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1、关于作用于血液与造血关于作用于血液与造血器官的药物器官的药物第一页，本课件共有75页血液是机体赖以生存最重要的物质之一。血液是机体赖以生存最重要的物质之一。红细胞红细胞 血细胞血细胞 白细胞白细胞 血小板血小板 血浆血浆 细胞赖以生存的内环境的细胞赖以生存的内环境的 重要组成部分重要组成部分 第二页，本课件共有75页学习目标学习目标l掌握肝素、香豆素及铁剂的药理作用、临床应用和不良反应l了解凝血与抗凝血机制。叶酸制剂、维生素K、双嘧达莫、链激酶、尿激酶的药理作用与临床应用。粒细胞集落刺激因子的药理作用和临床用途。第三页，本课件共有75页主要内容主要内容l生理性止血（回顾）l抗凝血药（肝素、双香
2、豆素）l抗血小板药（阿司匹林、双嘧达莫）l纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶）l促凝血药（维生素K）l抗贫血药（铁剂、叶酸制剂）l促白细胞增生药（粒细胞集落刺激因子）第四页，本课件共有75页生理性止血（回顾）生理性止血（回顾）l生理性止血功能 正常情况下，小血管破损后所引起的出血在几分钟内会自行停止，这种现象称为生理性止血。该过程比较复杂，包括以下四个方面：1、血管内皮细胞的止血 2、血小板的止血 3、血液凝固与抗凝系统 4、纤维蛋白溶解与抗纤溶 生理情况下，血液中存在着凝血与抗凝血、纤维蛋白溶解和抗纤溶两对相互矛盾的系统，二者相互制约平衡，以保证血液在血管内正常流动，发挥正常功能。一旦平衡被打破
3、，则会出现血栓或出血症状。第五页，本课件共有75页生理性止血（回顾）生理性止血（回顾）l生理性止血过程 血管损伤 血管内皮下组织、内皮细胞血管收缩 血小板激活 凝血系统激活 （粘附、聚集、释放）纤维蛋白形成 纤溶激活 血小板止血栓（初步止血）血凝块形成（二期止血）纤维蛋白溶解 止血 防止血栓血栓形成5-HT、TXA2第六页，本课件共有75页血液凝固(凝血)是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，是多种凝血因子参与的一系列的蛋白质酶解过程。凝血因子的激活三个阶段 凝血酶的形成（即因子II的激活）纤维蛋白的形成（即因子I的激活）血液凝固血液凝固（blood coagulation）第
4、七页，本课件共有75页凝血因子凝血因子（blood clotting factors）I 纤维蛋白原纤维蛋白原II 凝血酶原凝血酶原 III 组织因子组织因子 IV Ca2+V 前加速因子前加速因子VII 稳定因子稳定因子 VII 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白IX 血浆凝血激酶血浆凝血激酶 X Stuart-Prower因子因子XI 血浆凝血激酶前体血浆凝血激酶前体 XII 接触因子（接触因子（Hegeman）XIII 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子Pre-K 前激肽释放酶前激肽释放酶K 激肽释放酶激肽释放酶KMW-K 高分子量激肽原高分子量激肽原PL 血小板的磷脂血小板的磷脂其中，其中，I
5、I、VII、IX、X由由由由脏合成，需要维生素脏合成，需要维生素K的参与。的参与。第八页，本课件共有75页+（Ca2、PL）(内源性凝血系统内源性凝血系统)组织损伤组织损伤（III）组织因子）组织因子VIIa(外源性凝血系统外源性凝血系统)KaPre-KHMW-KIIaII(I)(Ia)+IIIa、Ca2、PL （Ca2、PL）口服香豆素类药物可抑制因子口服香豆素类药物可抑制因子（肝素）（肝素）第九页，本课件共有75页 纤维蛋白溶解，指生理性止血过程中所产生的局部的或一过性的纤维蛋白凝块适时溶解，从而防止血栓的形成。纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解（fibrinolysis）第十页，本课件共有75页纤
6、溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶与纤维蛋白结与纤维蛋白结合的纤溶酶原合的纤溶酶原aKa(+)(+)链激酶链激酶-纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物尿激酶尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸氨甲苯酸，氨甲环酸(-)纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物降解产物纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物凝血酶凝血酶纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原激组织型纤溶酶原激活因子（活因子（t-pA）(+)第十一页，本课件共有75页 作用于血液及造血系统的药物的发现及其治疗原则的建作用于血液及造血系统的药物的发现及其治疗原则的建立，树立了治疗血
