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1、关于有机磷酸酯类中毒及解救第一页，本课件共有26页 理论部分理论部分第二页，本课件共有26页有机磷酸酯类（有机磷酸酯类（organophosphates）:主主要要作作为为农农业业和和环环境境卫卫生生杀杀虫虫药药，如如敌敌百百虫虫（dipterex,美美曲曲磷磷酯酯）、马马拉拉硫硫磷磷（malathion）、乐乐果果（rogor）、敌敌敌敌畏畏（DDVP）等等，有有些些则则 作作 为为 战战 争争 毒毒 气气，如如 沙沙 林林（sarin）、梭梭 曼曼（soman）和和塔塔崩崩（tabun）等等。本本类类药药物物临临床床治治疗疗价价值值不不大大，主主要要为为毒毒理理学学意意义义。属属于于难难逆
2、逆性性抗抗AChE药。药。第三页，本课件共有26页分子结构分子结构式中式中R和和R多是烷基，多是烷基，如如CH3、C2H5、C3H7等；等；Y一般是氧或硫；一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或是烷氧基、烷硫基或卤素。卤素。第四页，本课件共有26页乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）:为胆碱能神经递质，性质不稳定，极易被体为胆碱能神经递质，性质不稳定，极易被体内胆碱酯酶（内胆碱酯酶（AChE）水解。）水解。乙酰胆碱受体：乙酰胆碱受体：毒蕈碱毒蕈碱(muscarine)型胆碱受体（型胆碱受体（M受体受体）烟碱型烟碱型(nicotine)胆碱受体（胆碱受体（N受体受体）第五页，本课件共有26页 中毒机制中毒机
3、制 有有机机磷磷酸酸酯酯类类化化合合物物分分子子中中的的磷磷原原子子以以共共价价键键与与胆胆碱碱酯酯酶酶酯酯解解部部位位的的丝丝氨氨酸酸上上的的羟羟基基相相结结合合后后，生生成成难难以以水水解解的的磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶，结结果果使使AChE失失去去水水解解ACh的的能能力力，导导致致ACh在在体体内内堆堆积积，引引起起一一系系列列中中毒毒症症状状。若若不不抢抢救救及及时时，AChE可可在几分钟或几小时内在几分钟或几小时内“老化老化”。第六页，本课件共有26页 老化老化可能是由于可能是由于磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基
4、磷酰化个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶。此时即使用AChE复活药，也难以恢复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可出现，才可水解水解ACh。此过程可能需要几周时间。此过程可能需要几周时间。第七页，本课件共有26页酯解部位酯解部位阴离子阴离子部位部位AChE 异氟磷异氟磷磷酸化的磷酸化的AChE不能自动水解不能自动水解解磷定与磷酸化的解磷定与磷酸化的AChE复合物复合物解磷定解磷定磷酸化解磷定磷酸化解磷定第八页，本课件共有26页中毒表现中毒表现(一一)急性中毒急性中毒1.M样症状样症状眼：眼：瞳孔缩小、视力模糊、
5、眼痛瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体：流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓腺体：流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓呼吸系统：胸闷、气短、呼吸困难呼吸系统：胸闷、气短、呼吸困难泌尿系统：小便失禁泌尿系统：小便失禁消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻心血管系统：心率减慢、血压下降心血管系统：心率减慢、血压下降第九页，本课件共有26页2.N样症状样症状 激激动动骨骨骼骼肌肌M受受体体：肌肌肉肉震震颤颤、抽抽搐搐、严严重重者者肌肉无力甚至麻痹。肌肉无力甚至麻痹。第十页，本课件共有26页3.中枢症状中枢症状激动中枢的激动中枢的N受体受体:中中毒毒早早期期以以中中枢枢兴兴奋奋为为主主，可
