗3级第一次出第一次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时75%第二次出第二次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时50%第三次出第三次出现永久停止治永久停止治疗SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.67的的剂量量调整患者整患者可恢复到可恢复到0-1级手足手足综合症合症Cassidy,etal.AnnOncol
41、.2002;13:566-575.需要希罗达调整剂量的需要希罗达调整剂量的2-3级的手足综合症患者级的手足综合症患者前次前次给予本品后周数予本品后周数毒性毒性级别第第4周周第第5周周第第6周周1级（轻度红斑、水肿或者脱皮但不影响日常行为活动）继续给药，如患者之前出现3,4级皮肤毒性反应，给药推迟一周继续给药，如患者之前出现3,4级皮肤毒性反应，给药推迟一周减量25%继续给药，并恢复四周给药间隔2级（红斑、脱皮或水肿但可以进行正常的活动。小水泡或者小溃疡小于2cm.）给药推迟一周给药推迟一周减量25%继续给药，并恢复四周给药间隔3级（发热、溃疡或者肿胀影响行走或正常行为，不能正常穿衣）给药推迟一周给药推迟一周停止治疗4级（扩散或局部感染并发症，或卧床不起或住院）给药推迟一周给药推迟一周停止治疗多美素说明书 脂脂质体阿霉素体阿霉素手足手足综合症的合症的剂量量调整整谢 谢 !