7、液及造血器官疾病的里程碑：立，树立了治疗血液及造血器官疾病的里程碑：1916年，年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质首次发现了具有抗凝血活性的物质-肝素肝素，使药物抗凝取得了历史性的进展。使药物抗凝取得了历史性的进展。20世纪世纪30年代，年代，纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗死、开始应用，在急性心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用。脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用。随着对血小板参与血栓形成的深入认识，随着对血小板参与血栓形成的深入认识，抗血小板药物抗血小板药物逐渐逐渐成为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究。成为研究的热点，进一步拓展
8、了抗凝药物及抗凝机制的研究。抗贫血药铁剂抗贫血药铁剂的应用始于的应用始于16世纪；世纪；1925年发现维生素年发现维生素B12能治能治愈恶性贫血；本世纪愈恶性贫血；本世纪70年代，由于分子生物学技术的发展，基于年代，由于分子生物学技术的发展，基于基因工程的基因工程的造血生长因子造血生长因子开始用于临床，治疗各种原因引起的血开始用于临床，治疗各种原因引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗血液和造血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。器官疾病的新纪元。第十二页，本课件共有75页第一节第一节 抗凝血药抗凝血药l定义 指通过影响凝血因子，降低机体凝
9、血功指通过影响凝血因子，降低机体凝血功 能的药物，临床用于预防血栓形成和防止血能的药物，临床用于预防血栓形成和防止血 栓扩大。栓扩大。肝素肝素 药物分类药物分类 香豆素类香豆素类 枸橼酸钠枸橼酸钠 用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。第十三页，本课件共有75页一、注射用抗凝血药一、注射用抗凝血药 肝素肝素(heparin)来源：最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。结构：结构：D-葡糖胺和葡糖胺和D-葡糖醛酸交替排列，直链硫酸粘多糖葡糖醛酸交替排列，直链硫酸粘多糖分子量为分子量为5-30 kDa，平均，平均15 kDa存存在在于于肥肥大大细
10、细胞胞、血血浆浆及及血血管管内内皮皮细细胞胞中中，具具有有强强酸酸性。性。携带大量携带大量负电荷负电荷，具有抗凝作用。，具有抗凝作用。第十四页，本课件共有75页第十五页，本课件共有75页【肝素的药理作用】【肝素的药理作用】1、抗凝作用 抗凝特点（1 1）体内、体外均有抗凝作用）体内、体外均有抗凝作用（2 2）作用强大、迅速）作用强大、迅速第十六页，本课件共有75页【肝素的药理作用】【肝素的药理作用】2 2、降血脂、降血脂使血管内皮释放脂蛋白脂酶，分解乳糜微粒及极低密使血管内皮释放脂蛋白脂酶，分解乳糜微粒及极低密度脂蛋白（度脂蛋白（VLDL），降低血脂。），降低血脂。停药后停药后“反跳反跳”3
11、3、抗炎作用、抗炎作用：抑制炎症介质活性、炎症细胞活动。：抑制炎症介质活性、炎症细胞活动。Heparin Heparin对炎症反应有抑制作用，能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎对炎症反应有抑制作用，能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等。因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等。4 4、抑制血小板聚集、抑制血小板聚集5 5、抗血管内膜增生、抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生抑制血管平滑肌细胞增生第十七页，本课件共有75页【肝素的抗凝机制【肝素的抗凝机制 】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。主要通过增强抗凝血酶主要
12、通过增强抗凝血酶III（antithrombin III,AT-III）的）的活性发挥抗凝作用活性发挥抗凝作用 AT-III是凝血酶及凝血因子是凝血酶及凝血因子XIIa、XIa、IXa、Xa、Ka及纤溶酶等含及纤溶酶等含丝氨酸丝氨酸的蛋白酶的抑制剂的蛋白酶的抑制剂与凝血因子等通过与凝血因子等通过精氨酸精氨酸-丝氨酸肽键丝氨酸肽键相结合，形成无活性的相结合，形成无活性的复合物，使凝血因子受抑制产生抗凝作用复合物，使凝血因子受抑制产生抗凝作用肝素可加速这一反应达千倍以上肝素可加速这一反应达千倍以上第十八页，本课件共有75页肝素与肝素与AT-III所含的赖氨酸结合后引起所含的赖氨酸结合后引起AT-构