6、可有有兴兴奋奋、不不安安，继继而而出出现现惊惊厥厥，后后期期转转为为抑抑制制，出出现现意意识识模模糊糊、共共济济失失调调、昏昏迷迷、并并伴有谵妄。伴有谵妄。严严重重中中毒毒晚晚期期，出出现现因因呼呼吸吸中中枢枢麻麻痹痹所所致致的的呼呼吸吸抑抑制制，血血管管运运动中枢抑制引起的循环衰竭，危及生命。动中枢抑制引起的循环衰竭，危及生命。急急性性中中毒毒死死亡亡可可发发生生在在5min至至24h内内，取取决决于于摄摄入入体体内的毒物种类、量、途径及其他因素。内的毒物种类、量、途径及其他因素。第十一页，本课件共有26页(二二)慢性中毒：慢性中毒：多多发发生生于于长长期期接接触触农农药药的的人人员员，突突
7、出出表表现现为为血血液液AChE活活性性持持续续下下降降，而而临临床床症症状状不不明明显显。主主要要症症状状为为神神经经衰衰弱弱综综合合症症候候群群，头头痛痛、头头昏昏、视视力力模模糊糊、思思想想不不集集中中、记记忆忆力力减减退退、多多汗汗、失失眠眠、易倦、乏力等，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。易倦、乏力等，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。第十二页，本课件共有26页中毒防治中毒防治1.预防预防2.急性中毒的治疗急性中毒的治疗（1）迅速清除毒物以免继续吸收：（皮肤、经口）迅速清除毒物以免继续吸收：（皮肤、经口）（2）尽快使用解毒药物）尽快使用解毒药物 M受体阻断剂：阿托品受体阻断剂：阿托品(对抗毒蕈碱样作用）
8、对抗毒蕈碱样作用）胆碱酯酶复活药：解磷定胆碱酯酶复活药：解磷定 原则：早期、反复、足量、联合原则：早期、反复、足量、联合敌百虫敌百虫不能用碱性溶液洗胃，不能用碱性溶液洗胃，因可变成毒性更强的敌敌畏；因可变成毒性更强的敌敌畏；对硫磷忌用高锰酸钾洗胃，否对硫磷忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。则可氧化成对氧磷而增加毒性。迅速经肾排泄或在肝脏代谢，其t1/2不到1小时 若中毒超过36小时，胆碱酯酶己“老化”，则无效或效差。中毒防治中毒防治第十三页，本课件共有26页胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂-阿托品（阿托品（atropine）治疗急性有机磷中毒的特异性、高效能解毒药物。治疗急性有机磷中
9、毒的特异性、高效能解毒药物。1.对抗体内对抗体内M样作用样作用,减轻或消除减轻或消除M样症状样症状2.对中枢对中枢N受体无明显作用，不能对抗中枢症状受体无明显作用，不能对抗中枢症状第十四页，本课件共有26页胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 胆胆碱碱酯酯酶酶复复活活药药是是一一类类能能使使已已被被有有机机磷磷酸酸酯酯类类抑抑制制的的乙乙酰酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定碘解磷定 氯解磷定氯解磷定 第十五页，本课件共有26页解毒机理解毒机理 胆碱酯酶复活药均是吡啶甲醛肟的季铵盐，胆碱酯酶复活药均是吡啶甲醛肟的季铵盐，其化学结构中的肟基具有较强的亲核性。其化
10、学结构中的肟基具有较强的亲核性。季铵盐在季铵盐在体液中离解度较高，形成带正电的阳离子，体液中离解度较高，形成带正电的阳离子，通通过静电引力与胆碱酯酶分子中的阴离子部位相结过静电引力与胆碱酯酶分子中的阴离子部位相结合，合，结合后使肟基趋向于磷酸化胆碱酯酶的磷原结合后使肟基趋向于磷酸化胆碱酯酶的磷原子。子。磷原子是亲电子性的，易与亲核性的肟基磷原子是亲电子性的，易与亲核性的肟基结合成复合物，后者继而裂解为肟结合成复合物，后者继而裂解为肟-磷酸酯和磷酸酯和游离的胆碱酯酶，游离的胆碱酯酶，酶得以复活，磷酸化解磷定由酶得以复活，磷酸化解磷定由尿排出。尿排出。第十六页，本课件共有26页酯解部位酯解部位阴离