13、象改变，构象改变，使使AT-III所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。结合。一旦一旦肝素肝素-AT-III-凝血酶凝血酶复合物形成，肝素就从复合物复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子上解离，再次与另一分子AT-III结合而被反复利用。结合而被反复利用。AT-III-凝血酶凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。分子越长则酶抑制作用越大。第十九页，本课件共有75页肝素加速肝素加速AT-III的抗凝作用示意
14、图的抗凝作用示意图第二十页，本课件共有75页第二十一页，本课件共有75页【体内过程】【体内过程】【临床应用】【临床应用】1 1、口口服服无无效效；皮皮下下和和肌肌肉肉注注射射引引起起血血肿肿，常常静静脉脉给给药，静注后立即生效。药，静注后立即生效。2 2、经肝脏代谢，以代谢物形式经肾脏排泄。、经肝脏代谢，以代谢物形式经肾脏排泄。3 3、常规治疗量、常规治疗量t1/2为为11.5h。4 4、抗凝活性、抗凝活性t1/2与给药剂量有关。与给药剂量有关。肝素肝素1 1、血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性疾病 防止血栓形成和扩大。防止血栓形成和扩大。2 2、弥散性血管内凝血（、弥散性血管内凝血（DIC）3 3、
15、体外循环、血液透析、心导管等抗凝。、体外循环、血液透析、心导管等抗凝。4 4、防治心梗脑梗心血管手术等血栓形成。、防治心梗脑梗心血管手术等血栓形成。第二十二页，本课件共有75页【不良反应】【不良反应】【禁忌症】【禁忌症】1 1、过过量量引引起起自自发发性性出出血血，可可用用鱼鱼精精蛋蛋白白对对抗。抗。2 2、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。3 3、长期应用引起骨质疏松，发生自发性骨折。、长期应用引起骨质疏松，发生自发性骨折。4 4、血小板减少。、血小板减少。5 5、过敏反应等。、过敏反应等。肝肝肾肾功功能能不不全全、出出血血倾倾向向、血血友友病病、血血小小板板功功
16、能能不不全全、消消化化性性溃溃疡疡、严严重重高高血血压压、孕妇等禁用肝素。孕妇等禁用肝素。肝素肝素第二十三页，本课件共有75页 LMWH是是20世纪世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血年代发展起来的一种新型抗凝血药物，平均相对分子质量药物，平均相对分子质量(12)103，作为，作为heparin中相中相对分子质量较低部分可由普通对分子质量较低部分可由普通heparin直接分离而得，或直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。由普通肝素降解后再分离而得。目前临床常用的目前临床常用的LMWH制剂有：制剂有：依诺肝素（依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（），替地肝素（tedelparin）阿
17、地肝素（阿地肝素（ardeparin），弗希肝素（），弗希肝素（fraxiparin）洛吉肝素（洛吉肝素（logiparin），洛莫肝素（），洛莫肝素（lomoparin）等。）等。低分子量肝素低分子量肝素（low molecular weight heparins LMWH）第二十四页，本课件共有75页灭活灭活Xa仅需与仅需与AT-III结合，对结合，对IIa、血小板及其他、血小板及其他凝血因凝血因子影响小，抗凝但减少出血风险。子影响小，抗凝但减少出血风险。糖单位小于糖单位小于18，其抗凝作用应测定抗，其抗凝作用应测定抗Xa活性。活性。tl/2比肝素长比肝素长2-4倍。倍。与血浆蛋白、基质蛋
18、白、与血浆蛋白、基质蛋白、PF4（血小板因子（血小板因子4）的亲和力）的亲和力低，有更好的量效关系低，有更好的量效关系较少与较少与PF4结合，较少诱导血小板减少结合，较少诱导血小板减少促组织型纤溶酶原激活物促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放释放骨骨Ca2+丢失轻丢失轻低分子量肝素与肝素比较低分子量肝素与肝素比较第二十五页，本课件共有75页二、口服抗凝血药二、口服抗凝血药 香豆素类（香豆素类（coumarins)基本结构基本结构：4-羟基香豆素羟基香豆素 代表药：双香豆素（代表药：双香豆素（dicoumarol）华法林（华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（醋硝香
19、豆素（acenocoumarol,新抗凝）新抗凝）该类药物药理作用相同。该类药物药理作用相同。第二十六页，本课件共有75页【香豆素类的药理作用】【香豆素类的药理作用】抗凝特点：抗凝特点：1、作用缓慢、持久、作用缓慢、持久 2、体内抗凝，体外无效、体内抗凝，体外无效作用机制：作用机制：香豆素类是维生素香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢由环氧化物向氢醌型转化，从而抑制在肝脏维生素醌型转化，从而抑制在肝脏维生素K参与的凝血因子（参与的凝血因子（II、VII、IX、X）的合成。使凝血因子）的合成。使凝血因子II、VII、IX、X停留在无活性的停留在无活性的前体阶段，
20、从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现较慢用，因此抗凝作用出现较慢。第二十七页，本课件共有75页香豆素是维生素香豆素是维生素K拮抗剂，结构相似。拮抗剂，结构相似。香豆素香豆素 拮抗拮抗 氢醌型氢醌型Vit K 环氧型环氧型Vit K NADH因子因子II、VII、IX、X 因子因子IIa、VIIa、IXa、Xa g g-羧化羧化第二十八页，本课件共有75页凝血因子凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X前体前体凝血因子凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X氢醌型氢醌型VitK环氧型环氧型VitK第
21、二十九页，本课件共有75页【体内过程体内过程】【临床应用】【临床应用】【不良反应不良反应】1 1、口服有效，但起效慢、口服有效，但起效慢2 2、血浆蛋白结合率高达、血浆蛋白结合率高达9099%3 3、华华法法林林口口服服吸吸收收完完全全，生生物物利利用用度度几几乎乎 100%，起起效快；双香豆素吸收慢而不规则效快；双香豆素吸收慢而不规则4 4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄防防治治血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，防防止止血血栓栓形形成成与与发发展展，例例如如静静脉脉栓塞、肺栓塞、瓣膜病及人工瓣膜。栓塞、肺栓塞、瓣膜病及人工瓣膜。优点：口服有效，作用持久，应
22、用方便。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。缺点：起效慢，剂量不容易控制。过过量量引引起起自自发发性性出出血血，长长时时间间用用药药需需监监测测凝凝血血时时间间，凝凝血血酶酶原原时时间间控控制制在在正正常常时时间间（12秒秒）的的2倍倍左左右右。可用维生素可用维生素K对抗对抗，必要时用新鲜血液或血浆。，必要时用新鲜血液或血浆。禁忌症同肝素禁忌症同肝素。第三十页，本课件共有75页【香豆素类的药物相互作用】【香豆素类的药物相互作用】食物中维生素食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。强。阿司匹林等血小板抑制剂可与本
23、类药物发生协同作用。阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白；水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因血浆蛋白；水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。抑制肝药酶均使本类药物作用加强。巴比妥类、苯妥英钠、利福平诱导肝药酶；避孕药因增加凝血巴比妥类、苯妥英钠、利福平诱导肝药酶；避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。作用可使本类药物作用减弱。第三十一页，本课件共有75页三、体外凝血药三、体外凝血药 枸橼酸钠枸橼酸钠（Sodium citrate）体外抗凝，
24、无体内抗凝作用。体外抗凝，无体内抗凝作用。枸橼酸根离子与血浆中的Ca2+结合形成难 解离的可溶性络合物，血浆【Ca2+】降低，血 凝过程受阻。在体内枸橼酸根离子被氧化，因 此无体内抗凝作用。仅用于体外血液保存。输血时，每100 ml 全血加入2.5%的枸橼酸钠10ml，可使血液不 凝。第三十二页，本课件共有75页 第二节第二节 抗血小板药抗血小板药阿司匹林阿司匹林（aspirin）-环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂又名乙酰水杨酸又名乙酰水杨酸 抗抗血血小小板板聚聚集集作作用用机机制制：不不可可逆逆地地抑抑制制血血小小板板环环氧氧酶酶的的活活性性，抑抑制制花花生生四四烯烯酸酸的的代代谢谢，减减少少血血栓
25、栓素素A2（TXA2）的的生生成成，从从而而抑抑制制血血小小板板的的聚聚集集和和血血栓形成。栓形成。第三十三页，本课件共有75页 细胞膜磷脂细胞膜磷脂 PLA2 花生四烯酸花生四烯酸 环氧酶环氧酶 环内过氧化物环内过氧化物 PGI2合成酶合成酶 TXA2合成酶合成酶 （血管内皮）（血管内皮）（血小板）（血小板）PGI2 TXA2 抗血小板聚集抗血小板聚集 血小板聚集血小板聚集 扩张血管扩张血管 收缩血管收缩血管 阿司匹林阿司匹林(-)第三十四页，本课件共有75页 Aspirin对胶原、对胶原、ADP、抗原抗体复合物以、抗原抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集均有明显及某些病毒和细菌引起