11、子阴离子部位部位AChE 异氟磷异氟磷磷酸化的磷酸化的AChE不能自动水解不能自动水解解磷定与磷酸化的解磷定与磷酸化的AChE复合物复合物解磷定解磷定磷酸化解磷定磷酸化解磷定第十七页，本课件共有26页药理作用：药理作用：对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。不能直接对抗体内积聚的不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，对的作用，对M样症样症状效果较差，故应与阿托品合用。状效果较差，故应与阿托品合用。临床应用：临床应用：有机磷中毒解救，但有选择性，在马拉硫磷、对硫
12、磷有机磷中毒解救，但有选择性，在马拉硫磷、对硫磷中毒解救时疗效好，在敌百虫、敌敌畏中毒时疗效稍中毒解救时疗效好，在敌百虫、敌敌畏中毒时疗效稍差，对乐果中毒无效差，对乐果中毒无效。第十八页，本课件共有26页不良反应：不良反应：一般治疗量时，不良反应少见；但如果剂量一般治疗量时，不良反应少见；但如果剂量超过超过2g或静脉注射速度过快，由于药物本身的神或静脉注射速度过快，由于药物本身的神经肌肉阻断作用和抑制经肌肉阻断作用和抑制AChE的作用，可产生轻度的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐和心率加快乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐和心率加快等症状；可引起口苦、咽痛和对注射部位的有刺等症状
13、；可引起口苦、咽痛和对注射部位的有刺激性。激性。第十九页，本课件共有26页 实验部分实验部分目的目的:观察有机磷酸酯类中毒的症状观察有机磷酸酯类中毒的症状理解解救药阿托品、碘解磷定的解救作用及机制理解解救药阿托品、碘解磷定的解救作用及机制 掌握家兔耳缘静脉注射的方法掌握家兔耳缘静脉注射的方法原理：原理：阿托品阿托品 M症状症状 碘解磷定碘解磷定 M、N症状症状(尤其肌颤效果明显尤其肌颤效果明显)第二十页，本课件共有26页实验动物：实验动物：家兔家兔（2.53.0kg）实验器材：实验器材：实验药品：实验药品：10%敌百虫、0.05%硫酸阿托品、5%解磷定第二十一页，本课件共有26页 实验步骤实验
14、步骤：1.抓取 称重-固定 （观察家兔一般状态：瞳孔大小、唾液、呼吸、观察家兔一般状态：瞳孔大小、唾液、呼吸、心率、大小便、肌张力、肌震颤等心率、大小便、肌张力、肌震颤等）2.复制有机磷中毒模型 10%敌百虫1.5ml/kg(iv.)；观察到M症状、N症状出现即为模型建立第二十二页，本课件共有26页家兔耳缘静脉注射家兔耳缘静脉注射 兔耳的外缘血管为静脉，中央的血管为动脉。注射前将动物放入兔体固定箱内，使兔头露于箱外，以防注射时挣扎。先除去注射部位的被毛，用左手食指和中指夹住耳缘静脉近心端，使其充血（亦可用动脉夹夹住），并用左手拇指和无名指固定兔耳。用右手持注射器将针头顺血管方向刺入静脉，刺入后再将左手食指和中指移至针头处，协同拇指将针头固定于静脉内，便可缓缓注射。如注射阻力过大或局部肿胀，说明针头未刺入血管，应拔出重新刺入。首次注射应从静脉的远心端开始，以便进行反复注射。第二十三页，本课件共有26页3.解毒：M症状出现后，耳缘静脉注射 0.05%atropine 2ml/kg后，观察家兔M症状的缓解情况；待肌颤出现后立即耳缘静脉注射 5%PAM 2ml/kg，并观察家兔N症状的缓解情况。第二十四页，本课件共有26页结果结果 呼吸心率瞳孔大小唾液分泌尿和粪便 肌张力肌震颤 给药前中毒阿托品碘解磷定第二十五页，本课件共有26页感谢大家观看第二十六页，本课件共有26页