26、的血小板聚集均有明显的抑制作用，可防止血栓形成。的抑制作用，可防止血栓形成。Aspirin也能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致也能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活因的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活因子子(t-PA)的释放。的释放。阿司匹林（阿司匹林（aspirin）第三十五页，本课件共有75页【临床用途】【临床用途】小剂量阿司匹林（小剂量阿司匹林（505075mg)75mg)广泛用于预广泛用于预防和治疗心脑血管栓塞性疾病防和治疗心脑血管栓塞性疾病。防治心肌梗死和心绞痛；预防暂时性脑缺防治心肌梗死和心绞痛；预防暂时性脑缺血发作；预防再狭窄。等血发作；预防再狭窄。等【不
27、良反应】【不良反应】消化道出血和消化道溃疡，因使出血时间消化道出血和消化道溃疡，因使出血时间延长。延长。第三十六页，本课件共有75页双嘧达莫双嘧达莫（Dipyridamol，潘生丁）-磷酸二酯酶抑制药 原为血管扩张药。原为血管扩张药。20世纪世纪60年代发现其年代发现其 具有抗血小板作用，本药通过多种机制抑制具有抗血小板作用，本药通过多种机制抑制 血小板的聚集和粘附；还可促进血管内皮细血小板的聚集和粘附；还可促进血管内皮细 胞胞PGI2的生成。也可阻抑动脉粥样硬化早期的生成。也可阻抑动脉粥样硬化早期 的病理过程。的病理过程。第三十七页，本课件共有75页1.1.抑制血小板粘附，防止粘附在血管壁损
28、伤部位；抑制血小板粘附，防止粘附在血管壁损伤部位；2.2.增加增加cAMP含量，抑制血小板聚集含量，抑制血小板聚集 （1 1）激活腺苷酸环化酶，使血小板内）激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP生成生成 ；（2 2）抑制磷酸二酯酶活性，减少）抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解；水解；3.3.抑制血小板环氧酶，使抑制血小板环氧酶，使TXA2生成，减弱其促血小板生成，减弱其促血小板 聚集作用；聚集作用；4.4.直接刺激血管内皮细胞产生直接刺激血管内皮细胞产生PGI2，增强其活性。，增强其活性。双嘧达莫双嘧达莫 （潘生丁）（潘生丁）【药理作用】【药理作用】第三十八页，本课件共有75页【临床应用】【临
29、床应用】Dipyridamole一般与口服抗凝药香豆素类合一般与口服抗凝药香豆素类合 用，治疗血栓栓塞性疾病。用于人工心脏瓣膜置换用，治疗血栓栓塞性疾病。用于人工心脏瓣膜置换 术后患者，可抑制血小板在损伤血管内膜和人工瓣术后患者，可抑制血小板在损伤血管内膜和人工瓣 膜表面粘附，防止血栓形成。膜表面粘附，防止血栓形成。与与Warfarin合用预防心梗再发作，以及修复合用预防心梗再发作，以及修复 心脏瓣膜时抑制血栓形成。心脏瓣膜时抑制血栓形成。与与aspirin合用，可延长血栓栓塞性疾病的血小合用，可延长血栓栓塞性疾病的血小板生存时间，增强板生存时间，增强aspirin的抗血小板聚集作用。的抗血小
30、板聚集作用。第三十九页，本课件共有75页 Ridogrel是强大的是强大的TXA2合成酶抑制剂和中合成酶抑制剂和中度的度的TXA2受体阻断剂。临床用于血栓病的治疗受体阻断剂。临床用于血栓病的治疗尤其对新形成的血栓疗效较好。不良反应一般较尤其对新形成的血栓疗效较好。不良反应一般较轻，如轻度胃肠道反应，易耐受。未发现出血性轻，如轻度胃肠道反应，易耐受。未发现出血性脑卒中等合并症。脑卒中等合并症。同类药物有匹可托安（同类药物有匹可托安（picotamide），其作），其作用比用比ridogrel弱，不良反应轻。弱，不良反应轻。利多格雷（ridogrel）-TXA2合成酶抑制剂/受体阻断剂第四十页，本
31、课件共有75页第三节第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 定义：定义：是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，后者迅速是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，后者迅速 水解纤维蛋白和纤维蛋白原，从而溶解血栓的药水解纤维蛋白和纤维蛋白原，从而溶解血栓的药 物，物，又称溶栓药又称溶栓药。主要用于治疗急性血栓栓塞性疾。主要用于治疗急性血栓栓塞性疾 病，对形成已久并已机化的血栓难已复通。病，对形成已久并已机化的血栓难已复通。常用纤维蛋白溶解药常用纤维蛋白溶解药 链激酶链激酶(streptokinase，SK)尿激酶尿激酶(urokinase，UK)第四十一页，本课件共有75页纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶与纤维蛋白结与
32、纤维蛋白结合的纤溶酶原合的纤溶酶原aKa(+)(+)链激酶链激酶-纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物尿激酶尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸氨甲苯酸，氨甲环酸(-)纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物降解产物纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物凝血酶凝血酶纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原激活组织型纤溶酶原激活因子（因子（t-pA）(+)第四十二页，本课件共有75页 由由溶血性链球菌培养液中提取的一种溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性非酶性蛋白蛋白质质(目前已能目前已能DNA重组技术生产）重组技术生产）,但本身无
33、酶活性但本身无酶活性，相对，相对分子质量约为分子质量约为47。第一代溶栓药。第一代溶栓药。链激酶（链激酶（streptokinase,SK)【药理作用药理作用】链激酶链激酶纤溶酶纤溶酶致活物致活物未结合纤溶酶原未结合纤溶酶原+当链激酶与纤溶酶的比值为当链激酶与纤溶酶的比值为1:10时时,形成的纤形成的纤 溶酶最多溶酶最多,其纤溶活性最强其纤溶活性最强.纤溶酶原纤溶酶原第四十三页，本课件共有75页 主要用于治疗血栓栓塞性疾病主要用于治疗血栓栓塞性疾病。静脉注。静脉注射治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，射治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓等，在如急性肺栓塞和深部静脉血栓等
34、，在血栓血栓形成形成6小时内小时内效果更好。现试用于心肌梗死效果更好。现试用于心肌梗死早期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管早期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管重建血流。冠脉注射可使阻塞冠脉再通，重建血流。冠脉注射可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。恢复血流灌注。【临床应用】【临床应用】第四十四页，本课件共有75页 是从人尿中提取的一种纯品结晶是从人尿中提取的一种纯品结晶,化学本化学本 质是一种蛋白酶。质是一种蛋白酶。也可由基因重组技术制也可由基因重组技术制 备，相对分子质量约为备，相对分子质量约为53 103。尿激酶尿激酶(urokinase，UK)尿激酶可直接激活纤维蛋白溶解酶原转变为纤尿激酶可
35、直接激活纤维蛋白溶解酶原转变为纤溶酶。溶酶。本药为内源性激活物，可以直接催化纤溶酶本药为内源性激活物，可以直接催化纤溶酶原中的精氨酸缬氨酸间的肽键水解，使之成为纤原中的精氨酸缬氨酸间的肽键水解，使之成为纤溶酶，而溶酶，而使纤维蛋白溶解使纤维蛋白溶解。【特点】【特点】【作用】【作用】-溶栓治疗溶栓治疗第四十五页，本课件共有75页l还能促进血小板聚集。还能促进血小板聚集。UK血浆血浆t1/2约约20 min。l尿激酶是一种内源性物质尿激酶是一种内源性物质,故对人体无抗原性故对人体无抗原性,无热源性无热源性,较少产生过敏反应较少产生过敏反应,是一种较理想是一种较理想的纤溶制剂。的纤溶制剂。l本药不易
36、获得本药不易获得,价格昂贵价格昂贵,限制了它的使用。限制了它的使用。尿激酶尿激酶(urokinase，UK)第四十六页，本课件共有75页第四节第四节 促凝血药促凝血药基本结构为甲萘醌基本结构为甲萘醌K1：存在于植物中：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性脂溶性水溶性水溶性维生素维生素K第四十七页，本课件共有75页【维生素维生素K的的药理作用】药理作用】维生素维生素K作为羧化酶的辅酶参与作为羧化酶的辅酶参与凝血因子凝血因子II、VII、IX、X
37、以及抗凝血蛋白以及抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白和抗凝血蛋白S的的合成合成。这些因子前体蛋白分子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体这些因子前体蛋白分子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成酶系统羧化酶的作用下形成912个个-羧基谷氨酸，才能羧基谷氨酸，才能使这些因子具有与使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂表面结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。第四十八页，本课件共有75页 在羧化反应中，氢醌型维生素在羧化反应中，氢醌型维生素K K被转为被转为环氧型维生素环氧型维生素K，后者在，后者在NADH作用下作用下还原为氢
38、醌型，继续参与羧化反应。还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类）缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子，因子II、VII、IX、X等合成停留于前体状态，凝血酶原等合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。时间延长，引起出血。此外，动物试验证明，此外，动物试验证明，Vitamin K3微量脑室注射有明显微量脑室注射有明显镇痛作用，此作用可被纳络酮拮抗，且镇痛作用，此作用可被纳络酮拮抗，且K3和吗啡镇痛作和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。用有交叉耐受现象。第四十九页，本课件共有75页凝血因子凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X前体
39、前体凝血因子凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X氢醌型氢醌型环氧型环氧型第五十页，本课件共有75页【临床应用】【临床应用】【不良反应】【不良反应】用于维生素用于维生素K缺乏引起的出血。缺乏引起的出血。1 1、慢性腹泻，胆汁缺乏、肝脏疾病、慢性腹泻，胆汁缺乏、肝脏疾病2 2、新生儿、早产儿出血、新生儿、早产儿出血3 3、长期应用广谱抗生素、长期应用广谱抗生素4 4、应用口服抗凝药引起的出血、应用口服抗凝药引起的出血1 1、维生素、维生素K1静脉注射太快可致颜面潮红、呼吸困难、胸痛、虚静脉注射太快可致颜面潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱。一般多用肌肉注射。脱。一般多用肌肉注射。2 2、大剂量
40、维生素、大剂量维生素K3可使新生儿、早产儿发生溶血及高铁血可使新生儿、早产儿发生溶血及高铁血红蛋白症。红蛋白症。3 3、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可诱发溶血。磷酸脱氢酶缺乏者可诱发溶血。第五十一页，本课件共有75页第五节第五节 抗贫血药抗贫血药 正正常常机机体体循循环环中中的的血血细细胞胞寿寿命命比比较较短短暂暂，需需要要造造血血系系统统不不断断生生成成新新的的血血细细胞胞进进入入循循环环，以以维维持持机机体体的的正常功能。正常功能。造血过程需要一些必需物质造血过程需要一些必需物质如铁、铜及维生素如铁、铜及维生素（包括叶酸、维生素（包括叶酸、维生素B12、维生素、维生素C、维生素、维
41、生素B6、维生、维生素素B2）等，这些物质缺乏可产生贫血，甚至引起全）等，这些物质缺乏可产生贫血，甚至引起全血造血功能障碍。血造血功能障碍。第五十二页，本课件共有75页贫血贫血：是指循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于是指循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常，称为贫血。正常，称为贫血。根据病因积极发病机制的不同，可分为：根据病因积极发病机制的不同，可分为：缺铁性贫血：缺铁性贫血：铁剂铁剂治疗治疗 巨幼红细胞性贫血：巨幼红细胞性贫血：叶酸叶酸和维生素和维生素B12治疗治疗 再生障碍性贫血：再生障碍性贫血：治疗比较困难。治疗比较困难。第五十三页，本课件共有75页原始红细胞原始红细胞早幼红细胞早幼红
42、细胞中幼红细胞中幼红细胞晚幼红细胞晚幼红细胞网织红细胞网织红细胞红细胞红细胞第五十四页，本课件共有75页红红细细胞胞形形状状第五十五页，本课件共有75页镰刀型细胞贫血症第五十六页，本课件共有75页 铁为机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、铁为机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素及组织酶（细胞色素酶、细肌红蛋白、细胞色素及组织酶（细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等）的组成成分。胞色素氧化酶、过氧化酶等）的组成成分。正常成年男子体内铁的总量约为正常成年男子体内铁的总量约为 46 mg/kg，女子约为，女子约为35 mg/kg。对铁的需要量可。对铁的需要量可因不同年龄和生理状态
43、而有所差别。因不同年龄和生理状态而有所差别。一、铁一、铁 剂剂第五十七页，本课件共有75页 铁有两个来源，铁有两个来源，一为内源性铁一为内源性铁，来源于衰老的，来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的主红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的主要来源。要来源。另一是外源性铁另一是外源性铁，即从食物中获得的铁。，即从食物中获得的铁。在正常情况下，每日从食物中只需补偿每天所丧失在正常情况下，每日从食物中只需补偿每天所丧失的的1mg铁即可。但对铁即可。但对生长发育期的婴儿、儿童、青生长发育期的婴儿、儿童、青少年和孕妇少年和孕妇，铁的需要量将相对或绝对地增加。，铁的需要量将相对或绝对地增加
44、。各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白的各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白的合成而导致贫血，铁剂可起到补铁的作用。合成而导致贫血，铁剂可起到补铁的作用。铁缺乏，会引起铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。，严重时也会影响儿童行为和学习能力。第五十八页，本课件共有75页缺铁性贫血缺铁性贫血 是体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的是体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。是由于铁摄入量不足、吸收需要而发生的贫血。是由于铁摄入量不足、吸收量减少、需要量增加、铁利用障碍或丢失过多所量减少、需要量增加、铁
45、利用障碍或丢失过多所至。形态学表现为小细胞低色素性贫血。缺铁性至。形态学表现为小细胞低色素性贫血。缺铁性贫血不是一种疾病，而是疾病的症状，症状与贫贫血不是一种疾病，而是疾病的症状，症状与贫血程度和起病的缓急相关。血程度和起病的缓急相关。第五十九页，本课件共有75页缺铁性贫血缺铁性贫血临床症状：临床症状：一般有疲乏，烦躁，心悸，气短，头晕，头疼。儿一般有疲乏，烦躁，心悸，气短，头晕，头疼。儿童表现生长发育迟缓，注意力不集中。部分病人有厌食、童表现生长发育迟缓，注意力不集中。部分病人有厌食、胃灼热、胀气、恶心及便秘等胃肠道症状。少数严重病人胃灼热、胀气、恶心及便秘等胃肠道症状。少数严重病人可出现吞
46、咽困难、口角炎和舌炎。可出现吞咽困难、口角炎和舌炎。除贫血外貌外，有皮肤除贫血外貌外，有皮肤干燥皱缩，毛发干枯易脱落。指甲薄平，不光滑，易碎干燥皱缩，毛发干枯易脱落。指甲薄平，不光滑，易碎裂，甚至呈匙状甲（见于长期严重病人）。裂，甚至呈匙状甲（见于长期严重病人）。骨髓像：骨髓像：骨髓增生活跃，粒红比例降低，红细胞系统增生明骨髓增生活跃，粒红比例降低，红细胞系统增生明显活跃。中幼红细胞比例增多，体积比一般的中幼红细胞显活跃。中幼红细胞比例增多，体积比一般的中幼红细胞略小，边缘不整齐，胞浆少，染色偏兰，核固缩似晚幼红略小，边缘不整齐，胞浆少，染色偏兰，核固缩似晚幼红细胞，表明胞浆发育落后于核，粒系
47、细胞和巨核细胞数量细胞，表明胞浆发育落后于核，粒系细胞和巨核细胞数量和形态均正常。和形态均正常。第六十页，本课件共有75页心脏扩大，心衰心脏扩大，心衰杵状指杵状指第六十一页，本课件共有75页 常用的口服铁剂常用的口服铁剂硫酸亚铁（硫酸亚铁（ferrous sulfate）枸橼酸铁铵（枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）富马酸亚铁（富马酸亚铁（ferrous fumarate）注射铁剂注射铁剂右旋糖酐铁（右旋糖酐铁（iron dextran）山梨醇铁（山梨醇铁（iron sorbitex）第六十二页，本课件共有75页【缺乏原因】【缺乏原因】1.1.铁的吸收障碍，如胃酸缺乏
48、症、腹泻、胃切除铁的吸收障碍，如胃酸缺乏症、腹泻、胃切除 2.2.术、食物高磷高钙鞣酸等；术、食物高磷高钙鞣酸等；2.2.铁的供应不足，包括摄入量不足和需要量增加；铁的供应不足，包括摄入量不足和需要量增加；3.3.失血过多，可分为两种，一次大量失血或反复多次小量失血过多，可分为两种，一次大量失血或反复多次小量慢性失血。慢性失血。第六十三页，本课件共有75页（食物、铁制剂）（食物、铁制剂）Fe3+铁的吸收、转运及分布铁的吸收、转运及分布Fe3+、Fe2+胃酸胃酸还原还原Fe2+十二指肠十二指肠空肠上段空肠上段吸收入血吸收入血Fe3+Fe3+去铁铁蛋白去铁铁蛋白Fe3+转铁蛋白转铁蛋白铁蛋白（贮存
49、）铁蛋白（贮存）骨髓骨髓 红细胞（血红蛋红细胞（血红蛋白，小细胞低色素贫血）白，小细胞低色素贫血）贮存于肝、脾、骨髓贮存于肝、脾、骨髓肌红蛋白、血红素酶、过肌红蛋白、血红素酶、过氧化氢酶、金属黄素蛋白氧化氢酶、金属黄素蛋白酶等（影响儿童的行为和酶等（影响儿童的行为和学习能力）学习能力）机体通过调节转铁蛋白受体和机体通过调节转铁蛋白受体和细胞内铁蛋白的表达以控制铁细胞内铁蛋白的表达以控制铁的吸收的吸收第六十四页，本课件共有75页铁铁 剂剂临临床床应应用用1 1、治疗缺铁性贫血、治疗缺铁性贫血2 2、用于诊断缺铁性贫血、用于诊断缺铁性贫血 铁剂用于治疗缺铁性贫血，疗效极佳。尤其对慢铁剂用于治疗缺铁
50、性贫血，疗效极佳。尤其对慢性失血（如月经过多、子宫肌瘤、痔疮出血等）、营性失血（如月经过多、子宫肌瘤、痔疮出血等）、营养不良、儿童生长发育、妊娠等所引起的贫血疗效较养不良、儿童生长发育、妊娠等所引起的贫血疗效较好，用药后一般症状迅速改善，网织红细胞数于治疗好，用药后一般症状迅速改善，网织红细胞数于治疗后后5-11日达高峰、血红蛋白每日可增加约日达高峰、血红蛋白每日可增加约0.1%-0.3%，约，约4-8周接近正常。但体内贮存铁量恢复正常值周接近正常。但体内贮存铁量恢复正常值需要较长时间，故重度贫血患者最好连用需要较长时间，故重度贫血患者最好连用2-32-3月。月。第六十五页，本课件共有75页【